Химиотерапия резистентного диссеминированного рака желудка: литературный обзор возможностей лечения

Рак желудка занимает второе место в структуре заболеваемости и смертности среди злокачественных новообразований в Российской Федерации [1]. В мире рак желудка занимает четвертое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями, а в структуре смертности — второе место у мужчин и четвертое у женщин. Соотношение заболеваемости мужчин и женщин составляет 1,5:1 [2]. Около 70% новых случаев рака желудка относится к развитым странам [3]. Однако в последние 50 лет наблюдается неуклонное снижение (до 60%) заболеваемости раком желудка [4]. Во многих странах отмечается снижение смертности по сравнению с заболеваемостью [5]. В отличие от имеющейся тенденции, в некоторых популяциях выявлен рост числа пациентов с заболеванием кардиального отдела желудка [6]. Показано, что в странах с высокой заболеваемостью наблюдается более длительная выживаемость, чем в странах с низкой частотой заболеваемости [7, 8]. Это возможно объяснить успехом применения скрининговых программ, например, в такой стране, как Япония. В Японии рак желудка диагностируется на I, II и III стадии у 50,5%, 26,9% и 14,0% больных соответственно, а их 5-летняя популяционная выживаемость составляет 95,2%, 39,8% и 2,9% соответственно [9].

В большинстве случаев рак желудка диагностируется уже на поздних стадиях [10]. Более чем у двух третей пациентов заболевание выявляется только на IV стадии, когда опухоль уже нерезектабельна. В России в 2006 г. лишь у 23,3% больных заболевание было выявлено на I–II стадиях, 5-летняя популяционная выживаемость не превышает 13% [1]. В исследовании EUROCARE-4 было показано, что 5-летняя выживаемость больных раком желудка в Европе составляла всего 24,1% [11]. Несмотря на R0-резекции у больных с местным и местно-распространенным заболеванием, частота рецидивов велика (до 70%), а 5-летняя выживаемость не превышает 30% [12].

До недавнего времени существовали разные мнения об улучшении выживаемости при метастатическом раке желудка (мРЖ) с помощью химиотерапии. Метаанализ, проведенный A. D. Wagner и соавт. [13], дал ответ на данный вопрос и продемонстрировал значительное увеличение продолжительности жизни при сравнении химиотерапии с поддерживающим лечением, несмотря на небольшой объем выборки. Три рандомизированных исследования [14–16] с участием суммарно 184 больных показали, что химиотерапия при сравнении с поддерживающим лечением увеличивает продолжительность жизни больных раком желудка (9–11 мес и 3–4 мес соответственно, HR = 0,39). В другом анализе, посвященном сравнению полихимиотерапии и монохимиотерапии, продемонстрированы достоверные различия в пользу полихимиотерапии (HR = 0,83, р = 0,001).

Первая линия химиотерапии метастатического рака желудка

В табл. 1 представлены ключевые исследования II–III фаз, проведенные с 1990-х гг. по 2008 гг. и посвященные химиотерапии первой линии при мРЖ. В 1990-х гг. в ряде европейских стран режим FAMTX (5-фторурацил + доксорубицин + метотрексат) был стандартом [17] до того момента, пока он не показал преимущество в сравнении с режимами FP (5-фторурацил + цисплатин) и ELF (этопозид + лейковорин + 5-фторурацил) [18]. Другое рандомизированное исследование, проведенное в Англии, показало преимущество режима ECF (эпирубицин + цисплатин + 5-фторурацил) по сравнению с FAMTX в отношении продолжительности жизни больных [19]. В результатах этих исследований отмечается невысокая продолжительность жизни больных, с медианой от 6 до 8 месяцев и с объективным ответом от 20% до 40%. Выигрыш в выживаемости был ограничен лишь больными с хорошим ECOG-статусом. Была также отмечена высокая токсичность схем химиотерапии первой линии (особенно в цисплатин-содержащем режиме). С одной стороны, не было выявлено улучшения выживаемости при добавлении эпирубицина к режиму FP, с другой стороны, не было и исследования III фазы, которое смогло бы напрямую сравнить эти две схемы. С этого момента режимы ECF и FP стали стандартом первой линии химиотерапии при мРЖ во многих странах Европы. При сравнении результатов классических схем химиотерапии, медиана продолжительности жизни оставалась на уровне от 8 до 10 месяцев, и не было выявлено преимуществ одного режима над другим. Из-за ограниченной эффективности классических режимов начато изучение роли доцетаксела, иринотекана, оксалиплатина и пероральных фторпиримидинов (капецитабин, S-1) в современных режимах.

В рандомизированном исследовании V-325 E. Van Cutsem и соавт. [20], включавшем 445 больных, проводилось сравнение режима DCF (доцетаксел 75 мг/м² 1-й день, цисплатин 75 мг/м² 1-й день и 5-фторурацил 750 мг/м² в сутки, инфузия в течение 5 дней, цикл повторялся каждые 3 недели) и CF (цисплатин 100 мг/м² 1-й день и 5-фторурацил 1000 мг/м² в сутки, инфузия в течение 5 дней, цикл повторялся каждые 3 недели). Исследование продемонстрировало преимущество режима DCF в сравнении с CF в отношении непосредственной эффективности лечения (37% и 25% объективных эффектов соответственно). Медианы продолжительности жизни (МПЖ) составили 9,2 и 8,6 месяца, 2-летняя выживаемость — 18,4% и 8,8% соответственно (р = 0,02). Однако отмечена более высокая миелотоксичность режима DCF (фебрильная нейтропения — в 29% и 12% случаев, нейтропения III и IV степени — в 82% и 57% случаев, диарея в 19% и 8% случаев соответственно). Несмотря на высокую токсичность, добавление доцетаксела к режиму CF улучшило выживаемость и качество жизни [21, 22]. Авторы сделали вывод, что в настоящее время схему DCF можно рассматривать как стандартный режим в лечении мРЖ.

В исследовании REAL-2 D. Cunningham и соавт. [31] рандомизировали 1002 больных для лечения одним из трехкомпононетных режимов: 1) эпирубицин + цисплатин + 5-фторурацил (ECF) или капецитабин (ECX), 2) эпирубицин + оксалиплатин + 5-фторурацил (EOF) или капецитабин (EOX). Медианы продолжительности жизни и 1-летняя выживаемость при применении режимов ECF, ECX, EOF, EOX составили 9,9, 9,9, 9,3 и 11,2 месяца и 37,7%, 40,8%, 40,4% и 46,8% соответственно. Значимых различий в медианах времени до прогрессирования и частоте объективных ответов выявлено не было. Токсичность 5-фторурацила и капецитабина была сопоставимой. По сравнению с цисплатином применение оксалиплатина вызывало меньшую частоту нейтропений 3–4 степени, почечной токсичности и тромбоэмболий, но незначительно более высокую частоту диареи 3–4 степени и нейропатии. В целом, EOX может служить альтернативой режиму DCF.

В японских исследованиях JCOG9912 [28] и SPIRITS [30] продемонстрирована высокая МПЖ (от 10 до 13 месяцев) во всех группах больных, которые получали режимы с инфузионным 5-фторурацилом, пероральным S1, иринотеканом и цисплатином, цисплатином и S1. Однако эти результаты определяются не только эффектом химиотерапии первой линии. Этим больным также проводилась химиотерапия второй линии. Медиана времени до прогрессирования при проведении химиотерапии первой линии у больных, получавших режим цисплатин + S-1, составила всего 6 месяцев, а остальные 7 месяцев выживаемости были получены за счет проведения химиотерапии второй линии. Также такую высокую МПЖ можно объяснить характером проведенного исследования. В японских исследованиях допускалось включение больных, имеющих измеряемые и неизмеряемые проявления болезни, в то время как в западных исследованиях ограничились включением пациентов только с измеряемыми проявлениями. Например, в японских исследованиях больше 70% больных получали химиотерапию второй линии, хотя всего 32% больных из группы DCF (исследование V325) проводилась дальнейшая химиотерапия [32].

Благодаря новым комбинациям за последние 20 лет МПЖ больных, которые получают химиотерапию первой линии, увеличилась с 6 до 10–11 месяцев. Однако, несмотря на появление новых эффективных режимов, МПЖ остается меньше года с короткими объективными ответами [33]. Залогом улучшения общей выживаемости является применение эффективной химиотерапии в дальнейшем, при прогрессировании после первой линии лечения. Однако в ежедневной практике химиотерапия второй линии проводится не всем больным. При прогрессировании после первой линии всего 20–30% больных получают дальнейшую химиотерапию [20, 34]. Это связано с тем, что при прогрессировании после первой линии терапии большинство больных имеют тяжелую клиническую картину, например статус ECOG ≥ 2, дисфагию, нарастающий асцит, боли, потерю веса ≥ 10%. Проведение химиотерапии таким больным имеет следствием серьезные осложнения, обусловленные как токсичностью самих противоопухолевых препаратов, так и особенностями течения заболевания. В частности, при раке желудка отмечаются потеря массы тела, дисфагия вследствие стеноза или непроходимости, кровотечения из неудаленной первичной опухоли. У таких больных проведение химиотерапии представляет угрозу для жизни и часто осложняется развитием глубокой, нередко фебрильной, нейтропении, сепсисом, стоматитом, энтероколитом, сопровождающимся тяжелой диарей [35]. Проведение тяжело переносимой химиотерапии не всегда возможно, и вопрос о начале второй линии химиотерапии является предметом дискуссий.

Вторая линия химиотерапии метастатического рака желудка

В настоящее время известны результаты многочисленных рандомизированных исследований II фазы, которые оценивали влияние производных платины, таксанов и иринотекана в монорежиме или в комбинациях с другими препаратами (табл. 2) во второй линии химиотерапии.

В 1985 году было проведено исследование II фазы A. J. Lacave и соавт. [36] по изучению роли цисплатина (100 мг/м², каждые 3 недели) во второй линии терапии у 31 больного. В первой линии лечения 8 (50%) пациентов получали режим FAM (5-фторурацил + доксорубицин + митомицин) и 6 (39%) получали режим FA (5-фторурацил + доксорубицин). В результате объективный ответ был достигнут у 3 (19,4%) больных, а МПЖ составляла 3,5 месяца. В 1991 году A. Ohtsu и соавт. [37] изучали эффективность режима цисплатин (20 мг/м², 1–5 дни, каждые 4 нед) + 5-фторурацил (800 мг/м², 1–5 дни, каждые 4 нед) у 20 больных.

В первой линии 10 (50%) больных получили режим EAP. Контроль болезни был достигнут у 17 (85%) больных, МВП составила 3,0 месяца для всех больных и 8,0 месяца у больных, которые ответили на лечение. Гематологическая токсичность 3–4 степени была зарегистрирована в 45% случаев, стоматит 3–4 степени — у 40% больных.

U. Vanhoeffer и соавт. [38] проводили лечение 5-фторурацилом (2600 мг/м2 24-часовая инфузия) и лейковорином (500 мг/м²) еженедельно в течение 6 недель с недельным перерывом 17 больным. В первой линии 14 (82%) больных получали 5-фторурацил в монорежиме. Контроль болезни был достигнут у 10 (59%) больных, в том числе 3 (18%) пациента достигли частичной регрессии, а 7 (41%) больных — стабилизации болезни. МПЖ составляла 7,0 месяцев у больных, которые ответили на лечение. Токсичность в данной группе больных была высокой: диарея 2–3 степени отмечена у 18% больных, а диарея 4-й степени — у 6% больных, ладонно-подошвенный синдром 1–2 степени — у 24% больных.

K. E. Shmid и соавт. [39] показали эффективность ралтитрексида и оксалиплатина во второй линии химиотерапии у 21 больного, которым ранее проводилось лечение доцетакселом и цисплатином (12 больных — 57%). Все больные прогрессировали в течение 6 месяцев от начала первой линии химиотерапии. Частичная регрессия была отмечена лишь в одном случае, а стабилизация болезни — у 6 (29%) больных. Медиана времени до прогрессирования (МВП) и МПЖ составляли 2,0 и 4,0 месяца соответственно. Нейтропения 3–4 степени и диарея 3-й степени отмечены у 15% и 5% соответственно.

F. Graziano и соавт. [40] и J. L. Lee и соавт. [41] изучали эффективность и безопасность доцетаксела в монорежиме в качестве химиотерапии второй линии. В исследование F. Graziano и соавт. был включен 21 больной, у которых отмечено прогрессирование болезни после режимов CF или PELF. Применялся следующий режим химиотерапии второй линии: доцетаксел (36 мг/м²) еженедельно в течение 6 недель с последующим перерывом в 2 недели. Контроль болезни достигнут у 9 (42,8%) больных, МПЖ составила 3,5 месяца. Гематологическая токсичность 3-й степени отмечена у 14,3%, астения 2-й степени — у 90%. В исследование J. L. Lee и соавт. было включено 49 больных, получавших режим CF в первой линии химиотерапии. Проведено лечение доцетакселом (75 мг/м²) каждые 3 недели. Контроль болезни достигнут у 29 (59,2%) больных, МПЖ составила 8,3 месяца. Нейтропения 3–4 степени отмечена в 18,4% случаев, диарея 3–4 степени — в 10,2% случаев, периферическая нейропатия 2-й степени — в 8,2% случаев.

В исследование C. Barone и соавт. [44], посвященное оценке эффективности и токсичности химиотерапии второй линии, было включено 38 больных, с прогрессированием болезни после режимов ECF или CF. В рамках исследования больные получали лечение доцетакселом (75 мг/м², 1-й день) и оксалиплатином (80 мг/м², 2-й день) каждые 3 недели. У 20 (52,6%) больных первичная опухоль была удалена. Объективный ответ и стабилизация были достигнуты у 4 (10,5%) и 18 (47,3%) больных, а МВП и МПЖ составили 4,0 и 8,1 месяца соответственно. Нейтропения 3–4 степени отмечена в 26,3% случаев, периферическая нейропатия 1–2 степени — в 42,1% случаев. Тринадцати (34,2%) больным в дальнейшем проводилась иринотекан-содержащая химиотерапия третьей линии. МПЖ составили 16,3 и 6,0 месяца у больных, которые получали и не получали третью линию, соответственно. Это исследование показало значительную пользу от продолжения химиотерапии. Также интересные результаты были отмечены при комбинации доцетаксела с эпирубицином, капецитабином и цисплатином [42, 43, 45–47]. Комбинации с доцетакселом показали лишь небольшое повышение объективных ответов по сравнению с доцетакселом в монорежиме. Отдаленные результаты лечения были схожими: МВП составила 2–5, а МПЖ — от 5 до 8 месяцев при более тяжелой переносимости лечения.

Похожие результаты были получены при использовании паклитаксела в монорежиме или в комбинациях [48–54]. Еженедельное назначение паклитаксела (60–80 мг/м²) обладало меньшей токсичностью (16–32% нейтропения 3–4 степени) при одинаковом количестве объективных эффектов (8–27%) по сравнению со стандартным трехнедельным режимом в серии японских исследований [49, 50]. Паклитаксел в комбинациях с цисплатином показал высокую частоту нейтропении 3–4 степени (до 34%) и периферической нейропатии 2–3 степени (до 38%) [53, 54].

Комбинации иринотекана с цисплатином и фторпиримидинами обладают высокой эффективностью (27–52%) во второй линии химиотерапии. J. H. Chun и соавт. [55] изучали эффективность и токсичность иринотекана в монорежиме (125 мг/м² еженедельно в течение 4 недель с последующим перерывом в 2 недели) у 37 больных. Частичная регрессия была достигнута у 7 (20%) больных, а стабилизация болезни — у 8 (22,8%). У более 15 (40%) пациентов была редуцирована доза иринотекана из-за высокой токсичности (диарея 3-й степени — 8,5%; нейтропения 3–4 степени — 29,8%; инфекции — 5,4%; тошнота/рвота — 9,6%). При данном режиме МВП и МПЖ составили 2,6 и 5,2 месяца соответственно.

В исследовании S. Shimada и соавт. [56] на 21 больном была показана высокая эффективность комбинации иринотекана (60 мг/м², день 1) с цисплатином (6 мг/м², день 1) еженедельно в течение 3 недель с последующим назначением иринотекана каждые 2 недели. Все больные получали комбинации с препаратом S-1 (тегафур + гимерацил (5-хлоро-2,4 дигидропиридин) + отерацил (оксонат калия (Оксо)) в качестве первой линии. Было достигнуто 52% объективных ответов (в том числе 9,5% полных ответов и 42,5% частичных ответов), с высокой МВП — 7,9 месяца и МПЖ — 9,0 месяца. При этом не было отмечено токсичности 3–4 степени. Данный режим позволил улучшить качество жизни больных при проведении химиотерапии второй линии.

В других исследованиях [57–59] комбинации иринотекана с цисплатином продемонстрировали 15–28% объективных ответов с медианой продолжительности жизни от 5 до 9 месяцев. В исследовании J. H. Baek и соавт. [57] 31 больному проведено лечение иринотеканом (70 мг/м², день 1,15) и цисплатином (30 мг/м², день 1,15) каждые 3 недели с целью оценки эффективности и безопасности данного режима. Было отмечено 15,6% объективных ответов, с МВП и МПЖ 3,8 и 6,1 месяца соответственно. Нейтропения 3–4 степени была зарегистрирована у 18,8%, анорексия 3-й степени — в 12,5% случаев, а диарея 3-й степени в 6,2% случаев.

В ретроспективном японском исследовании S. H. Ueda и соавт. [58] изучали эффективность и безопасность комбинаций иринотекана (70 мг/м², день 1,15) с цисплатином (80 мг/м², день 15) каждые 4 недели на 32 больных. Получено 28% объективных ответов с МВП и МПЖ 3,5 и 9,4 месяца соответственно. В данном исследовании была отмечена высокая токсичность в виде нейтропении 3-й степени в 69%, фебрильной нейтропении в 9% и диареи 3-й степени в 3% случаев.

Режим FOLFIRI показал умеренную активность во второй линии химиотерапии мРЖ [60, 61]. В корейском исследовании S. T. Kim и соавт. [60] изучали противоопухолевую эффективность и токсичность режима FOLFIRI (иринотекан 150 мг/м², день 1; лейковорин 100 мг/м², день 1; 5-фторурацил 2000 мг/м², день 1, 48-часовая инфузия, каждые 2 недели). В первой линии все больные получали комбинации таксанов с цисплатином. Из 57 оцененных больных объективный ответ был достигнут у 12 (21%), стабилизация болезни — у 14 (25%) больных, с МВП и МПЖ 2,5 и 7,6 месяца соответственно. Нейтропения 3–4 степени была зарегистрирована в 11%, тромбоцитопения 3–4 степени — в 3% и диарея 3–4 степени — в 3% случаев. В другом исследовании S. Assersohn и соавт. [59] изучали эффективность режима FOLFIRI (иринотекан 180 мг/м², день 1; лейковорин 125 мг/м², день 1; 5-фторурацил 1200 мг/м², день 1, 48-часовая инфузия, каждые 2 недели) на 38 больных с первично рефрактерным или резистентным к препаратам платины опухолевым процессом. Отмечено 29% объективных ответов, 34% стабилизаций болезни с МВП и МПЖ 3,7 и 6,4 месяца соответственно. Зарегистрировано улучшение качества жизни больных с купированием дисфагии у 30 (78%), боли у 21 (54,5%), анорексии у 25 (66,6%) и рвоты у 38 (100%) больных. У 10 (26,4%) больных была отмечена нейтропения 3–4 степени, фебрильная нейтропения — у 2 (5,2%) и инфекции — у 6 (15,8%) больных.

Режим иринотекан + Митомицин С тоже обладает умеренной эффективностью при лечении мРЖ во второй линии химиотерапии. В итальянском исследовании F. Giuliani и соавт. [62] изучали эффективность режима иринотекана (150 мг/м², день 1,8) и митомицина (8 мг/м², день 1), каждые 4 недели на 38 больных. Было получено 32% объективных ответов с МВП и МПЖ 4,0 и 8,0 месяцев соответственно. Данный режим обладал неплохой переносимостью с нейтропенией 3–4 степени у 8 (21%) и анемией 3–4 степени у 2 (5%) больных.

A. Ono и соавт. [64] оценили эффективность препарата S-1 во второй линии химиотерапии на 21 больном, у которых отмечено прогрессирование болезни после применения иринотекана и цисплатина/5-фторурацила. Препарат S-1 назначался в дозировке от 40 до 60 мг (в зависимости от площади поверхности тела) 2 раза в сутки, в течение 4 недель 6-недельного цикла. У 10 (47,6%) больных была достигнута стабилизация болезни с МВП и МПЖ 3,0 и 9,0 месяца соответственно. В данном исследовании высокая МПЖ была достигнута из-за проведения третьей линии химиотерапии у 16 (76%) больных. Нейтропения 3–4 степени была отмечена в 9,5% случаев, анемия 4-й степени — в 9,5% и диарея 3–4 степени — в 9,5%. Авторы сделали следующий вывод: препарат S-1 в монорежиме не эффективен во второй линии химиотерапии мРЖ.

Похожие результаты были получены при назначении Митомицина С в монорежиме [63].

Таким образом, табл. 2 суммирует опубликованные исследования II фазы по эффективности химиотерапии второй линии при мРЖ. Несмотря на использование разных комбинаций, объективные ответы не превышают 20–25% и медиана продолжительности жизни — 5–6 месяцев (от начала второй линии химиотерапии). Это, возможно, объясняется разнородностью дизайна каждого проведенного исследования II фазы. Полученные в этих исследованиях результаты следует оценивать с осторожностью из-за высокой вероятности систематических ошибок отбора. Интерпретация роли химиотерапии второй линии при лечении рака желудка по результатам вышеупомянутых исследований крайне сложна. Это обусловлено большим разнообразием применявшихся режимов химиотерапии и критериев отбора пациентов, оценки прогностических и предсказывающих факторов. Кроме того, в этих исследованиях недостаточное отражение получили данные по переносимости химиотерапии второй линии и качеству жизни больных.

На конгрессе Американского общества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology, ASCO) 2009 г. [67] впервые были доложены результаты рандомизированного исследования III фазы, в котором проводилось сравнение эффективности второй линии химиотерапии (иринотекан в монотерапии) и поддерживающей терапии у 40 больных (исследование было досрочно прекращено из-за медленного включения больных). Показано, что химиотерапия второй линии достоверно улучшает выживаемость по сравнению с поддерживающей терапией (4,1 против 2,4 месяца, HR = 2,85, p = 0,0027). Это исследование является первым доказательством того, что вторая линия химиотерапия улучшает выживаемость больных раком желудка.

Литература

1. Давыдов М. И., Аксель Е. М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2006 г. // Вестник Российского онкологического научного центра имени Н. Н. Блохина РАМН. 2008, № 2, т. 19.
2. Ferlay J., Bray F., Pisani P. et al. GLOBOCAN 2002 cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. IARC cancerbase no. 5, version 2.0. Lyon: IARC Press; 2004.
3. World Health Organization. The World Health Report 2003. Geneva: WHO; 2003.
4. Correa P., Chen V. W. Gastric cancer // Cancer Surv. 1994; 19–20: 55–76.
5. Kelley J. R., Duggan J. M. Gastric cancer epidemiology and risk factors // J Clin Epidemiol. 2003; 56: 1–9.
6. Powell J., McConkey C. C. Increasing incidence of adenocarcinoma of the gastric cardia and adjacent sites // Br J Cancer. 1990; 62: 440–443.
7. Verdecchia A., Corazziari I., Gatta et al. Explaining gastric cancer survival differences among European countries // Int J Cancer. 2004; 109: 737–741.
8. Fielding J. W. L., Powell J., Allum W. H. Cancer of the stomach. London: The Macmillan Press; 1989.
9. Hoichi Kato. Cancer Statistics in Japan. 2008.
10. Гарин А. М., Базин И. С. Злокачественные опухоли пищеварительной системы. М.: Инфомедиа Паблишерз, 2003.
11. Berrino F., de Angelis R., Sant M. et al. Survival for eight major cancers and all cancers combined for European adults diagnosed in 1995–99: results of the EUROCARE-4 study // Lancet Oncol. 2007: 8: 773–783.
12. Catalano V. et al. Gastric cancer // Crit Rev Oncol/Hematol. 2009, doi: 10.1016/j.critrevonc.2009.01.004.
13. Wagner A. D., Grothe W., Haerting J. et al. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis based on aggregate data // J Clin Oncol. 2006; 24: 2903–2909.
14. Murad A. M., Santiago F. F., Petroianu A. et al. Modified therapy with 5-fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced gastric cancer // Cancer. 1993; 72: 37–41.
15. Pyrhonen S., Kuitunen T., Nyandoto P. et al. Randomised comparison of fluorouracil, epidoxorubicin and methotrexate (FEMTX) plus supportive care with supportive care alone in patients with nonresectable gastric cancer // Br J Cancer. 1995; 71: 587–591.
16. Glimelius B., Ekstrom K., Hoffman K. et al. Randomized comparison between chemotherapy plus best supportive care with best supportive care in advanced gastric cancer // Ann Oncol. 1997; 8: 163–168.
17. Wils J. A., Klein H. O., Wagener D. J. et al. Sequential high-dose methotrexate and fluorouracil combined with doxorubicin — a step ahead in the treatment of advanced gastric cancer: a trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cooperative Group // J Clin Oncol. 1991; 9: 827–831.
18. Vanhoefer U., Rougier P., Wilke H. et al. Final results of a randomized phase III trial of sequential high-dose methotrexate, fluorouracil, and doxorubicin versus etoposide, leucovorin, and fluorouracil versus infusional fluorouracil and cisplatin in advanced gastric cancer: a trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cancer Cooperative Group // J Clin Oncol. 2000; 18: 2648–2657.
19. Webb A., Cunningham D., Scarffe J. H. et al. Randomized trial comparing epirubicin, cisplatin, and fluorouracil versus fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced esophagogastric cancer // J Clin Oncol. 1997; 15: 261–267.
20. Van Cutsem E., Moiseyenko V. M., Tjulandin S. et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group // J Clin Oncol. 2006; 24: 4991–4997.
21. Ajani J. A., Moiseyenko V. M., Tjulandin S. et al. Clinical benefit with docetaxel plus fluorouracil and cisplatin compared with cisplatin and fluorouracil in a phase III trial of advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma: the V-325 Study Group // J Clin Oncol. 2007; 25: 3205–3209.
22. Ajani J. A., Moiseyenko V. M., Tjulandin S. et al. Quality of life with docetaxel plus cisplatin and fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil from a phase III trial for advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma: the V-325 Study Group // J Clin Oncol. 2007; 25: 3210–3216.
23. Kelsen D., Atiq O. T., Saltz L. et al. FAMTX versus etoposide, doxorubicin, and cisplatin: a random assignment trial in gastric cancer // J Clin Oncol. 1992; 10: 541–548.
24. Kim N. K., Park Y. S., Heo D. S. et al. A phase III randomized study of 5-fluorouracil and cisplatin versus 5-fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin C versus 5-fluorouracil alone in the treatment of advanced gastric cancer // Cancer. 1993; 71: 3813–3818.
25. Ross P., Nicolson M., Cunningham D. et al. Prospective randomized trial comparing mitomycin, cisplatin, and protracted venous-infusion fluorouracil (PVI 5-FU) with epirubicin, cisplatin, and PVI 5-FU in advanced esophagogastric cancer // J Clin Oncol. 2002; 20: 1996–2004.
26. Cocconi G., Carlini P., Gamboni A. et al. Cisplatin, epirubicin, leucovorin and 5-fluorouracil (PELF) is more active than 5-fluorouracil, doxorubicin and methotrexate (FAMTX) in advanced gastric carcinoma // Ann Oncol. 2003; 14: 1258–63.
27. Kang Y., Kang W. K., Shin D. B. et al. Randomized phase III trial of capecitabine/cisplatin (XP) vs. continuous infusion of 5-FU/cisplatin (FP) as first-line therapy in patients (pts) with advanced gastric cancer (AGC): efficacy and safety results // Proc Am Soc Clin Oncol, J Clin Oncol. 2006; 24 (Suppl): LBA4018.
28. Boku N., Yamamoto S., Shirao K. et al. Randomized phase III study of 5-fluorouracil (5-FU) alone versus combination of irinotecan and cisplatin (CP) versus S-1 alone in advanced gastric cancer (JCOG9912) // ProcAmSoc Clin Oncol, J Clin Oncol. 2007; 25 (Supp. l): LBA4513.
29. Roth A. D., Fazio N., Stupp R. et al. Docetaxel, cisplatin, and fluorouracil; docetaxel and cisplatin; and epirubicin, cisplatin, and fluorouracil as systemic treatment for advanced gastric carcinoma: a randomized phase II trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research // J Clin Oncol. 2007; 25: 3217–3223.
30. Narhara Н., Koizumi W., Hara T. et al. Randomized phase III study of S-1 alone versus S-1 + cisplatin in the treatment for advanced gastric cancer (the SPIRITS trial) SPIRITS: S-1 plus cisplatin vs S-1 in RCT in the treatment for stomach cancer // J Clin Oncol. 2007; 25: 18 s (abstr 4514).
31. Cunningham D., Starling N., Rao S. et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer // N Engl J Med. 2008; 358: 36–46.
32. Atsushi Ohtsu. Chemotheapy for metastatic gastric cancer: past, present, and future // J Gastroenterol. 2008; 43: 256–264.
33. Van Cutsem E., Haller D., Ohtsu A. The role of chemotherapy in the current treatment of gastric cancer // Gastric Cancer. 2002, 5 (Suppl 1): 17–22.
34. Chau I., Norman A. R., Ross P. J. Multivariate prognostic factor analysis and second-line treatment in locally advanced and metastatic oesophago-gastric cancer — pooled analysis of 1080 patients from three multicentre randomised controlled trials using individual patient data [abstract 5] // ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium. 2004.
35. Тюляндин С. А. Химиотерапия рака желудка // Практическая онкология. 2001, № 7, с. 44–55.
36. Lacave A. J., Wils J., Diaz-Rubio E. et al. Cisplatinum as second-line chemotherapy in advanced gastric adenocarcinoma. A phase II study of the EORTC Gastrointestinal Tract Cancer Cooperative Group // Eur J Cancer Clin Oncol. 1985; 21: 1321–1324.
37. Ohtsu A., Yoshida S., Saito D. et al. An early phase II study of 5-fluorouracil combined with cisplatinum as a second-line chemotherapy against metastatic gastric cancer // Jpn J Clin Oncol. 1991; 21: 120–124.
38. Vanhoeffer U., Wilke H., Weh H. J. et al. Weekly high dose 5-fluorouracil and folinic acid as salvage treatment in advanced gastric cancer // Ann Oncol. 1994; 5: 850–851.
39. Schmid K. E., Kornek G. V., Schull B. et al. Second-line treatment of advanced gastric cancer with oxaliplatin plus raltitrexed // Onkologie. 2003; 26: 255–258.
40. Graziano F., Catalano V., Baldelli A. M. et al. A phase II study of weekly docetaxel as salvage chemotherapy for advanced gastric cancer // Ann Oncol. 2000; 11: 1263–1266.
41. Lee J. L., Ryu M. H., Chang H. M. et al. A phase II study of docetaxel as salvage chemotherapy in advanced gastric cancer after failure of fluoropyrimidine and platinum combination chemotherapy // Cancer Chemother Pharmacol. 2008; 61: 631–637.
42. Nguyen S., Rebischung C., Van Ongeval J. et al. Epirubicin-docetaxel in advanced gastric cancer: two phase II studies as second and first line treatment // Bull Cancer. 2006; 93: E1–6.
43. Rosati G., Bilancia D., Germano D. et al. Reduced dose intensity of docetaxel plus capecitabine as second-line palliative chemotherapy in patients with metastatic gastric cancer: a phase II study // Ann Oncol. 2007; 18 (Suppl. 6): vi28–32.
44. Barone C., Basso M., Schinzari G. et al. Docetaxel and oxaliplatin combination in second-line treatment of patients with advanced gastric cancer // Gastric Cancer. 2007; 10: 104–111.
45. Park S. H., Kang W. K., Lee H. R. et al. Docetaxel plus cisplatin as second-line therapy in metastatic or recurrent advanced gastric cancer progressing on 5-fluorouracil-based regimen // Am J Clin Oncol. 2004; 27: 477–480.
46. Kunisaki C., Imada T., Yamada R. et al. Phase II study of docetaxel plus cisplatin as a second-line combined therapy in patients with advanced gastric carcinoma // Anticancer Res. 2005; 25: 2973–2977.
47. Polyzos A., Tsavaris N., Kosmas C. et al. Subset of patients with advanced gastric cancer responding to second-line chemotherapy with docetaxel–cisplatin // Anticancer Res. 2006; 26: 3749–3753.
48. Cascinu S., Graziano F., Cardarelli N. et al. Phase II study of paclitaxel in pre-treated advanced gastric cancer // Anticancer Drugs. 1998; 9: 307–310.
49. Hironaka S., Zenda S., Boku N., Fukutomi A., Yoshino T., Onozawa Y. Weekly paclitaxel as second-line chemotherapy for advanced or recurrent gastric cancer // Gastric Cancer. 2006; 9: 14–18.
50. Kodera Y., Ito S., Mochizuki Y. et al. A phase II study of weekly paclitaxel as second-line chemotherapy for advanced gastric cancer (CCOG0302 study) // Anticancer Res. 2007; 27: 2667–2671.
51. Arai W., Hosoya Y., Hyodo M. et al. Doxifluridine combined with weekly paclitaxel for second-line treatment in patients with gastric cancer resistant to TS-1 // Int J Clin Oncol. 2007; 12: 146–149.
52. Stathopoulos G. P., Rigatos S. K., Fountzilas G., Polyzos A., Stathopoulos J. G. Paclitaxel and carboplatin in pre-treated advanced gastric cancer: a phase II study // Oncol Rep. 2002; 9: 89–92.
53. Shin S. J., Chun S. H., Kim K. O. et al. The efficacy of paclitaxel and cisplatin combination chemotherapy for the treatment of metastatic or recurrent gastric cancer: a multicenter phase II study // Korean J Int Med. 2005; 20: 135–140.
54. Lee K. W., Kim J. H., Yun T. et al. Phase II study of low-dose paclitaxel and cisplatin as a second-line therapy after 5-fluorouracil/platinum chemotherapy in gastric cancer // J Korean Med Sci. 2007; Suppl. 22: S115–121.
55. Chun J. H., Kim H. R., Lee J. S. et al. Weekly irinotecan in patients with metastatic gastric cancer failing cisplatin-based chemotherapy // Jpn J Clin Oncol. 2004; 34: 8–13.
56. Shimada S., Yagi Y., Kuramoto M. et al. Second-line chemotherapy with combined irinotecan and low-dose cisplatin for patients with metastatic gastric carcinoma resistant to 5-Fluorouracil // Oncol Rep. 2003; 10: 687–691.
57. Baek J. H., Kim J. G., Sohn S. K. et al. Biweekly irinotecan and cisplatin as second-line chemotherapy in pretreated patients with advanced gastric cancer: a multicenter phase II study // J Korean Med Sci. 2005; 20: 966–970.
58. Park S. H., Choi E. Y., Bang S. M. et al. Salvage chemotherapy with irinotecan and cisplatin in patients with metastatic gastric cancer failing both 5-fluorouracil and taxanes // Anticancer Drugs. 2005; 16: 621–625.
59. Ueda S., Hironaka S., Boku N. et al. Combination chemotherapy with irinotecan and cisplatin in pretreated patients with unresectable or recurrent gastric cancer // Gastric Cancer. 2006; 9: 203–207.
60. Kim S. T., Kang W. K., Kang J. H. et al. Salvage chemotherapy with irinotecan, 5-fluorouracil and leucovorin for taxane- and cisplatin-refractory, metastatic gastric cancer // Br J Cancer. 2005; 92: 1850–1854.
61. Assersohn L., Brown G., Cunningham D. et al. Phase II study of irinotecan and 5-fluorouracil/leucovorin in patients with primary refractory or relapsed advanced oesophageal and gastric carcinoma // Ann Oncol. 2004; 15: 64–69.
62. Giuliani F., Molica S., Maiello E. et al. Irinotecan (Iri) and mitomycin-C (MMC) as second-line therapy in advanced gastric cancer: a phase II study of the Gruppo Oncologico dell’Italia Meridionale (prot.2106) // Am J Clin Oncol. 2005; 28: 581–585.
63. Hartmann J. T., Quietsch D., Daikeler T. et al. Mitomycin C continuous infusion as salvage chemotherapy in pre-treated patients with advanced gastric cancer // Anticancer Drugs. 1999; 10: 729–733.
64. Ono A., Boku N., Onozawa Y. et al. Activity of S-1 in Advanced or Recurrent Gastric Cancer Patients after Failure of Prior Chemotherapy, Including Irinotecan + Cisplatin or Fluorouracil (Except S-1) // Jpn J Clin Oncol. 2009, 39 (5): 332–335.
65. Schmitz S. H., Voliotis D. L., Schimke J. et al. Continuous 5-fluorouracil and leucovorin as a second-line therapy for advanced gastric carcinoma // Oncology. 1994; 51: 502–506.
66. Barone C, Cassano A, Landriscina M, et al. Bolus and infusional 5-fluorouracil combined with cisplatin in advanced gastric cancer. Oncol Rep 2000;7:1305–1309.
67. Thuss-Patience P. C., Kretzschmar A., Deist T. et al. Irinotecan versus best supportive care (BSC) as second-line therapy in gastric cancer: A randomized phase III study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) // J Clin Oncol. 2009, 27: 15 s, (suppl; abstr 4540).

С. А. Тюляндин, доктор медицинских наук, профессор
М. Н. Нариманов¹, кандидат медицинских наук
В. Т. Заркуа

ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва

¹ Контактная информация: mehtin@mail.ru