Эффективность и безопасность препаратов трехвалентного железа в лечении железодефицитной анемии

В настоящее время фармацевтическая промышленность выпускает довольно большое количество препаратов железа для лечения железодефицитной анемии (ЖДА) и продолжается разработка новых препаратов. Возникла необходимость классифицировать препараты железа (рис. 1) и описать их свойства для того, чтобы облегчить выбор. В зависимости от способа введения в организм препараты железа делятся на пероральные и парентеральные (внутривенные, внутримышечные). Пероральные препараты могут содержать различные соли железа (молекулы небольшого размера) или гидроокись железа с полимальтозным комплексом (молекулы большого размера, более 50 кД). Пероральные препараты железа могут быть простыми, т. е. содержащими только соединение железа, или комбинированными с добавлением других веществ (аскорбиновой кислоты, фолиевой кислоты, витамина В₁₂, микроэлементов и других веществ). Комплексы железа для внутривенного введения могут содержать декстран (высокомолекулярный или низкомолекулярный), сахарозу или карбоксимальтозу.

Многие годы «золотым стандартом» среди пероральных препаратов железа являлся сульфат железа. Последний представляет собой солевой препарат железа, который недорог в производстве и, соответственно, имеет невысокую стоимость. Кроме того, оказалось, что сульфат железа обладает высокой всасываемостью в организме, которая выше, чем у глюконата, хлорида или фумарата железа. По этой причине в настоящее время выпускается большое количество препаратов железа, содержащих сульфат железа (Актиферрин, Гемофер пролонгатум, Сорбифер Дурулес, Тардиферон, Ферроплекс, Ферроградумет, Ферро-Фольгамма и др.) [1].

При использовании солевых препаратов железа возможно локальное раздражение слизистой оболочки желудка в месте растворения препарата и слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, где преимущественно происходит всасывание препарата. Процесс всасывания является пассивным, быстрым и дозозависимым. В связи с низкой молекулярной массой солевые препараты железа могут всасываться в большом количестве, приводя к опасным для организма концентрациям, что может вызвать интоксикацию и отравление. Диссоциация солей двухвалентного железа происходит в желудочно-кишечном тракте и сопровождается выделением свободных ионов железа. Следующим процессом метаболизма солевых препаратов железа является окисление, которое осуществляется также в желудочно-кишечном тракте и заключается в переходе двухвалентного железа в трехвалентное. Последнее поступает в кровь и в плазме связывается с транспортным белком — трансферрином и в виде этого комплекса (металлопротеина) направляется в костный мозг и органы депо железа (печень, селезенка). Возврат железа из этих органов осуществляется через лимфатическую систему. Нарушение процесса окисления приводит к высвобождению электронов, образованию свободных радикалов, активации перекисного окисления липидов, повреждению клеток паренхиматозных органов.

В процессе лечения ЖДА солевыми препаратами железа могут возникнуть следующие проблемы:

• плохая переносимость из-за проявлений токсичности в основном для желудочно-кишечного тракта (боли в желудке, тошнота, рвота, запор, понос), что заставляет применять солевые препараты железа в режиме низких доз (3 мг/кг в сутки);
• возможное взаимодействие с другими препаратами, что требует изучения инструкций всех препаратов, применяемых у конкретного больного;
• взаимодействие с пищей, так как существуют продукты, снижающие (танин, кофеин, большие количества белка) и повышающие (аскорбиновая кислота, кислые соки) всасывание солевых препаратов железа;
• выраженный металлический привкус;
• окрашивание эмали зубов и десен, иногда стойкое;
• возможность передозировки и отравлений вследствие пассивного, неконтролируемого самим организмом всасывания вещества с низкой молекулярной массой. Отравления солевыми препаратами железа составляют всего 1,6% от всех случаев отравлений у детей, но в 41,2% случаев они заканчиваются летально [2];
• частый отказ пациентов от лечения, низкая выполнимость курса лечения (комплаенс): 30–35% и более детей и беременных женщин, которые начали лечение, вскоре его прекращают [3].

С целью преодоления указанных выше отрицательных свойств солевых препаратов железа и прежде всего улучшения переносимости был создан препарат железа на основе гидроксид полимальтозного комплекса (ГПК), который по своему строению молекулы напоминает молекулу ферритина [4] (рис. 2). Особенностями препаратов железа на основе ГПК являются: наличие в центральной части комплекса ядра из 260 атомов гидроокиси трехвалентного железа, содержание железа в котором составляет 27%, ядро окружено полимальтозой, молекулярная масса комплекса составляет 50 кД [5].

Препараты железа на основе ГПК обладают следующими свойствами и преимуществами перед солевыми препаратами железа [5]:

• высокая эффективность;
• высокая безопасность, нет риска передозировки, интоксикации и отравлений;
• не темнеют десны и зубы;
• препараты имеют приятный вкус;
• отличная переносимость, которая определяет регулярность приема препарата;
• отсутствует взаимодействие с другими лекарственными средствами и продуктами питания;
• препараты обладают антиоксидантными свойствами;
• разработаны лекарственные формы для всех возрастных групп пациентов (капли, сироп, таблетки).

На сегодняшний день в арсенале врача имеются современные препараты трехвалентного железа на основе различных полисахаридных комплексов [1]: пероральные препараты железа на основе ГПК (Мальтофер, Мальтофер Фол, Феррум Лек); препараты железа на основе ГПК (Феррум Лек — раствор для внутримышечного введения); препараты железа на основе гидроксид сахарозного комплекса (Венофер — раствор для внутривенного введения); препараты железа на основе карбоксимальтозата (Феринжект) и другие.

Международной тенденцией является смена солевых препаратов железа на препараты железа на основе ГПК [6].

ЖДА — самое «благодарное» гематологическое заболевание и должна вылечиваться сразу и навсегда, что и наблюдается в большинстве случаев. Причинами неуспешного лечения ЖДА препаратами железа являются:

• неправильно поставленный диагноз и не железодефицитный характер анемии;
• не обнаруженный и не устраненный источник кровопотери при хронической постгеморрагической анемии, которая по патогенезу также является железодефицитной;
• низкая дозировка препаратов железа, примененная в лечении;
• невыполнение необходимой длительности курса лечения;
• у больного имеется нарушение всасывания препаратов железа;
• у больного имеется железорефрактерная ЖДА [7, 8], обусловленная мутациями в гене TMPRSS6, в лечении которой пероральные препараты железа неэффективны.

Лечение латентного дефицита железа (ЛДЖ), который рассматривается как предстадия ЖДА и характеризуется снижением запасов железа в депо при нормальной концентрация гемоглобина, проводится пероральными препаратами железа в 50-процентной дозировке в течение 2 мес [9]. Основная задача лечения ЛДЖ — пополнить запасы железа в депо и не дать этому состоянию перейти в ЖДА.

Лечение ЖДА осуществляется в 100-процентной расчетной дозировке [9, 10] солевыми препаратами, как рекомендуют эксперты Всемирной Организации Здравоохранения (таблица) и национальные пособия для врачей. Препараты железа на основе ГПК назначают из расчета 5 мг/кг элементарного железа в сутки в 1–2 приема. Лечение должно быть длительным, 3–6 месяцев, так как излечением от ЖДА следует считать восполнение запасов железа в депо (может контролироваться по нормализации сывороточного ферритина) и преодоление тканевой сидеропении, но не нормализацию концентрации гемоглобина.

Особенностью лечения указанных двух форм дефицита железа (ЛДЖ и ЖДА) является длительное применение пероральных препаратов железа, при котором часто возникают указанные выше нежелательные явления [11].

Показано, что препараты железа на основе ГПК обладают сходной с сульфатом железа биодоступностью [12], обладают стабильной структурой молекулы, имеют контролируемую абсорбцию железа из комплекса [13]. Метаанализ сравнительных исследований [14] подтвердил одинаковую эффективность препаратов железа на основе ГПК и сульфата железа в лечении ЖДА.

В литературе имеется большое количество работ, в которых сравнивается эффективность и переносимость различных солевых препаратов железа и препаратов железа на основе ГПК. Однако лишь недавно были опубликованы результаты рандомизированных исследований, которые являются наиболее доказательными в медицине. Например, в работе B. Yasa и соавт. [15] проведено сравнение эффективности лечения ЖДА и переносимости препаратов железа. Больные были рандомизированы на 2 группы: 1-я группа (52 пациента) получала лечение препаратом железа на основе ГПК в дозе 5 мг/кг в сутки в 1 прием, 2-я группа (51 больной) — сульфат железа в дозе 5 мг/кг в сутки в 2 приема. Эффективность лечения оценивали по приросту концентрации гемоглобина в двух точках — к концу 1-го и к концу 4-го месяцев лечения. Прирост концентрации гемоглобина у пациентов, которые получали препарат железа на основе ГПК, к концу 1-го и 4-го месяца в среднем составил 12 ± 9 и 23 ± 13 г/л соответственно (в обоих случаях р = 0,001 по сравнению с исходной концентрацией гемоглобина), а у пациентов, которые получали сульфат железа, — 18 ± 17 и 30 ± 23 г/л соответственно (в обоих случаях р = 0,001 по сравнению с исходной концентрацией гемоглобина). Статистически значимых различий между группами не получено. Переносимость препаратов оценивали с помощью регистрации нежелательных явлений (боли в животе, тошнота, запоры или сочетание этих симптомов). Нежелательные явления были зарегистрированы у 26,8% пациентов, которые получали препарат железа на основе ГПК, и у 50,8% пациентов, которые получали сульфат железа (р = 0,012).

Таким образом, препараты железа на основе ГПК сопоставимы по эффективности с солевыми препаратами железа, но при их использовании значительно реже возникают нежелательные явления, что обосновывает все возрастающий интерес врачей к препаратам этой группы.

Литература

1. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Ежегодный сборник: htpp://www.rlsnet.ru.
2. Кольцов О. В. Особенности клинической картины, диагностики и лечения случайных отравлений ферросодержащими препаратами у детей. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Новосибирск, 2002.
3. Macdougall I. C. Strategies for iron supplementation: oral versus intravenous // Kidney Int Suppl. 1999; 69: S61–66.
4. Андреев Г. И. Ферритин как маркер железодефицитной анемии и опухолевый маркер. Режим доступа: http://www.alkorbio.ru/gormonalnayadiagnostika0/ferritinkakmarkerzhelezodefitsitnoyanemiiiopuholeviymarker.html.
5. Мальтофер. Монография по препарату. Третье переработанное издание. М.: Мега Про; 2001.
6. Information Management System — database management. Ex Man prices, www.imshealth.com.
7. Finberg K. E. Iron-refractory iron deficiency anemia // Semin Hematol. 2009; 46 (4): 378–386.
8. Tchou I., Diepold M., Pilotto P. A., Swinkels D., Neerman-Arbez M., Beris P. Haematologic data, iron parameters and molecular findings in two new cases of iron-refractory iron deficiency anaemia // Eur J Haematol. 2009; 83 (6): 595–602.
9. Диагностика и лечение железодефицитной анемии у детей: Пособие для врачей. Под ред. А. Г. Румянцева и Н. А. Коровиной. М., 2004, 45 с.
10. WHO, UNICEF, UNU. IDA: prevention, assessment and control: report of a joint WHO/UNICEF/UNU consultation. Geneva: WHO; 1998.
11. Cook J. D., Skikne B. S., Baynes R. D. Iron deficiency: the global perspective // Adv Exp Med Biol. 1994; 356: 219–228.
12. Jacobs P., Fransman D., Coghlan P. Comparative bioavailability of ferric polymaltose and ferrous sulphate in iron-deficient blood donors // J Clin Apher. 1993; 8 (2): 89–95.
13. Geisser P., Muller A. Pharmacokinetics of iron salts and ferric hydroxide-carbohydrate complexes // Arzneimittelforschung. 1987; 37 (1 A): 100–104.
14. Toblli J. E., Brignoli R. Iron (III)-hydroxide polymaltose complex in iron deficiency anemia: review and meta-analysis // Arzneimittelforschung. 2007; 57 (6 A): 431–438.
15. Yasa B., Agaoglu L., Unuvar E. Efficacy, tolerability, and acceptability of iron hydroxide polymaltose complex versus ferrous sulfate: a randomized trial in pediatric patients with iron deficiency anemia // Int J Pediatr. 2011; 2011: 524–520.

В. М. Чернов*, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАЕН
И. С. Тарасова**^{, 1}, кандидат медицинских наук

* ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева МЗ РФ,
** ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: irtarasova@mail.ru