Современный взгляд на этиопатогенез метаболического синдрома у детей

Ожирение является одной из наиболее актуальных медицинских и социальных проблем современного здравоохранения. Как известно, с увеличением частоты ожирения связан рост заболеваемости ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией, сахарным диабетом (СД), желчнокаменной болезнью, злокачественными новообразованиями. Больные ожирением III–IV степени живут в среднем на 15 лет меньше. В связи с этим большое внимание специалистов различных областей медицины привлекает проблема распространенности симптомокомплекса, получившего название метаболический синдром (МС).

МС — комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, тесно ассоциированных с СД 2-го типа и являющихся факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в основе которого лежит инсулинорезистентность (ИР) и компенсаторная гиперинсулинемия (ГИ) [13, 16, 20]. Впервые он был описан в 60-х гг. прошлого века и включал в себя сочетание инсулиннезависимого СД, подагры и гиперлипидемии. Первоначально ожирение не являлось основным фактором развития МС, хотя и была отмечена тесная взаимосвязь между увеличением массы тела и развитием ИР [30].

Перечень патологических состояний, объединенных этим термином, неуклонно растет. Доказана взаимосвязь МС с абдоминальным типом ожирения, артериальной гипертензией, атерогенной дислипидемией, гиперурикемией, неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), гиперандрогенией и синдромом поликистозных яичников у женщин, гипоандрогенией у мужчин, микроальбуминурией, нарушением фибринолитической активности крови и пр.

В последние годы предпринимается немало попыток систематизировать и разработать единые диагностические критерии МС. В литературе представлены различные классификации, при этом акценты на ведущие компоненты симптомокомплекса в них существенно различаются.

Рабочая группа ВОЗ (1999) впервые предложила критерии, выделив в качестве ведущего компонента ИР. Согласно им к главным или «большим» признакам МС относятся СД 2-го типа и/или другие нарушения обмена глюкозы и/или ИР с относительной ГИ. «Малыми» признаками являются: артериальная гипертензия, абдоминально-висцеральное ожирение, снижение фибринолитической активности крови, атерогенная дислипидемия, микроальбуминурия. Выделяется неполный МС, который состоит из сочетания трех признаков (одного главного и двух любых из перечисленных малых признаков) [20].

Согласно Рабочим критериям Национального института здоровья США (The National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel III, NCEP/ATP III, 2001) о наличии МС у взрослых пациентов можно предположить при сочетании трех и более из следующих симптомов: абдоминальный тип ожирения (объем талии > 82 см у женщин и > 102 см у мужчин), повышение уровня глюкозы натощак > 6 ммоль/л, повышение уровня триглицеридов более 1,7 ммоль/л, снижение уровня липопротеидов высокой плотности менее 1 ммоль/л у мужчин и 1,3 ммоль/л у женщин, повышение артериального давления > 130/85 мм рт. ст. [2, 9]. Основной акцент в данной классификации Американская ассоциация сердца (American Heart Association — AHA) делает на факторах риска сердечно-сосудистых заболеваний и, в первую очередь, на артериальной гипертензии и нарушениях липидного обмена.

В 2005 г. Международная диабетическая федерация (International Diabetes Federation, IDF) предложила новый диагностический алгоритм, ужесточив при этом требования к пороговым значениям некоторых показателей [32]. Согласно рекомендациям IDF обязательным критерием МС является абдоминальное ожирение (окружность талии > 94 см у мужчин и > 80 см у женщин европеоидной расы) в сочетании как минимум с двумя из следующих факторов: повышение триглицеридов > 1,7 ммоль/л, снижение липопротеидов высокой плотности < 1 ммоль/л у мужчин и 1,03 ммоль/л у женщин, повышение артериального давления > 130/85 мм рт. ст., повышение уровня глюкозы венозной плазмы натощак > 5,6 ммоль/л или выявленный сахарный диабет 2-го типа.

Ранее считалось, что МС — это проблема людей среднего возраста и преимущественно женщин. Однако проведенные под эгидой Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association, ADA) исследования свидетельствуют о том, что МС демонстрирует устойчивый рост среди подростков и молодежи. По данным ученых из Вашингтонского университета (University of Washington (Seattle)) в период 1994–2000 гг. частота выявляемости МС среди подростков США возросла с 4,2% до 6,4%. Развитие данного синдрома у 32% наблюдаемых из этой возрастной подгруппы было ассоциировано с ожирением [5].

По данным эпидемиологических исследований, проведенных в шести федеральных округах нашей страны, около 12% подростков в возрасте от 12 до 17 лет имеют избыточный вес, из них 2,3% — ожирение, при этом у каждого третьего подростка с ожирением выявляются признаки метаболического синдрома [8]. По другим литературным источникам МС диагностируется у половины детей (до 50%) с ожирением подросткового возраста [15, 31].

К сожалению, до настоящего времени единых критериев, позволяющих диагностировать МС у детей, не разработано. Одной из наиболее универсальных классификаций, предложенной для использования в педиатрической практике, является классификация IDF, разработанная в 2007 г. на основе аналогичных критериев МС для взрослых [33].

Согласно этим рекомендациям о наличии МС у подростков 10–16 лет может свидетельствовать наличие абдоминального ожирения (окружность талии более 90 перцентили) в сочетании с не менее двумя из следующих признаков:

• уровень триглицеридов ≥ 1,7 ммоль/л;
• уровень липопротеидов высокой плотности < 1,03 ммоль/л;
• повышение артериального давления ≥ 130/85 мм рт. ст.;
• повышение уровня глюкозы венозной плазмы натощак ≥ 5,6 ммоль/л или выявленный СД 2-го типа и/или другие нарушения углеводного обмена.

Кроме этого, в литературе имеются и другие классификации [26]. В частности, предлагается использовать рекомендации NCEP/ATR III в модификации для детского возраста, включающие следующие критерии:

• абдоминальное ожирение (индекс массы тела (ИМТ) > 85 перцентили);
• артериальная гипертензия (диастолическое и систолическое давление > 95 перцентили);
• гипергликемия ≥ 6,1 ммоль/л натощак или постпрандиальный уровень ≥ 7,8 ммоль/л;
• гипертриглицеридемия (уровень триглицеридов (ТГ) > 95 перцентили);
• гипо-альфа-холестеринемия (уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) < 5 перцентили).

Хотелось бы отметить, что в представленных критериях (NCEP/ATP, IDF) основным компонентом является абдоминальное (висцеральное) ожирение. Подобная тенденция основана на многочисленных данных, подтверждающих ключевую роль ожирения в генезе как отдельных симптомов, включенных в состав МС, так и самого синдрома [8, 24, 25, 31, 32]. Кроме того, это разумно упрощает диагностику и позволяет отказаться от технически сложных лабораторных методов определения уровня инсулина, расчета и трактовки индексов инсулинорезистентности (НОМА-IR, QUICKI, клэмп-тест и пр.) в условиях поликлинического звена.

Тем не менее, существует и альтернативная точка зрения. Ряд авторов считает недостаточно обоснованным ограничивать проблему МС только больными ожирением [15, 18, 28]. Предлагаются альтернативные модели диагностики, в которых, в частности, основными компонентами являются ИР, ГИ, дислипидемия и артериальная гипертензия, а ожирение рассматривается как дополнительный критерий. К сопутствующим компонентам также относят гиперурикемию, микроальбуминурию, гиперфибриногенемию, повышение С-реактивного белка, фактора некроза опухоли (ТNF-α) и пр. [28].

На разработку и принятие единого диагностического алгоритма в педиатрической практике влияют разногласия в оценке крайних значений (85-й, 90-й или 95-й перцинтиль), принимающихся за повышенный показатель при определении ИМТ, абдоминального ожирения, артериального давления и пр. Не существует и единого общепризнанного теста для выявления ИР, а пороговые значения инсулина в связи с высокой вариабельностью данного показателя, особенно в подростковом возрасте, имеют достаточно широкие пределы (от 10 до 20 мкЕд/мл).

Несмотря на многочисленные исследования, патогенез МС до конца не расшифрован. Результаты научных работ последних лет свидетельствуют о том, что общим патогенетическим механизмом формирования основных компонентов МС является инсулинорезистентность — снижение чувствительности тканей-мишеней к инсулину, приводящее к уменьшению инсулинозависимой утилизации глюкозы органами (печенью, мышцами). Различают три типа ИР в зависимости от уровня нарушений (табл. 1).

Есть данные о том, что основные дефекты, приводящие к развитию ИР, локализованы на пострецепторном уровне [8].

Хотя и имеется тесная взаимосвязь между ожирением и ИР, до настоящего времени так и нет ответа на вопрос, что из них первично [1, 19, 23]. По мнению одних авторов, первопричиной является наследственная предрасположенность к ИР, которая реализуется в условиях низкой физической активности и избыточного питания. В результате формирования компенсаторной ГИ блокируются инсулиновые рецепторы, экзогенные углеводы и жиры депонируются жировой тканью, липолитические процессы замедляются, и прогрессирует ожирение. Другая гипотеза выдвигает на передний план висцеральное ожирение. Адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют свободные жирные кислоты (СЖК), которые препятствуют связыванию инсулина с рецептором и нарушают передачу сигнала от рецептора в клетки, что приводит к развитию ИР и компенсаторной ГИ [20].

Не случайно большинство исследователей в качестве основополагающего критерия развития МС рассматривают именно абдоминальное (висцеральное) ожирение [7, 15, 20]. Висцеральная жировая ткань обладает эндокринной и паракринной активностью. Висцеральные адипоциты имеют повышенную чувствительность к липолитическому действию катехоламинов и сниженную чувствительность к антилиполитическому действию инсулина. В абдоминальных жировых депо скорость липолиза значительно выше, чем в подкожно-жировой клетчатке. Адипоциты наряду с СЖК продуцируют адипоцитокины — фактор некроза опухоли (TNF-α), тканевый фактор роста бета-1 (TGF-β₁), интерлейкин-6 (IL-6), лептин, резистин, адипонектин, индуцибельную NO-синтазу и пр., которые также влияют на чувствительность тканей к инсулину [11, 22] (табл. 2).

В связи с тем, что самыми часто сочетаемыми компонентами МС являются ожирение, артериальная гипертензия и атерогенная дислипидемия, механизм их формирования в настоящее время является наиболее изученным. Так, при ожирении в результате повышенного липолиза из висцеральной клетчатки в кровоток, а затем и в печень поступает огромное количество СЖК, в результате чего нарушается процесс их бета-окисления, происходит активация глюконеогенеза и образование избыточного количества глюкозы. На этом фоне в гепатоцитах увеличивается синтез триглицеридов и их секреция в виде липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Это приводит к избыточному отложению липидов в тканях и снижению активности ферментов, участвующих в метаболизме глюкозы. При гипергликемии в эндотелии сосудов активируется фермент протеинкиназа С, увеличивающий проницаемость сосудов и процессы перекисного окисления, угнетается синтез эндотелием оксида азота, обладающего антиагрегантным и сосудорасширяющим действием, что приводит в конечном итоге к развитию артериальной гипертензии. Кроме того, в результате увеличения поглощения глюкозы в инсулин-чувствительных клетках вентромедиальных ядер гипоталамуса повышается центральная активность симпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС). Это способствует поддержанию как вазоконстрикции, так и гипергликемии за счет снижения капиллярной сети и количества медленно-сокращающихся волокон в скелетной мускулатуре, которая является основным потребителем глюкозы. Кроме того, гиперсимпатикотония стимулирует процессы липолиза в жировой ткани, тем самым способствуя прогрессированию ИР [2, 20, 24].

В настоящее время убедительное подтверждение получила точка зрения, согласно которой непосредственную роль в патогенезе гормонально-метаболических нарушений играют органы пищеварения, приводящие к развитию ожирения, ИР, атерогенной дислипидемии, при этом сами они становятся органами-мишенями [9–14].

Как уже указывалось выше, одним из главных органов, регулирующих углеводный и липидный обмен, является печень. Установлено, что практически каждый компонент МС у взрослых сопровождается вторичным поражением печени по типу неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [10–14]. Если средняя распространенность НАЖБП в популяции составляет 10–40%, то среди людей с избыточной массой тела достигает 74–100%. При этом у 20–47% обследованных диагностируется неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) [29].

По данным ряда авторов НАЖБП регистрируется у 68% детей с ожирением, при наличии МС эта цифра увеличивается до 84% [5]. Есть сведения о выявлении НАСГ уже в возрасте 10–20 лет. В странах Евросоюза он обнаруживается у 2,6% детского населения, тогда как у детей с избыточной массой тела — у 22,5–52,8% [10]. По нашим данным НАЖБП диагностируется у 2/3 детей с МС (70%), практически у каждого четвертого из них (27%) имеются признаки НАСГ [3].

Убедительные данные свидетельствуют о том, что основным звеном развития НАЖБП также, как и основных компонентов МС, является ИР. При этом основными причинами развития патологического процесса являются процессы перекисного окисления липидов и повреждение гепатоцитов, происходящие с участием СЖК и адипоцитокинов [6] (рис. 1).

Другим органом пищеварения, обладающим экзокринной и эндокринной активностью и непосредственно влияющим на процесс формирования ИР и ГИ, является поджелудочная железа. В современной литературе представлены данные о том, что у взрослых с избыточной массой тела с высокой частотой диагностируется аналогичное НАЖБП поражение поджелудочной железы — стеатоз поджелудочной железы (СПЖ), который вызывает в последнее время все больший интерес ученых с позиции развития МС [9]. Кроме того, у абсолютного большинства детей, имеющих признаки МС, также выявляются характерные изменения поджелудочной железы [4].

Установлено, что повышение уровня СЖК оказывает токсическое действие на бета-клетки поджелудочной железы и приводит к нарушению их секреторной активности. Выпадает ранняя фаза стимулированной секреции и нарушается импульсная секреция инсулина: 1-я (быстрая) фаза секреции инсулина, при которой опорожняются везикулы с накопившимся инсулином, отсутствует, а 2-я фаза базальной секреции осуществляется в монотонном режиме [27]. При этом, несмотря на ГИ, уровень глюкозы не нормализуется (рис. 2).

Следует подчеркнуть, что существует взаимосвязь эндокринной и экзокринной частей поджелудочной железы через инсулоацинарную портальную систему, что может оказывать непосредственное влияние не только на патогенез, но и на клиническую симптоматику МС [17].

Таким образом, исследования последних лет свидетельствуют о высокой частоте атерогенных, диабетогенных, тромбогенных осложнений у детей подросткового возраста с ожирением, что позволяет рассматривать МС как важную педиатрическую проблему. Этиопатогенез данного симптомокомплекса настоящего времени является сложным и до конца не изученным. Его расшифровка требует всестороннего подхода с привлечением специалистов различных областей медицины. Только совместная деятельность педиатров с эндокринологами, гастроэнтерологами, кардиологами позволит в полной мере изучить основные патогенетические механизмы формирования МС, выделить спектр клинических проявлений, акцентируясь при этом на более ранние симптомы, являющиеся предикторами его развития у детей. Это позволит разработать методы целенаправленной профилактики сердечно-сосудистой патологии и сахарного диабета 2-го типа, заболеваний гепатобилиарной и репродуктивной систем и тем самым снизить риск ранней инвалидизации и преждевременной смерти.

Литература

1. Балыкова Л. А. Солдатов О. М. Метаболический синдром у детей и подростков // Педиатрия. 2010. Т. 89. № 3. С. 127–134.
2. Благосклонная Я. В., Шляхто Е. В., Красильникова Е. И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром // Рус. мед. журнал. 2001. № 9 (2). С. 67–71.
3. Бокова Т. А., Урсова Н. И. Патология гепатобилиарной системы у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом // Врач. 2011. № 1. С. 56–58.
4. Бокова Т. А., Урсова Н. И. Морфофункциональное состояние поджелудочной железы у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2008. № 7. С. 24–29.
5. Болотова, Н. В., Лазебникова С. В., Аверьянов А. П. Особенности формирования метаболического синдрома у детей и подростков // Педиатрия. 2007. № 3. С. 35–39.
6. Герок В., Блюм Х. Е. Заболевания печени и желчевыделительной системы. М.: МЕДпресс-информ. 2009. 199 с.
7. Дедов И. И., Мельниченко Г. А. Ожирение в подростковом возрасте. Результаты российского эпидемиологического исследования // Терапевт. архив. 2007. № 10. С. 28–32.
8. Доскина Е. В. Метаболический синдром — это очень серьезно! // Диабет. Образ жизни. 2007. № 3. С. 57–59.
9. Ивашкин В. Т. Стеатоз поджелудочной железы и его клиническое значение // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. Т. 16. № 4. С. 32–37.
10. Корнеева О. Н., Драпкина О. М., Буеверов А. О., Ивашкин В. Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2005. № 4. С. 21–24.
11. Корочина И. Э. Гастроэнтерологические аспекты метаболического синдрома // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008. № 1. С. 26–35.
12. Красильникова Е. И., Быстрова А. А. Синдром инсулинорезистентности и печень // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2011. № 2. С. 24–30.
13. Лазебник Л. Б. Метаболический синдром // Гепатология. 2004. № 2. С. 4–14.
14. Лазебник Л. Б., Звенигородская Л. А. Метаболический синдром и органы пищеварения. М., 2009. 181 с.
15. Леонтьева И. В. Метаболический синдром как педиатрическая проблема // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2008. № 3. С. 4–16.
16. Леонтьева И. В. Метаболический синдром у детей и подростков: спорные вопросы // Педиатрия. 2010. Т. 89. № 2. С. 146–150.
17. Липатов В. А. Особенности кровоснабжения поджелудочной железы в зависимости от типа телосложения. Доступен по URL: http://www.drmed.ru/s.php/1193.htm.
18. Малявская С. И. Педиатрический метаболический синдром: состояние высокого риска // Педиатрия. 2010. Т. 89. № 4. С. 119–122.
19. Метаболический синдром у детей и подростков. Под ред. Л. В. Козловой. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2008. 96 с.
20. Метаболический синдром. Под ред. Г. Е. Ройтберга. М.: Медпресс-информ. 2007. 223 с.
21. Подымова С. Д. Жировой гепатоз. Неалкогольный стеатогепатит (эволюция представлений о клинико-морфологических особенностях, прогнозе, лечении) // Тер. архив. 2006. Т. 78, № 4. С. 32–38.
22. Полунина Т. Е., Маев И. В. Неалкогольный стеатоз печени в практике интерниста // Эффективная фармакотерапия в гастроэнтерологии. 2009. № 1, с. 14–19.
23. Ровда Ю. И., Миняйлова Н. Н., Казакова Л. М. Некоторые аспекты метаболического синдрома у детей и подростков // Педиатрия. 2010. Т. 89. № 4. С. 111–115.
24. Чазова И. Е., Мычка В. Б. Профилактика, диагностика и лечение метаболического синдрома. М., 2005. 48 с.
25. Щербакова М. Ю., Синицын П. А. Современные взгляды на диагностику, классификацию, принципы формирования группы риска и подходы к лечению детей с метаболическим синдромом // Педиатрия. 2010. Т. 89. № 3. С. 123–127.
26. Boney C. M., Verma A. Metabolic syndrome in childhood: association with birth weight, maternal obesity and gestational diabetes mellitum // Pediatrics. 2005. 116: 519–520.
27. Deborah A. Elder et al. Cell function, insulin sensitivity, and glucose tolerance in obese diabetic and nondiabetic adolescents and yang adults // J. Clin. Endoc. Metab. 2006. 91: 185–191.
28. Decsi T., Molnar D. Insulin resistence syndrome in children // Ped. Drug. 2003. 5. 5: 291–299.
29. Lonardo A., Lombardini S., Ricchi M. et al. Review article: hepatic steatosis and insulin resistance // Aliment. Pharmacol. Ther. 2005. 22: 2: 64–70.
30. Reaven G. Role of insulin resistence in human disease//Diabetes. 1988. 37: 1595–1607.
31. Weiss R., Dziura J., Burgert T. Obesity and the Metabolic Syndrome in children and adolescents // N. Engl. J. Med. 2004. 350: 23: 2362–2374.
32. Zimmet P, Shaw J. The metabolic syndrome — a new worldwide definition // Lancet. 2005. 366: 1055–1062.
33. Zimmet P., Alberti G. The metabolic syndrome in children and adolescents // Lancet 2007. 369: 2059–2961.

Т. А. Бокова, кандидат медицинских наук, доцент

ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва

Контактная информация об авторе для переписки: bta2304@mail.ru.