Механизмы формирования псориатической бляшки и комбинированная бальнеофотохимиотерапия больных вульгарным псориазом

Псориаз — иммунологически ассоциированное заболевание, с выраженным увеличением эпидермальной пролиферации, неполным дифференцированием эпидермоцитов, сосудистыми изменениями и наличием смешанного инфильтрата из воспалительных и иммунокомпетентных клеток в эпидермисе и сосочковом слое дермы. Иммунопатогенез псориаза представляется сложным многокомпонентным процессом взаимодействия клеточных и гуморальных компартментов иммунной системы, при этом особая роль принадлежит провоспалительным цитокинам, медиаторам, синтезируемым активированными иммуноцитами и клетками эпидермиса [1–3].

До недавнего времени считалось, что одним из наиболее важных цитокинов, занимающих ключевое место в развитии кожного и суставного процесса при псориазе, является фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), обеспечивающий взаимодействие клеток в рамках иммунного и воспалительного ответа, модулирующий активность иммунокомпетентных клеток дермы, индуцирующий и поддерживающий хроническое воспаление в коже и синовии. Однако дальнейшее развитие иммунологической науки и полученные фактические данные позволили установить крайне важную роль в патогенезе псориаза не только Т-хелперов первого порядка (Th1), но и Т-хелперов 17-го типа (Th17) и провоспалительных интерлейкинов 17А, 17F в формировании воспалительного компонента псориатического процесса. Установлено, что дифференциация «наивных» лимфоцитов в Th1- и Th17-клетки происходит под влиянием интерлейкинов 12 и 23, выделяемых активированными дермальными дендритными клетками. В дальнейшем происходит миграция Th1- и Th17-лимфоцитов в кожу, усиленный синтез Th1-лимфоцитами ФНО-α и гамма-интерферона, а клетками Th17 — интерлейкинов 17А, 17F, 1β, 6, 22 и других. Присутствие повышенных концентраций провоспалительных цитокинов активирует кератиноциты к синтезу собственных интерлейкинов, хемокинов и антимикробных пептидов, ускоряет пролиферацию кератиноцитов, неоангиогенез, что в целом способствует формированию псориатической бляшки [4–6]. При среднетяжелых и тяжелых формах псориаза у пациентов часто формируются крайне инфильтрированные псориатические бляшки с выраженным гиперкератозом и шелушением на поверхности, морфологическим субстратом которых является наличие высокой степени папилломатоза сосочков дермы, расширение и полнокровие мелких сосудов, склероз и утолщение коллагеновых волокон, диффузно-очаговый лимфогистиоцитарный инфильтрат с примесью гранулоцитов, очаговым экзоцитозом и формированием внутриэпидермальных скоплений нейтрофилов (микроабсцессы Мунро). Кроме того, отмечается выраженный акантоз эпидермиса и диффузный гипер- и паракератоз.

Совершенствование терапии вульгарного псориаза (ВП) остается важной медико-социальной проблемой, что связано с устойчиво высоким уровнем заболеваемости данным дерматозом в Российской Федерации и хроническим рецидивирующим течением заболевания. В последние годы отмечается учащение формирования тяжелых, инвалидизирующих форм заболевания, наблюдается торпидность течения процесса, неэффективность стандартных терапевтических подходов, фиксируется формирование ятрогенных осложнений [2, 7–9].

Среди современных эффективных методов лечения ВП ведущее место занимает фотохимиотерапия (ПУВА-терапия), основанная на сочетании ультрафиолетового облучения (УФО) в спектре 320–390 нм и действия перорально применяемого фотосенсибилизатора, который принимают однократно за 1 ч до облучения [7, 9–11]. Основной курс лечения составляет 15–20 процедур с ритмом облучения 2–4 раза в неделю, суммарное количество облучений — от 15 до 35 процедур. С увеличением экспозиции облучения в кабине от 2 до 18 минут происходит суммирование разовых доз УФО, которые достигают к моменту окончания курса значения 100–150 Дж/см², что является значимой лучевой нагрузкой. В последние годы накоплены значительный опыт использования ПУВА-терапии и сведения о побочных эффектах метода: возникновение фотодерматита, гипертрихоза, хейлита, угревой болезни, кандидоза и других осложнений, в том числе развитие онкологических поражений кожи [10, 12]. Кроме того, применение фотосенсибилизаторов внутрь имеет ряд противопоказаний (выраженная дисфункция печени и почек, катаракта, афакия) и побочных реакций (диспепсические явления, гoловокружение, головная боль, сердцебиение, депрессия, гипотензия, длительная фотосенсибилизация глаз и кожи и др.), которые значительно ограничивают использование ПУВА-терапии в клинической практике [10, 12].

Разработан и используется также метод бальнеофотохимиотерапии (ПУВА-ванны), когда применение фотосенсибилизатора проводится не перорально, а наружно в виде водного раствора — при приеме ванн с растворенным в воде препаратом фотосенсибилизирующего действия [10, 13]. При данном методе лечения применялся раствор отечественного фотосенсибилизатора аммифурина 0,3%. Эффективность ПУВА-ванн в терапии больных псориазом была сравнима с таковой при пероральном приеме аммифурина, количество необходимых процедур для достижения клинического эффекта составило от 15 до 23 (медиана 19 процедур на курс) [13]. Длительность курса терапии с использованием ПУВА-ванн определялась в том числе необходимостью достижения регресса инфильтрированных псориатических бляшек на конечностях и туловище [13, 14].

В лечении больных псориазом применяется также метод пелоидотерапии (грязелечения) с использованием иловых сульфидных грязей, физико-химические особенности которых способствуют улучшению кровоснабжения кожных покровов, повышению трофики кожи, а также обладают противовоспалительным, кератолитическим действием [15–17]. Локальные аппликации иловой сульфидной грязи показаны при лечении вульгарного псориаза у взрослых и детей в возрасте от 2 лет. Описаны различные режимы пелоидотерапии, одним из которых является применение грязи, нагретой до 40–42 °С (теплогрязелечение), а также сочетание грязелечения и других физических воздействий, в том числе и УФО [18]. Одним из наиболее активных лечебных пелоидов считаются грязь Сакского озера, имеющая иловую, сульфидную природу и обладающая крайне высокой минерализацией с содержанием активных веществ более 100 г/л. В настоящее время в установленном порядке разрешены к применению одноразовые пакеты с иловой сульфидной грязью (Сертификат соответствия РОСС IL. ПК08 В 00262 от 14.04.2008), разработаны технологии по их использованию.

Впервые опыт сочетанного применения у больных псориазом метода бальнеофотохимиотерапии (ПУВА-ванны) и аппликаций иловой сульфидной грязи на область инфильтрированных бляшечных высыпаний обобщен в клинике ФГБУ УрНИИДВиИ МЗ РФ (Патент RU № 2393840 от 10 июля 2010 г.).

Материалы и методы исследования

Проведено открытое сравнительное исследование эффективности метода комбинированной терапии с использованием ПУВА-ванн и аппликаций иловой сульфидной грязи у больных ВП. В исследовании участвовали 2 группы пациентов: 26 больных вульгарным псориазом в стационарной стадии заболевания с инфильтрированными псориатическими бляшками в области туловища и конечностей, получавших комбинированное лечение (группа I); 30 пациентов с аналогичными особенностями клинических проявлений ВП, лечившихся с использованием ПУВА-ванн (группа II — сравнения). Больным обеих групп назначали наружную терапию топическими кортикосодержащими средствами умеренной степени активности.

В динамике терапии исчисляли стандартизованный индекс тяжести псориаза (индекс PASI), фиксировали регресс индекса PASI (%) после окончания терапии, суммировали общую лучевую нагрузку за весь курс терапии (доза УФА в Дж/см­), при последующем клиническом наблюдении фиксировали длительность периода ремиссии (месяцы).

Противопоказаниями к использованию методов терапии являлись: непереносимость УФО и псораленов; заболевания, сопровождающиеся повышенной чувствительностью к свету; туберкулез, тиреотоксикоз, заболевания крови, печени, почек, сердечно-сосудистой системы, гипертоническая болезнь II–III степени, заболевания центральной нервной системы, диабет, беременность, период лактации, катаракта, множественные пигментные невусы, болезни крови и кроветворных органов, предраковые поражения кожи, доброкачественные и злокачественные опухоли; лечение в прошлом ионизирующим излучением, сопутствующая иммуносупрессивная терапия. Лихорадочные состояния различной этиологии; острые состояния соматических заболеваний.

Исходные демографические данные и степень тяжести псориатического процесса в обеих группах (табл. 1) достоверно не различались (р > 0,05).

Результаты и их обсуждение

Пациентам I группы был проведен курс ПУВА-ванн по следующей методике: конечная концентрация фотосенсибилизатора аммифурина в растворе 1 мг/л, температура воды 36–37 °С, продолжительность ванны 15 минут. Облучение УФА осуществлялось непосредственно после ванны. Начальную дозу облучения назначали исходя из типа кожи больного по Фитцпатрику. При этом у больных с I и II фототипом кожи облучение УФА проводили в следующем диапазоне доз: 0,5–1,0–1,5–2,0–2,5–3,0 Дж/см². У больных с III и IV фототипом кожи дозы УФА повышали по следующей схеме: 0,6–1,2–1,8–2,4–3,0–3,6 Дж/см². При проведении лечения ПУВА-ваннами начальная доза облучения УФА составляла для больных с I и II фототипом кожи 25–30% от минимальной фототоксической дозы (МФД), для больных с III и IV фототипом — 30–40% от МФД. Облучения проводили 3 раза в неделю.

В дни, свободные от проведения процедур ПУВА-ванн (3 раза в неделю), пациентам дополнительно назначались аппликации иловой сульфидной грязи в одноразовых пакетах. На крупные сливные очаги псориаза, характеризовавшиеся особой плотностью и выраженной инфильтрацией (как правило, в области поясницы, живота и конечностей), помещался пакет с грязью стороной, имеющей сверхтонкую, проницаемую для грязевого раствора мембрану, обеспечивающую свободное проникновение биологически активных элементов лечебной грязи к коже пациента. На пакет с грязью помещались предварительно нагретые в нагревателе термокомпрессы. Проводилось укутывание мест аппликаций лечебной грязи с сохранением температуры термокомпрессов 50–55 °C. Длительность процедуры составляла от 20 до 30 минут, всего на курс лечения проводилось 9–10 общих ПУВА-ванн и 7–9 грязевых аппликаций.

Пациентам группы II (группа сравнения) назначалась бальнеофотохимио­терапия (ПУВА-ванны) по описанной выше методике.

При проведении курса комбинированной терапии регресс симптомов заболевания начинался после первой недели лечения, когда достоверно уменьшались шелушение и гиперемия очагов, снижалась выраженность зуда кожи. В дальнейшем на 2-й и 3-й неделе лечения уменьшалась степень инфильтрации бляшек и папул, наступала их фрагментация и значительное уплощение. К моменту окончания курса лечения у большинства пациентов, получавших ПУВА-ванны и аппликации лечебной грязи, мелкие папулезные высыпания разрешались полностью, без следа; крупные псориатические бляшки оставляли после себя умеренно гиперпигментированные пятна.

В табл. 2 представлены параметры, характеризующие клиническую эффективность комбинированного способа терапии больных ВП с использованием ПУВА-ванн и аппликаций лечебной грязи в сравнении с методом лечения больных псориазом только ПУВА-ваннами.

Состояние клинической ремиссии после окончания курса было достигнуто у 73,0% пациентов, а значительное клиническое улучшение — у 27,0%. Средний показатель регресса индекса PASI по отношению к состоянию до лечения достигал 93,4 ± 2,2%.

Новый способ терапии больных псориазом ПУВА-ваннами в сочетании с аппликациями лечебной грязи позволил достигнуть более значимых клинических результатов, чем при лечении только ПУВА-ваннами: клиническая ремиссия и значительное улучшение у 100% больных против 93,4% с аналогичными исходами при общих ПУВА-ваннах.

Средний показатель достигнутого регресса тяжести проявлений псориаза (уменьшение значения индекса PASI по сравнению с исходным) при лечении комбинированным методом достоверно превышал таковой в группе пациентов, получавших только ПУВА-ванны (93,4 ± 2,2% и 81,5 ± 3,1% соответственно). При этом для достижения клинического эффекта при комбинированном лечении понадобилось в среднем 9,2 ± 1,1 ПУВА-ванн и сеансов облучения в кабине, тогда как в группе сравнения число процедур составляло в среднем 15,6 ± 1,5. Как следствие, средняя общая лучевая нагрузка за весь курс терапии при комбинированном лечении была 45,5 ± 7,3 Дж/см2, то есть на 34,3% меньше, чем при терапии общими ПУВА-ваннами. Побочные явления в виде зуда кожи и гиперемии были зафиксированы только у 2 пациентов (11,7%) из группы получавших комбинированное лечение и у 5 (16,7%) больных, получавших только ПУВА-ванны.

Последующий клинический мониторинг показал, что у пациентов с ВП, получавших ПУВА-ванны и аппликации лечебной грязи, средняя длительность клинической ремиссии составила 9,4 ± 2,3 месяца, что на 22,3% больше, чем в группе пациентов, лечившихся только ПУВА-ваннами.

Выводы

1. Комбинированная терапия больных вульгарным псориазом с использованием ПУВА-ванн и аппликаций лечебной илово-сульфидной грязи оказывает антипролиферативное, иммуносупрессивное и синергичное противовоспалительное, рассасывающее действие при сочетанном воздействии двух лечебных факторов.
2. Применение у больных вульгарным псориазом бальнеофотохимиотерапии и аппликаций лечебной илово-сульфидной грязи позволяет оптимизировать терапию, ускорить процесс саногенеза и уменьшить количество процедур облучений в кабине со снижением общей лучевой нагрузки, сократить частоту нежелательных побочных явлений, удлинить состояние клинической ремиссии.
3. Комбинированная бальнеофотохимиотерапия больных с псориазом воспроизводима на госпитальном и амбулаторно-поликлиническом этапах оказания специализированной дерматовенерологической помощи.

Литература

1. Хайрутдинов В. Р., Самцов А. В., Мошкалов А. В., Имянитов Е. Н. Современные представления об иммунных механизмах развития псориаза (обзор литературы) // Вестник дерматологии и венерологии. 2007; 1: 3–7.
2. Кубанова А. А., Кубанов А. А., Николас Дж. Ф., Льюиг Л., Принц Дж., Катунина О. Р., Знаменская Л. Ф. Иммунные механизмы псориаза. Новые стратегии биологической терапии // Вестник дерматологии и венерологии 2010; 1: 35–48.
3. Nickoloff B. J., Nestle F. O. Recent insights into the immunopathogenesis of psoriasis provide new therapeutic opportunities // J. Clin. Invest. 2004. Vol. 15. P. 1664–1675.
4. Nast A., Kopp I., Augustin M., Banditt K. B., Boehncke W. H. et al. German evidence-based guidelines for the treatment of Psoriasis vulgaris (short version) // Arch. Dermatol. Res. 2007. Vol. 299 (3). P. 111–138.
5. Nestle F. O., Kaplan D. H., Barker J. Psoriasis // NEJM. 2009; 361: 496–509.
6. Johnson-Huang L. M., Lowes M. A., Krueger J. G. Putting together the psoriasis puzzle: an update on developing targeted therapies // Dis Model Mech. 2012 July; 5 (4): 423–433.
7. Псориаз. Клинические рекомендации по лечению больных псориазом / Под ред. А. А. Кубановой. М.: ДЭКС-Пресс, 2008. 56 с.
8. Владимиров В. В., Меньшикова Л. В. Современные представления о псориазе и методы его лечения // Русский медицинский журнал. 2001, т. 6, № 20, с. 1318–1323.
9. Новоселов В. С., Новоселов А. В. Псориаз: патогенетические и клинико-терапевтические аспекты проблемы // Consilium Medicum. 2007. Т. 09.
10. Волнухин В. А., Самсонов В. А., Кравцова И. В., Царегородцева Е. Е., Лукашина Т. В., Валь Е. В. Эффективность лечения больных псориазом ПУВА-ваннами // Вестник дерматологии и венерологии. 2006. № 5, с. 56–61.
11. Pathirana D., Ormerod A. D., Saiag P., Smith C., Spuls P. I., Nast A., Barker J., Bos J. D. European S3-Guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris // JEADV. 2009. Vol. 23 (Suppl. 2). P. 5–70.
12. Владимиров В. В. Современные методы лечения псориаза // Consilium Medicum (Дерматология). 2006, с. 23–26.
13. Лечение больных псориазом методом ПУВА-ванн. Медицинская технология № ФС-2006/251 от 15 августа 2006 года // Вестник дерматологии и венерологии. 2008. № 3. С. 21–25.
14. Rodriguez-Granados M. T., Carrascosa J. M., Garate Т., Gomez-Deez С., Guimaraens-Juantorena D. Consensus Document on Therapy With Bath Psoralen-UV-A // Actas Dermosifiliogr. 2007. Vol. 98. P. 164–170.
15. Холопов А. П., Плохое В. В., Галциди Е. И., Катханов А. М., Шашель В. А., Тлиш М. Пелоидотерапия и фитогрязь в лечении болезней кожи и заболеваний внутренних органов у детей и взрослых. Метод. рекоменд. Краснодар, 1998. 44 с.
16. Сосин И., Сосин И. Н., Буявых А. Г. Физиотерапия кожных и венерических болезней // Физиотерапия кожных и венерических болезней. Симферополь, 2001. 334 с.
17. Холопов А. П., Шашель В. А., Настенко В. П.. Перов Ю. М. Сульфидная бальнеотерапия // Периодика Кубани. 2002. 150 с.
18. Короткий Н. Г., Таганов А. В., Тихомиров А. А. Современная наружная терапия дерматозов (с элементами физиотерапии) / Под ред. Н. Г. Короткого. Тверь: «Губернская медицина», 2001. 528 с.

М. М. Кохан¹, доктор медицинских наук, профессор
Ю. В. Кениксфест, доктор медицинских наук
Е. В. Гришаева, кандидат медицинских наук
А. Ю. Шефер
О. Г. Римар

ФГБУ УрНИИДВиИ МЗ РФ, Екатеринбург

¹ Контактная информация: mkokhan@yandex.ru