О профилактическом применении гепаринов у больных отделений интенсивной терапии. Результаты исследования PROTECT.

Пациенты, находящиеся на лечении в отделении интенсивной терапии (ОИТ), имеют высокий риск венозных тромбозов и эмболий (ВТЭ). Применение нефракционированного гепарина (НФГ) или низкомолекулярного гепарина (НМГ) снижает этот риск*. Однако преимущества какого-либо из гепаринов не установлены.
В рандомизированном двойном слепом исследовании PROTECT (Prophylaxis for Thromboembolism in Critical Care Trial) сравнивалась эффективность и безопасность НМГ далтепарина и НФГ у критически больных пациентов для профилактики ВТЭ.
Методы и ход исследования.
Исследование проведено в 67 ОИТ Канады, Австралии, Бразилии, Саудовской Аравии, США и Великобритании. Включались взрослые пациенты с массой тела не менее 45 кг, которые находились в ОИТ не менее 3 суток. Не включались больные с массивной травмой, неврологическими или ортопедическими операциями, с показаниями к терапии антикоагулянтами, получавшие гепарин ? 3 суток, с противопоказаниями к назначению гепарина или препаратов крови, беременностью, с невозможностью жизнеобеспечения.
Участники исследования рандомизировались на получение НФГ по 5000 МЕ подкожно 2 раза в сутки или НМГ далтепарина по 5000 МЕ подкожно один раз в сутки плюс плацебо подкожно один раз в сутки. Гепарины назначались на все время нахождения пациента в ОИТ.
В случае развития массивного кровотечения гепарин временно отменялся и мог при необходимости назначаться вновь. При снижении тромбоцитов ниже 50 000 в мл3, или их снижении более чем на 50% от исходного уровня, или при других признаках, подозрительных на гепарин-индуцированную тромбоцитопению (ГИТ), применялся другой антикоагулянт или средства механической профилактики. При этом для диагностики ГИТ в локальной лаборатории выполнялся иммуноферментный анализ антител к PF4–полианиону, в центральной лаборатории (McMaster University) – тест высвобождения 14С-серотонина.
На вторые сутки после поступления в ОИТ и затем дважды в неделю проводилась компрессионная ультрасонография для диагностики проксимальных тромбозов глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей.
Первичным исходом была частота вновь развившихся проксимальных ТГВ нижних конечностей, выявленных с 3 суток пребывания в ОИТ. ТГВ, установленный при первой (скрининговой) ультрасонографии, считался как исходно имеющийся и не рассматривался как первичный исход.
Вторичными исходами считались ТГВ любой локализации, легочная эмболия (ЛЭ), ВТЭ, смерть, комбинация ВТЭ и смерти, массивные кровотечения и случаи ГИТ.
Клинические события прослеживались до выписки, смерти или до 100 суток, если пациент еще находился в стационаре.
Результаты.
Рандомизировано 3764 пациента. Группы НМГ и НФГ были сопоставимы по исходным демографическим и клиническим характеристикам. Средний возраст больных составил 61 год, женщины – 43%, пациенты терапевтического профиля – 76%. У 90% больных применялась искусственная вентиляция легких, у 45% – вазопрессоры. При скрининге ТГВ выявлен у 3,5% пациентов группы далтепарина и у 3,4% пациентов группы НФГ. За все время исследования частота использования препаратов и устройств, влияющих на риск тромбозов или кровотечений, между группами не различалась.
Первичный исход зафиксирован у 96/1873 пациентов группы НМГ против 109/1873 пациентов группы НФГ (5,1% против 5,8% соответственно; отношение рисков [ОР] – 0,92; 95% доверительный интервал 0,68–1,23; р=0,57). Частота ЛЭ оказалась несколько ниже в группе НМГ: 24 пациента (1,3%) против 43 больных (2,3%) в группе НФГ (ОР – 0,51; 0,30–0,88; р=0,01). Обе группы не различались по частоте всех ТГВ и частоте ВТЭ любой локализации. Сопоставимым оказался и риск смерти (ОР – 0,92; р=0, 21). У больных, получавших далтепарин, отмечен недостоверный тренд к меньшей частоте комбинации любых ВТЭ и смерти (530 пациентов против 589 в группе НФГ или 28,3% против 31,4% соответственно; ОР – 0,89; р=0,07). Тромбозы, связанные с катетером, развились у 44 (2,3%) пациентов группы НМГ против 39 (2,1%) больных группы НФГ (р=0,51).
Массивные кровотечения появились у 103 (5,5%) пациентов группы НМГ и 105 (5,6%) пациентов группы НФГ (ОР – 1,00; р=0,98). При анализе «по намеченному лечению» ГИТ подтверждена у 5 (0,3%) и 12 (0,6%) больных соответственно (ОР – 0,47; р=0,16). При анализе «по протоколу» различия достигли статистической значимости в пользу далтепарина (ОР – 0,27; р=0,046).
Выводы.
У пациентов ОИТ профилактическое использование далтепарина в сравнении с НФГ сопровождалось трендом к снижению комбинации ВТЭ и смерти и достоверным снижением риска ЛЭ. Тем не менее, частота первичной конечной точки исследования – проксимальных ТГВ нижних конечностей между группами НМГ и НФГ не различалась.
Среди причин большей эффективности далтепарина в профилактике ЛЭ авторы отмечают возможность эмболий из других локализаций (вен верхних конечностей, таза, голеней), положительного влияния НМГ на способность тромбов к эмболизации или на развитие тромбов в легочных артериях, недостаточные чувствительность и специфичность ультрасонографии у бессимптомных больных.
Не исключено, что более крупное исследование позволит более определенно высказаться о большей эффективности НМГ в профилактике ВТЭ, заключают авторы публикации.
Источник.
The PROTECT Investigators for the Canadian Critical Care Trials Group and the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. Dalteparin versus Unfractionated Heparin in Critically Ill Patients. N Engl J Med. March 22 2011. [Epub ahead of print]
 

http://www.medmir.com/content/view/2841/