Проблемы персонализированных подходов к лечению рака

Множество надежд в области лечения рака возлагается на таргетную противораковую терапию – когда конкретный препарат назначается пациенту по результатам генетического анализа его опухоли – однако выбор подходящего препарата может оказаться сложнее, чем кажется: недавнее исследование выявило ошибки в проведении скрининга определенных противораковых препаратов.

Группа ученых под руководством специалиста по вычислительной биологии Джона Куакенбуша (John Quackenbush) из Онкологического Института Дана-Фарбер в Бостоне (Dana-Farber Cancer Institute, США) сравнила результаты двух исследований, опубликованных в журнале Nature [1, 2] в 2012 г., в которых проверялась эффективность лекарственных препаратов на различных малигнизированных клеточных линиях, выращенных в культуре. Всего в обеих работах было исследовано 15 препаратов и 471 линия клеток. Кроме того, в обоих исследованиях анализировали такие генетические характеристики клеток, как мутации в ДНК и уровень экспрессии генов.

После публикации оригинальные исследования были провозглашены важными этапами в быстро развивающейся области таргетной противораковой медицины, целью которой является использование лекарственных препаратов, действующих на определенные генетические особенности опухоли. Эта область стремительно развивалась на протяжении нескольких лет по мере того, как фармацевтические компании разрабатывали препараты, адаптированные под определенные генетические характеристики. Например, вемурафениб, одобренный государственными органами США в 2011 г., атакует клетки, несущие специфическую мутацию в гене BRAF, аномально активном при некоторых формах рака кожи.

Однако в новой публикации журнала Nature [3] Куакенбуш и его коллеги заявляют, что данные оригинальных статей могут быть не столь полезны, как надеются ученые, поскольку исследования содержат противоречивые результаты.

«Это важное предостережение, - говорит Куакенбуш, - Нам необходимо быть осторожными в определении фенотипических характеристик, таких как вероятность ответа пациента на препарат или появление побочных эффектов, поскольку, если это делается недостаточно точно, мы не разработаем подходящий инструмент для развития персонализированной медицины».

В двух исследованиях использовались различные методы определения чувствительности линии опухолевых клеток к конкретному лекарственному препарату. Куакенбуш и его сотрудники проанализировали результаты, используя несколько методов, и установили, что только два или три из 15 препаратов вели себя одинаково в обоих исследованиях. В некоторых случаях одно исследование определяло линию клеток как чувствительную к препарату, а другое показывало противоположные результаты.

Однако авторы публикаций не согласны, что результаты исследований содержат разногласия.

По мнению Леви Гаррауэя (Levi Garraway), онкогенетика из института Дана-Фарбер, соруководителя одного из исследований, расхождение данных неочевидно. Гаррауэй отмечает, что обе публикации корректно сообщают о том, что клетки с известной генетической чувствительностью к определенным лекарственным препаратам были чувствительны к этим препаратам: например, в обоих исследованиях клеточные линии с мутациями BRAF идентифицированы как чувствительные к ингибиторам белка BRAF и к ингибиторам MEK, белка, активируемого BRAF. По словам исследователя, это указывает на эффективность обоих методов в поиске полезных мишеней для лекарственных препаратов.

Тем временем, анализ Куакенбуша разжигает дискуссию о том, как исследователям, разрабатывающим противоопухолевые препараты и развивающим персонализированную медицину, следует обращаться с обширными данными по скринингу лекарственных препаратов.

Гленн Бегли (Glenn Begley), директор по науке компании Tetralogic Pharmaceuticals (США), обративший внимание на повторяемость проблем в разработке лекарств, говорит, что статья преподносит «полезный урок».

«Если вы собираетесь использовать эти результаты для подкрепления программ по разработке медикаментов, вы должны быть уверены в их убедительности; здесь мы видим пример, когда возникает неожиданное расхождение в двух наборах данных», - комментирует Бегли.

Лиллиан Сю (Lillian Siu), главный врач Онкологического Центра Принцессы Маргарет (Princess Margaret Cancer Centre) в Торонто (Канада), проводит клинические испытания противоопухолевых препаратов, опираясь на результаты скрининговых исследований клеточных линий. По ее словам, публикация действительно обращает внимание на то, что при анализе данных доклинических испытаний ученые должны быть более внимательны к возникающим противоречиям, которые могут привести к различным выводам.

Куакенбуш и его коллеги утверждают, что необходима работа двух различных групп для установления стандартов экспериментов, целью которых является эффективное тестирование лекарственных препаратов в ходе крупномасштабного скрининга клеточных линий. Его группа обнаружила, что генетические данные двух исследований (например, данные об экспрессии одинаковых генов) в основном согласуются, что демонстрирует, как попытки установления стандартов сбора генетических данных на протяжении последнего десятилетия повысили надежность получаемой информации.

Кроме того, как заявляют другие исследователи, среди которых Гордон Миллс (Gordon Mills), руководитель направления системной биологии при Онкологическом Центре М.Д.Андерсон в Хьюстоне (MD Anderson Cancer Center, США), определение стандартов для широкомасштабных исследований по скринингу лекарственных препаратов может оказаться еще более сложным, чем это кажется, поскольку пока не ясно, какие методы наилучшим образом предсказывают эффективность препаратов в организме человека.

«Эта статья формулирует основную проблему, но в настоящее время для нее нет очевидного решения», - говорит Миллс.

Множество надежд в области лечения рака возлагается на таргетную противораковую терапию – когда конкретный препарат назначается пациенту по результатам генетического анализа его опухоли – однако выбор подходящего препарата может оказаться сложнее, чем кажется. (фото: SAM OGDEN/SCIENCE PHOTO LIBRARY)

По материалам NatureNews

Оригинальная статья: Nature doi:10.1038/nature.2013.14238

Литература:
1. Barretina, J. et al. Nature 483, 603–607 (2012).
2. Garnett, M. J. et al. Nature 483, 570–575 (2012).
3. Haibe-Kains, B. et al. Nature http://dx.doi.org/10.1038/nature12831 (2013).