Опыт применения адеметионина у онкологических пациентов, получающих противоопухолевое лечение

Проблема онкологических заболеваний очень актуальна для современного общества. Статистика говорит о том, что за последние 100 лет по уровню заболеваемости и смертности онкопатология переместилась с 10-го места на 2-е, уступая лишь болезням сердечно-сосудистой системы. Кроме того, по прогнозам Всемирной Организации Здравоохранения, заболеваемость и смертность от онкологических заболеваний во всем мире возрастет в 2 раза за период с 1999 по 2020 гг.: с 10 до 20 млн новых случаев заболеваний и с 6 до 12 млн регистрируемых смертей. В современной терапии онкологических больных ведущее место занимает химиотерапия. Химиотерапия — это метод лечения злокачественных новообразований с помощью цитотоксических лекарственных веществ. Полихимиотерапия (ПХТ) является наиболее распространенным подходом. Она может применяться в качестве единственного метода лечения или в комбинации с другими методами — хирургическим и лучевым. В случае комбинированного лечения химиотерапия может как предшествовать другим методам, так и завершать лечение.

Достижения современной химиотерапии позволили добиться успехов в излечении многих злокачественных новообразований, ранее считавшихся фатальными. Повышение эффективности лечения достигнуто благодаря интенсификации режимов химиотерапии. Однако негативной стороной ПХТ являются побочные эффекты противоопухолевых лекарственных средств, обусловленные низкой селективностью большинства цитостатиков, что служит серьезным ограничением в достижении максимального лечебного действия.

Противоопухолевая терапия уничтожает опухолевые клетки, но одновременно повреждает и нормальные быстроделящиеся клетки, к которым относятся костный мозг, слизистая оболочка полости рта и желудочно-кишечного тракта, волосяные фолликулы и т. д. Возникновение побочных эффектов при проведении химиотерапии у онкологических больных связано со спецификой противоопухолевого эффекта препаратов, их низкой избирательностью, а также необходимостью поддерживать достаточно высокую терапевтическую дозу. Выраженность побочных эффектов зависит от типа препарата, его общей и суммарной дозы, а также длительности химиотерапии.

Учитывая роль печени в метаболизме химических веществ, можно утверждать, что не существует лекарств, которые в определенных условиях не вызывали бы повреждения печени. Средства противоопухолевой химиотерапии занимают лидирующие позиции по частоте и тяжести вызываемых ими гепатотоксических реакций. Тем не менее, установить причинно-следственную связь между применением определенного препарата и изменениями печени часто бывает трудно, особенно у онкологических больных, получающих различные лекарственные средства (ЛС). Критериями такой связи может служить хронологическая зависимость (появление симптомов через 5–90 дней после первого приема препарата), однако наблюдается и отсроченная реакция печени на прием ЛС у онкологических больных, получающих противоопухолевое лечение. В целом диагноз «лекарственное поражение печени» обоснован, если в связи с приемом ЛС выявляется повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) или уровня прямого билирубина (более 2 норм) либо одновременное повышение уровней аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) и общего билирубина (более 2 норм хотя бы для одного из этих показателей). Большое значение для профилактики серьезных гепатотоксических реакций имеют регулярный контроль активности аминотрансфераз и своевременная отмена препарата при нарушении печеночных проб.

С целью унификации в настоящее время используются критерии гепатотоксичности (ГТ) Национального института изучения рака США (табл. 1).

Вследствие поражения печени тормозятся все ее функции, а особенно детоксикационная. Цитостатики блокируют функцию детоксикации и регенерации клеток, а это способствует накоплению лекарственного средства и усилению повреждающего действия на печень.

В связи с этим разработка и использование в клинической практике лекарственных средств, которые уменьшают токсичность цитостатиков на организм без снижения их противоопухолевого эффекта, являются актуальной проблемой современной онкологии.

Для лечения и профилактики гепатотоксических реакций широко используют гепатопротекторы.

На базе отделения паллиативного лечения поликлиники Московской городской онкологической больницы № 62 было проведено клиническое наблюдение, цель которого состояла в изучении эффективности и переносимости препарата Гептор у онкологических больных, получающих ПХТ с целью профилактики серьезных гепатотоксических реакций.

Гептор — препарат адеметионина, который представляет собой природное вещество, эндогенно синтезируемое из метионина и аденозина. Адеметионин участвует в трех жизненно важных биохимических реакциях: трансметилирования, транссульфурирования и аминопропилирования и таким образом играет важнейшую роль в комплексе метаболических процессов. Адеметионин, являясь донором метильной группы, принимает участие в синтезе фосфатидилхолина — основного структурного компонента клеточной мембраны. Кроме того, адеметионин оказывает антиоксидантное, детоксицирующее действие, ускоряет регенерацию печеночной ткани, замедляет развитие фиброза, а также обладает антидепрессивным действием. Помимо этого, адеметионин играет ключевую роль в метаболизме нуклеиновых кислот и полиаминов и является предшественником глутатиона. Эти процессы существенно страдают при противоопухолевом лечении у онкологических пациентов и требуют введения экзогенного адеметионина.

В наблюдение были включены 41 пациент (22 женщины и 19 мужчин) в возрасте от 45 до 75 лет с морфологически (гистологически и/или цитологически) верифицированным онкодиагнозом, не подлежащие радикальному хирургическому лечению (3-я стадия) или после выполнения циторедуктивной операции, а также больные с отдаленными метастазами (4-я стадия), ранее получавшие химиотерапию и/или лучевую терапию.

При наличии гепатотоксичности перед началом последующего цикла химиотерапии пациентам назначали Гептор внутрь по 400 мг 2 раза в сутки в течение 28 дней. Пациентам с факторами риска развития ГТ Гептор назначали на весь период химиотерапии.

В качестве критериев эффективности приема препарата оценивали динамику биохимической активности (уровни АЛТ, АСТ, ЩФ и ГГПП, билирубин) на 14-й и 28-й день. В процессе наблюдения фиксировались все нежелательные явления.

Результаты

Показатели цитолиза снизились у всех пациентов уже на 14-й день лечения и практически нормализовались к 28-му дню терапии.

У больных с печеночными метастазами ГТ характеризовалась более высокими уровнями аминотрансфераз, чем у пациентов без поражения печени. Однако частота ответа на лечение Гептором (снижение активности печеночных ферментов более чем на 30% по сравнению с исходными уровнями) была одинаковой у больных с метастазами и без них. Полученные данные свидетельствуют о том, что метастазы в печень не влияют на результаты лечения препаратом. Существенных побочных эффектов или аллергических реакций не зарегистрировано.

Выводы

Результаты лечения показали, что применение препарата Гептор нормализует уровень трансаминаз у 100% пациентов с 1-й степенью ГТ за 4 недели без изменения схем химиотерапии. Кроме того, установлена значимая положительная динамика соматических и вегетативных проявлений, а именно: уменьшение тошноты, горечи во рту, зуда кожных покровов, метеоризма.

Полученные данные свидетельствуют о целесообразности включения препарата Гептор в комплексную фармакотерапию онкологических больных, получающих цитостатики с целью коррекции их гепатотоксичности, что позволит не прерывать химиотерапию и не снижать дозировки цитостатиков.

Литература

1. Ostapowicz G., Fontana R., Schiodt F. et al. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States // Ann Intern Med. 2002; 137: 947–954.
2. Лопаткина Т. Н., Бурневич Э. З. Лекарственные поражения печени. В кн. Мухин Н. А. (ред.) Практическая гепатология. М., 2004. С. 133–136.
3. Lee W. Drug-induced hepatotoxicity // N Engl J Med. 2003; 349: 474–485.
4. DeLeve L., Shulman H., McDonald G. Toxic injury to hepatic sinusoid: sinusoidal obstruction syndrome (veno-occlusivt disease) // Semin Liver Dis. 2002; 22: 27–42.
5. Santini D., Vincenzi B., Massacesi C. et al. S-Аденозилметионин (Гептрал) в лечении поражения печени, вызванного химиотерапией // Anticancer Res. 2003; 23: 5173–5180.
6. Lieber C. S-Adenosyl-L-methionine: its role in the treatment of liverdisorders // Am J Clin Nutr. 2002; 76: 1183–1187.
7. Mato J., Corrales F., Lu S. et al. S-Adenosylmethionine: a control switch that regulates liver function // FASEB J. 2002; 16: 15–26.
8. Poonawala A. Prevalence of obesity and diabetes in patients with cryptogenic cirrhosis, a case control study // Hepatology. 2000; 32: 689–692.
9. Angulo P. Non-alcoholic fatty liver disease // N. Engl. J. Med. 2002; 346: 1221–1231.
10. Powell E. E., Cooksley W. G., Hanson R. et al. The natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a follow-up study of forty-two patients for up to 21 years // Hepatology. 1990; 11: 74–80.
11. Caldwell S. H. et al. Cryptogenic cirrhosis: clinical characterization and risk factors for underlying dis-ease // Hepatology. 1999: 29: 664–669.

Н. В. Бабанина

ГБУЗ Московская городская онкологическая больница № 62 ДЗ Москвы, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: b0575@yandex.ru