Роль альфа-липоевой кислоты в лечении диабетической полинейропатии

Распространенность сахарного диабета (СД) как в нашей стране, так и во всем мире приобрела эпидемические масштабы. Остановить рост заболеваемости СД на данный момент не удается, несмотря на огромные усилия, направленные на решение этой глобальной проблемы. Прогнозируемое увеличение числа больных СД к 2025 г. до 6% от населения планеты (380 млн человек) при отсутствии действенных превентивных мер остро ставит задачу не только адекватной коррекции гликемии, но и предотвращения развития осложнений, а также их лечения.

Диабетическая нейропатия — одно из наиболее распространенных осложнений сахарного диабета, возникающее у большинства пациентов через 10–20 лет заболевания. В большинстве случаев поражение периферических нервных волокон носит симметричный характер и проявляется потерей чувствительности по типу «носков». На фоне утраты различных видов чувствительности пациенты страдают от болей в нижних конечностях, что является основной жалобой, которая заставляет пациентов обращаться к врачу. При этом потеря чувствительности сопровождается неадекватным восприятием травматических воздействий, атаксией. Результатом многообразных нарушений периферической иннервации является развитие трофических язв нижних конечностей.

Как правило, полинейропатию рассматривают как поздний синдром в течении заболевания, однако ее симптомы могут быть выявлены уже на ранних стадиях СД. Так, по имеющимся данным, к моменту постановки диагноза СД клинические проявления дистальной полинейропатии выявляются у 20–25%. Частота периферической полинейропатии при СД 1-го типа составляет 13–54%, при СД 2-го типа — 17–45% [1]. Данные о распространенности полинейропатии по разным источникам варьируют в широком диапазоне, что связано с трудностью диагностики имеющихся нарушений и зависит от метода обследования. Фактическая частота нейропатии, выявляемая диабетологами, значительно превосходит регистрируемую как при СД 1-го типа, так и при СД 2-го типа [2]. При манифестации СД у 7% больных уже имеются определенные признаки диабетической нейропатии [3]. Через 10 лет от начала заболевания они выявляются у 25% больных, через 25 лет — у 50% [4]. Полинейропатия обнаруживается у 25% больных со стойкой компенсацией обмена веществ, а при декомпенсации СД — у 79% больных [5]. Диабетическая нейропатия может осложнять течение других хронических осложнений диабета, например, остеоартропатии и трофических язв нижних конечностей. Риск возникновения необходимости ампутации нижних конечностей у больного СД с установленным диагнозом диабетической нейропатии увеличивается в 1,7 раза, а если к перечисленным факторам присоединяются характерные деформации стоп — в 12 раз [6]. Следовательно, лечение и профилактика данного осложнения СД составляет одну из самых актуальных проблем диабетологии.

На сегодняшний день патогенез поражений нервной системы при сахарном диабете рассматривается с позиций двух теорий, дополняющих друг друга: метаболической и сосудистой. В основе метаболической теории лежит так называемая активация полиолового шунта, в результате которой происходит синтез сорбитола из глюкозы под действием фермента альдозоредуктазы в леммоцитах. Дальнейшее развитие нарушений объясняют накоплением сорбитола в шванновских клетках, что приводит к их набуханию и в конце концов — гибели. Впрочем, известно, что накопление сорбитола происходит не в миллимолярных, а в микромолярных концентрациях и не может существенно влиять на градиент осмотического давления [2].

Наряду с этим часть исследований показала, что активация полиолового шунта влияет на состояние интраневрального крово­обращения, приводя к его ослаблению, что влечет за собой развитие функциональных и структурных изменений нервных волокон. Общим звеном обеих теорий является оксид азота (NO). Высокоактивный и живущий недолго радикал NO играет роль нейронального мессенджера в центральной нервной системе, а также является эндотелиальным релаксирующим фактором, который опосредует вазодилатацию. Облигатным кофактором превращения глюкозы в сорбитол, а также синтеза NO является НАДФH (NADPH), запасы которого истощаются при активации полиолового шунта. Кроме того, гипергликемия приводит к снижению активности протеинкиназы С, участвующей в синтезе NO, и к соответствующему уменьшению образования последнего. Это, в свою очередь, приводит к снижению интраневрального кровообращения и ишемии нерва, что отражается на скорости проведения возбуждения по нервным волокнам [2, 14].

Гипергликемия также вызывает снижение транспорта миоинозитола в клетку, что приводит к демиелинизации нервных волокон.

Следствием длительной гипергликемии является также избыточное образование конечных продуктов гликирования. Определенная роль в развитии диабетической полинейропатии принадлежит и перекисному окислению липидов, когда значительно возрастает образование свободных радикалов. Свободные радикалы вызывают деструкцию эндотелия, а также подавляют синтез простациклина, который, в свою очередь, способствует расширению сосудов и является физиологическим ингибитором агрегации тромбоцитов [2, 14].

Стоит отметить, что инсулинотерапия, по данным последних исследований, не является тем единственным фактором, который может полностью исключить развитие полинейропатии, хотя доказано, что у больных СД 2-го типа компенсация углеводного обмена приводит к увеличению активности антиоксидантных ферментов и уменьшению выраженности оксидативного стресса [7].

Результаты исследований UKPDS и ADVANCE не показали достоверного влияния хорошего контроля гликемии в течение длительного времени на состояние периферических нервов у больных СД 2-го типа [8, 9].

Таким образом, в лечении диабетической полинейропатии важнейшее значение имеет не только оптимальный гликемический контроль, но и снижение избыточного веса, адекватный режим питания и физических нагрузок, поддержание нормального артериального давления.

Важным этапом лечения является патогенетическая терапия, которая подразумевает назначение нейротропных витаминов в комбинации с препаратами альфа-липоевой кислоты. При наличии болей также рекомендуют использование антидепрессантов, местное применение мазей, содержащих капсаицин.

Эффективность альфа-липоевой кислоты в лечении диабетической нейропатии была доказана сравнительно недавно. Главное значение этого вещества как биокатализатора энергетического обмена основывается на коэнзимной функции альфа-липоевой кислоты относительно ключевых ферментов цикла Кребса. Альфа-липоевая кислота активирует митохондриальные ферменты и таким образом противодействует потере энергии, которая имеет место при сахарном диабете: повышается окисление глюкозы, тормозятся глюконеогенез и кетогенез. Альфа-липоевая кислота является мощным липофильным антиоксидантом. Накапливаясь в нервных волокнах, она снижает содержание свободных радикалов, увеличивает эндоневральный кровоток, нормализует содержание NO, регулятора расслабления сосудистой стенки, улучшает эндотелиальную функцию, снижает уровень общего холестерина, увеличивает антиатерогенную фракцию липопротеинов высокой плотности. Как антиоксидант альфа-липоевая кислота предотвращает повреждение организма свободными радикалами. В настоящее время это соединение активно используется в комплексной терапии полинейропатии. Кроме того, в литературе появились отдельные сообщения об эффективности препаратов альфа-липоевой кислоты при лечении нейропатических трофических язв нижних конечностей у больных СД [10–13, 15, 16].

В конце 2003 г. в клинике Института эндокринологии и обмена веществ им. В. П. Комисаренко АМН Украины были проведены клинические испытания нового препарата альфа-липоевой кислоты Диалипона (ПАО «Фармак», Украина), зарегистрированного в России как Нейролипон (регистрационный номер ЛП-001253).

Целью исследования была оценка эффективности и переносимости указанного препарата у больных СД, страдающих диабетической полинейропатией [17].

Материал и методы исследования

В исследование было включено 60 человек (23 мужчины и 37 женщин), из которых 31 имел СД 1-го типа (средний возраст — 40,3 ± 2,2 года) и 29 — СД 2-го типа (средний возраст — 57,8 ± 1,6 года). Все пациенты были рандомизированы на две группы. Пациенты основной (n = 30) и группы сравнения (n = 30) не отличались по возрасту. Так, средний возраст больных основной группы составил 49,0 ± 2,3 года, а пациентов контрольной группы — 48,8 ± 2,9 года. Большинство обследуемых пациентов имели избыточный вес тела: у больных основной группы индекс массы тела (ИМТ) был в среднем 28,0 ± 1,13 кг/м², контрольной — 27,9 ± 1,4 кг/м².

Пациенты основной группы получали Нейролипон в виде внутривенных инфузий 3% раствора препарата (600 мг) в 100–200 мл 0,9% раствора натрия хлорида ежедневно 1 раз в сутки в течение 20 дней. Пациенты группы сравнения получали другой препарат альфа-липоевой кислоты (Берлитион, Берлин-Хеми, Германия) в виде внутривенных инфузий 600 мг по аналогичной схеме.

В исследование пациенты отбирались по следующим критериям:

• больные с установленным диагнозом СД 1-го и 2-го типов женского и мужского пола в возрасте от 18 до 70 лет;
• наличие выраженной периферической симметричной сенсомоторной полинейропатии (NDS-Score > 5);
• информированное письменное согласие пациента на участие в исследовании.

Сопутствующая терапия не включала препараты, содержащие серу, и витамины группы В.

До начала и в ходе исследования пациентов обследовали с использованием клинических и лабораторных методов по следующим параметрам:

• объективное обследование (определение частоты сердечных сокращений и артериального давления, аускультация сердца и легких, осмотр кожи и слизистых, пальпация и перкуссия живота);
• оценка субъективных жалоб пациента;
• количественная оценка симптомов (NSS);
• клиническое неврологическое обследование с использованием количественных тестов для оценки степени выраженности неврологических расстройств (NDS);
• общий анализ крови;
• общий анализ мочи;
• гликемический профиль;
• биохимический анализ крови.

Для количественной оценки основных симптомов нейропатии (боль, жжение, парестезии, онемение) использовалась схема невропатического симптоматического счета (NSS) как по отдельным симптомам, так и по сумме баллов. Общий счет баллов был распределен от 0 (нет симптомов) до 14,64 (все симптомы тяжелые и постоянные). Клинически значимым считали улучшение значений по суммарной шкале более чем на 30% от исход—ных (табл. 1).

Клиническое неврологическое исследование проводили для объективной оценки выраженности сенсомоторных расстройств в соответствии со шкалой NDS, разработанной M. J. Young (1993). При этом оценивали наличие ахиллова рефлекса и пороги чувствительности:

• тактильной с помощью монофиламента, который оказывает давление на кожные покровы с силой 10 г/см²;
• температурной с помощью термического наконечника Tip-term;
• вибрационной с помощью градуированного неврологического камертона, который вибрирует с частотой 128 Гц.

Подсчет суммы баллов проводился следующим образом: 0 — норма, 1 — снижение, 2 — отсутствие для каждой стороны. Следовательно, максимальная общая сумма баллов могла быть 10. При этом сумма баллов от 0 до 1 свидетельствовала об отсутствии или наличии у пациента начальных признаков периферической сенсомоторной полинейропатии, от 3 до 5 баллов — об умеренной, от 6 до 8 — средней тяжести, от 9 до 10 — о тяжелой степени нейропатии.

Переносимость исследуемого препарата оценивалась в баллах на основании субъективных симптомов и ощущений, о которых сообщал пациент, и объективных данных по следующим критериям:

• 1 балл — очень хорошая (не отмечаются побочные эффекты);
• 2 балла — хорошая (наблюдаются незначительные побочные эффекты, которые не вызывают серьезных проблем у пациента и не требуют отмены препарата);
• 3 балла — удовлетворительная (отмечаются побочные эффекты, которые оказывают влияние на состояние пациента, но не требуют отмены препарата);
• 4 балла — неудовлетворительная (имеет место нежелательный побочный эффект, который оказывает значительное негативное влияние на состояние больного и требует отмены препарата);
• 5 баллов — крайне неудовлетворительная (побочный эффект, требующий отмены препарата и принятия дополнительных медицинских мер).

Результаты и их обсуждение

При оценке эффективности лечения в основной и группе сравнения было отмечено, что по всем показателям результаты лечения были сопоставимы (табл. 2). Кроме того, в основной группе отмечалась более эффективная коррекция сенсомоторных нарушений по шкале NDS (на 7–10 сутки терапии имело место достоверное снижение баллов с 8,4 ± 0,3 до 7,4 ± 0,4 (р < 0, 05)). В целом эффективность Нейролипона практически во всех случаях была оценена как высокая, так как улучшение показателей NSS и NDS составило от 40% до 80%.

Отдельно стоит подчеркнуть, что у всех пациентов с трофическими язвами нижних конечностей наблюдалось заживление на протяжении 21–30 дней, что совпадает с многочисленными сообщениями о высокой эффективности препаратов альфа-липоевой кислоты в комплексной терапии нейропатической формы синдрома диабетической стопы.

Переносимость исследуемого препарата Нейролипон была оценена как хорошая. В основной группе очень хорошая переносимость (1 балл) отмечена у 29 больных и у одного — удовлетворительная (3 балла), которая проявлялась незначительной эритемой кожных покровов, которая спонтанно проходила в течение двух дней.

В группе сравнения у 28 пациентов отмечалась очень хорошая переносимость препарата (1 балл) и у двух — удовлетворительная (3 балла) — легкая тошнота, которая проходила сама.

Наличие описанных побочных эффектов соответствует данным о возможных побочных явлениях, приведенным в инструкциях к препаратам альфа-липоевой кислоты: зуд, эритема, крапивница, диспепсические явления (тошнота, рвота, диарея).

Лабораторные показатели общего анализа крови на протяжении курса лечения достоверно не изменялись и в целом не отличались от нормальных. Наблюдалось достоверное улучшение показателей пре- и постпрандиальной гликемии (табл. 3).

Выводы

1. Проведенные испытания показали, что препарат Нейролипон производства ПАО «Фармак» (Украина) является высокоэффективным средством лечения периферической симметричной сенсомоторной полинейропатии у больных сахарным диабетом (снижение показателей по шкале NSS в среднем более чем на 60%) и по эффективности сравним с Берлитионом производства компании «Берлин-Хеми» (Германия).
2. Переносимость препарата оценена как хорошая. Побочные эффекты, которые имели место, серьезно не повлияли на здоровье обследованных пациентов. Не было также ухудшения лабораторных показателей.
3. Препарат Нейролипон может быть рекомендован для использования в комплексной терапии нейропатических трофических поражений нижних конечностей у больных сахарным диабетом.

Литература

1. Галстян Г. Р. // Новый медицинский журнал. 1998. № 2. С. 16–22.
2. Дедов И. И. // Сахарный диабет. 1998. № 1. С. 7–18.
3. Pirart J. // Diabetes Care. 1978. Vol. l. P. 168–188, 252–263.
4. Sims D. S., Cavanagh P. R., Ulbrecht Y. S. // The J. Amer. Physical Therapy Assn. 1988. Vol. 68. № 12. P. 1887–1901.
5. Дривотинов Б. В., Клебанов М. З. Поражения нервной системы при эндокринных болезнях. Минск: Беларусь,1989.
6. Дедов И. И., Анциферов М. Б., Галстян Г. Р., Токмакова А. Ю. Синдром диабетической стопы. Клиника, диагностика, лечение и профилактика. М., 1998. 143 с.
7. Антонова К. В., Недосугова Л. В., Балаболкин М. М. и др. Влияние компенсации углеводного обмена на свободнорадикальное окисление липопротеидов низкой плотности и активности ферментативной антиоксидантной системы при сахарном диабете типа 2 // Проблемы эндокринологии. 2003. Т. 49. № 2. С. 1–4.
8. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. The Advance Collaborative Group // N. Engl. J. Med. Vol. 358. P. 560–572.
9. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose cjntrol with sulphonylureas or insulin compare with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes // Lancet. 1998. Vol. 352. P. 837–853.
10. Болгарская С. В. Дифференциально-диагностические особенности и подход к лечению трофических язв нижних конечностей у больных сахарным диабетом: Автореф. дисс… канд. мед. наук: 14.01.14. Киев, 2004. 19 с.
11. Скибун В. М. Патогенетические аспекты терапии нейропатической формы диабетической стопы: Автореф. дисс. канд. мед. наук. К., 2003. 17 с.
12. Boulton A. J. M. Diabetic Neuropathy. Marius Press, Manchester, 1997. 207 p.
13. Young M. J., Breddy J. L., Veves A., Boulton A. J. M. The prediction of diabetic foot ulceration using vibration perception thredsholds: a prospective study // Diabetes Care. 1994. № 17, p. 557–560.
14. Zigler et al. Diabetologia. 1995. № 38, p. 1425–1433.
15. Gurieva I. V., Komelyagina E. U., Kuzina I. V. Effects of short course tret-ment with antioxidant lipoic acid in diabetic foot and diabetic foot risk group patients // Joint Meeting of Neurodiab and Diabetic Foot Study Group of the EASD. 2000. P. 23.
16. Markevich Y. O., Pavlovsky M. P., Serhiyenko O. O. Alpha-Lipoic acid in the tretment of diabetic neuropathic foot // Diabetologia. 1999. V. 42 (Suppl.1). P. 308.
17. Отчет по клиническим испытаниям препарата Диалипон производства «Фармак» в лечении больных сахарным диабетом с диабетической периферической полинейропатией. Институт эндокринологии и обмена веществ им. В. П. Комиссаренко АМН Украины 2004 г.

С. А. Ананьева, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО СамГМУ МЗ РФ, Самара

Контактная информация: saanieva@mail.ru