Польза омега-3 полиненасыщенных жирных кислот для сердечно-сосудистой системы

Сообщество кардиологов рекомендует употребление двух омега-3 жирных кислот — эйкозапентаеновой (ЭПК) и докозагексаеновой (ДГК) — в количестве 1 г/день для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, терапии после инфаркта миокарда, предотвращения внезапной смерти и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Эти рекомендации основаны на большом количестве научных доказательств, которые представлены тысячами публикаций. Из четырех крупных медицинских исследований , три одобрены кардиологическим сообществом. Одно исследование с отрицательными результатами, вызывает сомнения в методологическом плане, и не влияет на рекомендации сообщества кардиологов по применению омега-3, т. к. достаточно оснований для его опровержения научным сообществом.

На основе упомянутых научных доказательств мы предлагаем новый фактор риска, который можно учитывать для внезапной смерти, омега-3 индекс. Он измеряется в красных кровяных клетках и выражается в виде процентного содержания ЭПК+ДГК от общего содержания жирных кислот. Омега-3 индекс >8% связан с 90%-ным уменьшением риска внезапной сердечной смерти по сравнению с омега-3 индексом <4%. Омега-3 индекс в качестве фактора риска внезапной сердечной смерти сходен с уровнем ЛНП в качестве фактора риска болезни коронарных артерий. Более того, омега-3 индекс отражает статус данного индивидуума по содержанию омега-3 полиненасыщенные жирных кислот (аналогично с HbA1c, отражающим гомеостаз глюкозы). Омега-3 индекс, таким образом, может использоваться для оценки целевых значений при лечении ЭПК и ДГК. Как и в случае ЛНП в настоящее время, в будущем сообщество кардиологов может рекомендовать, чтобы лечение ЭПК и ДГК стало ориентированным на определенную цель (например, на показатели омега-3 индекса >8%).

Ключевые слова: внезапная смерть, коронарная болезнь, атеросклероз, аритмия

В самых последних рекомендациях American Heart Association/American College of Cardiology, European Society for Cardiology рекомендуется употребление двух омега-3 жирных кислот морского происхождения — эйкозапентаеновой (ЭПК) и докозагексаеновой (ДГК) — в количестве 1 г/день для первичной и вторичной профилактики ССЗ, терапии последствий инфаркта миокарда и предотвращения внезапной сердечной смерти [1-5].

Эти рекомендации были опубликованы, несмотря на отсутствие результатов систематического анализа Cochrane по оценке «риска и пользы влияния омега-3 кислот по влиянию на смертность, сердечно-сосудистые заболевания и рак» [6]. В данном обзоре представлены основания для этой единой позиции основных сообществ кардиологов, так и обсуждение результатов анализа Cochrane. В статье также обсуждается новый фактор риска внезапной сердечной смерти, омега-3 индекс.

Потребление рыбы обычно связано со снижением риска внезапной сердечной смерти и заболеваний сердца [7,8]. В большинстве исследований эта связь становится тем сильнее, чем больше в потребляемой рыбе содержание омега-3 жирных кислот [7,8]. При этом наблюдается зависимость риска от очень высоких концентраций: пациенты с уровнем омега-3 жирных полиненасыщенных кислот в мембранах красных кровяных клеток, равным 6,5%, имеют риск внезапной сердечной смерти на 90% ниже, чем у пациентов с соответствующим уровнем, равным 3,3% [9]. Эти данные являются результатами исследования случай-контроль, проведенного в Сиэттле на жертвах внезапной сердечной смерти и соответствующей группе контроля [9]. В исследовании Physicians' health study наблюдали сходные результаты [10]: у врачей, имевших уровень омега-3 жирных кислот в крови, равный 6,87%, риск внезапной сердечной смерти был на 90% ниже по сравнению с теми врачами, у которых соответствующий уровень составлял 3,58% после уравнивания по различным параметрам [10]. Менее явные, но похожие результаты были получены после определения содержания омега-3 жирных кислот в эфирах холестерина сыворотки крови [11 ]. В других исследованиях сообщается, что у пациентов с высоким уровнем потребления омега-3 жирных кислот наблюдали более низкую скорость сердцебиения и меньшую частоту случаев фибрилляции предсердий [12,13].

При других заболеваниях омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты также связаны со снижением риска: у женщин, употребляющих в пищу рыбу 5 или более раз в неделю риск удара составлял 0,48 (95% доверительный интервал 0,21-1,06), тогда как у женщин, употребляющих в пищу рыбу менее одного раза в месяц, он был равен 1,0 [14]. Эти результаты были получены для нераспространенных тромбоэмболических инсультов, тогда как в случае с геморрагическими инсультами такой связи не выявили [14]. Менее достоверные результаты были получены по отношению к заболеваниям периферических артерий [15].

Возможные механизмы, ответственные за эти эффекты, рассматриваются в тысячах публикаций [7,8,16]. Это подтверждает тот факт, что, как и другие жирные кислоты, ЭПК и ДГК формируют часть клеточной мембраны, замещая в результате встраивания другие ненасыщенные жирные кислоты и, таким образом, изменяя функционирование клетки. Поэтому после встраивания ЭПК и ДГК в клеточную мембрану наблюдается ряд изменений клеточных функций. Среди них изменение эйкозаноидной системы по отношению к вазодилятации и, в меньшей степени, возникновению воспаления, снижение уровня триглицеридов в крови, противоаритмические эффекты, уменьшение уровня проатерогенных цитокинов и фактров роста и другие [7, 8, 16]. На животных моделях — собаках, свиньях и приматах — но не на грызунах, наблюдали положительное влияние на вазоокклюзию и атеросклероз [7, 8, 16].

Противоаритмические эффекты ЭПК и ДГК демонстрировали различными способами: снижением частоты сердцебиения, ускорением возвращения исходного сердечного ритма после физических нагрузок и повышением вариабельности сердечного ритма после употребления ЭПК и ДГК [13, 17, 18]. У пациентов, перенесших коронарное шунтирование, ЭПК и ДГК подавляли возникновение новых фибрилляций предсердий [19]. Более того, после непосредственного введения ЭПК и ДГК в контейнер имплантированного кардиовертера/дефибриллятора, снижалась частота возникновения желудочковой тахикардии [20]. Более важно, однако, то, что в контейнере имплантированного кардиовертера/дефибриллятора ЭПК и ДГК увеличивали время до первого возникновения желудочковой тахикардии или фибрилляции, что регистрировалось устройством [21-23].

При потреблении ЭПК и ДГК улучшалось эластичность сосудов. В рандомизированном контролируемом исследовании у пациентов, ожидающих хирургической интимэктомии сонной артерии, повышалась стабильность тромбоцитов [24]. Морфологию тромбоцитов исследовали гистологическими методами, при этом у пациентов, получавших ЭПК и ДГК, не было выявлено уменьшения количества тромбоцитов с тонкой фиброзной покрышкой или признаков воспаления по сравнению с пациентами, получавшими подсолнечное масло (богатое омега-6 жирными кислотами) или контролем [24]. Таким образом, можно предположить, что употребление ЭПК и ДГК стабилизирует тромбоциты, циркулирующие в кровеносной системе. В исследовании методом коронарной ангиографии большую регрессию и меньшую прогрессию повреждений наблюдали у пациентов, получавших ЭПК и ДГК, чем у пациентов в контроле, что согласовывалось с результатами, приведенными выше [25]. Трансплантаты при шунтировании коронарных вен раскрывались быстрее у пациентов, получавших ЭПК и ДГК по сравнению с контролем [26].

Другие эффекты ЭПК и ДГК. Эти жирные кислоты достоверно, дозозависимо снижают уровень триглицеридов натощак и после приема пищи [7, 8, 27]. Сочетание со статинами, является по-видимому, до сих пор безопасным [7, 8, 27]. Сообщество кардиологов рекомендует использовать ЭПК и ДГК для снижения уровня триглицеридов [1-5]. Уровень ЛНП незначительно повышается, вероятно, за счет повышения уровня более плавучих подклассов ЛНП, в то время как количество более плотных, всплывающих с меньшей скоростью подклассов ЛНП снижается [27]. Эффект, по-видимому, связан с ДГК, а не с ЭПК [27]. Влияние на уровень остальных сывороточных липидов, например, на общий уровень холестерина или ЛВП, менее выраженное [27].

Описано улучшение эндотелиальной функции после приема ЭПК и ДГК. Иследования проводили при помощи ультразвука или плетизмографии [7, 8, 27, 28]. В больших дозах ЭПК и ДГК снижают кровяное давление [7, 8]. Интересно то, что активным компонентом в этом случае, по-видимому, является ДГК, по крайней мере если принимать ее по 4 г/день [27]. Тем не менее, снижение кровяного давления происходит уже при применении 1 г/день ЭПК и ДГК, дозы, которую обычно применяют, что, видимо, не имеет клинической важности. В небольшой степени ЭПК и ДГК подавляют агрегацию тромбоцитов, но ДГК более эффективна и обладает незначительным антикоагуляторным эффектом [27]. Тем не менее, эти эффекты, вероятно, незначительны у пациентов, принимающих аспирин и другие фармакологические ингибиторы тромбоцитов [29]. В ряде работ исследовали влияние ЭПК и/или ДГК на гомеостаз глюкозы у пациентов, страдающих сахарным диабетом, но не было обнаружено существенных изменений [27].

Сообщается о четырех исследованиях с клиническими конечными точками.

• DART (the Diet and Reinfarction Trial), в котором были сформированы случайные выборки из 2033 мужчин, перенесших инфаркт миокарда примерно 42 дня назад, которым давали или не давали рекомендации увеличить потребление жирной рыбы до двух раз в неделю. После двух лет наблюдения при повторном визите у пациентов, которым было рекомендовано увеличить потребление рыбы, наблюдали снижение общей смертности на 29%, что происходило, в основном, за счет уменьшения числа повторных фатальных инфарктов на 32% [30]. Авторы подсчитали, что результатом потребления жирной рыбы было употребление ЭПК в количестве 2,5 г/неделю, то есть 357 мг/день [30]. На основе предположения о том, что ЭПК составляет 40% от общего содержания ЭПК+ДГК в жирной рыбе, ежедневный прием ЭПК+ДГК составлял около 900 мг. При последующем наблюдении было обнаружено, что различия в пищевых пристрастиях и смертность снижались в последующие годы вне зависимости от остальных условий исследования [31].
• GISSI-Prevenzione-рандомизированное открытое исследование, проводившееся в течение 3,5 лет в Италии на 11 323 пациентах, перенесших инфаркт миокарда в среднем за 16 дней до начала исследования [32, 33]. В исследовании изучали добавление ЭПК+ДГК в количестве 850 мг/день и 300 мг/день витамина Е к стандартной терапии, как было показано, второе не оказывало никакого воздействия. Конечная точка, сочетание смерти, несмертельных инфарктов миокарда и инсульта снижалось до 10% или 15% (р=0,048 или р=0,008 соответственно). Особенно важно то, что в GISSI-Prevenzione study было продемонстрировано снижение общей смертности при приеме 0,85 г/день ЭПК+ДГК, происходящее, главным образом, за счет уменьшения числа случаев внезапной сердечной смерти [32,33]. Временной анализ существования клинических конечных точек продемонстрировал расходящиеся кривые [33]. Эффективность лечения можно было оценить раньше, то есть по количеству случаев общей смертности через 90 дней (р=0,037 доверительный интервал 0,59-0,97) или по количеству случаев внезапной сердечной смерти (р=0,048, доверительный интервал 0,22-0,99).
• DART-2 [34, 35]: Это рандомизированное исследование питания, с клиническими точками, проводилось для оценки влияния на общую смертность рекомендаций употреблять в пищу жирную рыбу или капсулы с рыбьим жиром мужчинам со стенокардией (симптомом, а не заболеванием). Удивительно, но при том что, общая смертность в двух группах статистически не различалась, в контрольной группе наблюдали меньшую смертность от сердечно-сосудистых событий, чем в группе, у которой проводилось медицинское вмешательство. Хотя исследование было хорошо спланировано, ему сильно не хватило финансирования, поэтому работа не была проведена и описана должным образом. Например, для всех участников испытания проанализирован только минимальный набор основных параметров, тогда как остальные данные приведены только для небольших подгрупп. Соответствие с анализом уровня жирных кислот в крови проверяли только для 2% выборки и только через 6 месяцев. Неизвестно ни то, выполнялись ли рекомендации в течение долгого времени, ни сопутствующее лечение и изменение состояния здоровья. Авторы предлагают несколько возможных объяснений своим предположительно неправильным результатам [34, 35].
• Был опубликован проект исследования с аббревиатурой “JELIS” (Japan ЭПК Lipid Intervention Study), о результатах исследования сообщали в American Heart Association Scientific Sessions в ноябре 2005 года как о сорванном на последних этапах [36]. Из 18645 пациентов с дислипидемией, из которых 3664 уже страдали коронарной болезнью сердца, были сформированы открытые выборки, пациенты одной из них получали 1,8 г/день ЭПК, другие служили контролем. Гиперлипидемию лечили 5 мг симвастатина или 10 мг правастатина. Последующие наблюдения длились в течение 4,6 лет. Конечная точка называлась «основные коронарные события» и являлась сочетанием внезапной сердечной смерти, смертельных и несмертельных инфарктов миокарда, неустойчивая стенокардия, случаев ангиопластики/стентирования или коронарного шунтирования. Конечная конечная точка уменьшалась на 19 относительных процентов (р=0,011 ) при приеме 1,8 г ЭПК в день [36]. Необходимо отметить, что традиционные факторы риска, такие как гипертония (35%), диабет (16%) или курение (19%) были распространены так же, как и в исследованиях HOPE или EUROPA [37,38]. Случаи конечной точки в исследовании JELIS составляли около 1% в год, тогда как в исследованиях HOPE или EUROPA они были как минимум втрое выше [37, 38].

В мета-анализе Cochrane, опубликованном в British Medical Journal, был сделан вывод о том, что «длинные и более короткие цепи омега-3 жиров не имеют явного влияния на общую смертность в сочетании с сердечно-сосудистыми событиями или раком» [6].

Что касается смертности и заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями, нулевой вывод анализа Cochrane целиком основан на одном исследовании, DART-2 [34, 35]. Тем не менее, в соответствии с рядом критериев, результаты исследования DART-2 имеют черты выбросов, что отражается в положительном тесте на гетерогенность, которая исчезает после того, как авторы анализа Cochrane удаляют DART-2 [6]. Как обсуждалось выше, результаты исследования DART-2 были получены при помощи не совсем правильной методики. До включения результатов DART-2 анализ Cochrane демонстрировал положительный эффект применения омега-3 жирных кислот (относительный риск 0,83, доверительный интервал 0,75-0,91, р не дано, см. [6]). В общих выводах, однако, это не обсуждают.

Даже в этих условиях в анализе Cochrane предполагают 16-17% снижение общей смертности при применении омега-3 жирных кислот, при этом степень их эффективности даже выше, чем у статинов [39]. То, что доверительный интервал перекрывает 1,0, свидетельствует о том, что для повышения точности оценки нужны дальнейшие исследования, а не о том, что оценка неправильна. В настоящее время ведется ряд крупных исследований омега-3 и CHD (и эпидемиологических, и медицинских вмешательств) [например, 40], что должно прояснить степень того, насколько применение омега-3 жирных кислот снижает заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.

Другие проблемы анализа Cochrane охватывают, но не ограничиваются следующими фактами (что документально подтверждается серией писем к редактору British Medical Journal, см. [41]):

Исключены исследования биомаркеров (биомаркеры омега-3 жирных кислот лучше всего отражают их эндогенный уровень ± прием с пищей).

• Отсутствие упоминаний о нескольких значимых групповых исследованиях.
• Учет данных исследования с сомнительной научной достоверностью.
• Противоречивые критерии поиска.
• Сочетание исследований, проведенных на чрезвычайно разных выборках.

Взятые вместе, выводы и результаты анализа Cochrane относительно общей смертности и сочетания сердечно-сосудистых событий являются объектом разногласий. Поэтому International Society for the Study of Fatty Acids and Lipids (ISSFAL) формально опровергает результаты анализа Cochrane [42].

После того, как была показана связь между высоким уровнем омега-3 жирных кислот в крови и снижением риска сердечно-сосудистых событий, особенно внезапной сердечной смерти, нужно обсуждать возможность того, что биомаркеры омега-3 могут иметь клиническое прогностическое значение. Недавно авторы предположили, что «омега-3 индекс» может являться новым фактором риска для внезапной сердечной смерти [43].

Омега-3 индекс можно определить как процентное количество ЭПК и ДГК в мембране красных кровяных клеток, если суммарное количество всех жирных кислот составляет 100% [43]. Омега-3 индекс хорошо коррелирует с остальными биомаркерами омега-3 жирных кислот, таких, как определение содержания ЭПК+докозапентаеновой кислоты+ДГК в крови, состава жирных кислот в сердечных пробах, сывороточная концентрация ЭПК и ДГК и другие [44]. Тем не менее, его период полужизни в 4-6 раз больше, чем у ЭПК и ДГК в сыворотке, поэтому омега-3 индекс отражает суммарный прием омега-3 жирных кислот, аналогично уровню HbA1c, отражающему метаболизм глюкозы при диабете. В лабораториях омега-3 индекс определяют в соответствии со стандартизированной методикой под строгим контролем качества.

Риск внезапной сердечной смерти, связанный омега-3 индексом, равным 3,3%, в 10 раз выше, чем риск внезапной сердечной смерти, связанный омега-3 индексом, равным 7%, при этом существует концентрационная зависимость [9]. Внезапная сердечная смерть среди здоровых японцев практически не встречается (число случаев равно 7,8/100000) [45]. В Японии отмечают высокий уровень омега-3 жирных кислот, хотя нужно определить еще и омега-3 индекс [36, 46]. Наоборот, в Европе, в областях, где омега-3 индекс равен примерно 3,3%, число случаев внезапной сердечной смерти в популяции составляет 122/100000, это в 15,5 раз отличается от того что, зарегистрировано для Японии. [47]. В исследовании JELIS (упомянутом выше), проведенном в Японии на пациентах с гиперлипидемией, из которых 20% страдали коронарной болезнью сердца, риск внезапной сердечной смерти в исследуемой популяции составлял 40/100000 [36]. В исследовании HOPE похожем исследовании, проведенном на западной популяции, риск составил 207/100000 [37]. Таким образом, уровень индекса выше 7% можно предложить в качестве защиты от внезапной сердечной смерти. Соответственно, риск, выявленный при помощи омега-3 индекса, может варьировать в 15 раз, что делает омега-3 индекс высоко дифференциальным фактором риска.

Омега-3 индекс отражает омега-3 статус у данного индивидуума [44]. Текущие данные указывают на то, что остальные факторы риска внезапной сердечной смерти, такие, как наличие коронарной болезни сердца (или ее факторы риска) , функциональный класс NYHA, фракция выброса, случаи остановки сердца и т.д. не оказывают влияния на омега-3 индекс. Таким образом, дополнительная информация, которую можно получить при определении омега-3 индекса является существенной, хотя его необходимо точно определять для отдельной выборки.

Омега-3 индекс можно рассматривать в качестве изменяемого фактора риска, что очень сходно с ЛНП [44]. Как и в случае с ЛНП, уровень омега-3 индекса определяется диетой и , вероятно, имеет генетическую компоненту. И ЛНП, и омега-3 индекс можно измерять у разных пациентов, а полученные результаты будут отражать текущую диету, количество жирных кислот, получаемых с пищей и другие факторы, такие, как беременность или затраты энергии. Более того, у пациента можно ожидать изменение омега-3 индекса после изменений питания, при лечении омега-3 жирным кислотами и при изменении других факторов. Пока общества кардиологов рекомендуют применение стандартной дозы омега-3 жирных кислот. После дальнейшего валидирования омега-3 индекса лечение омега-3 жирными кислотами также, вероятно, станет целеориентированным. В настоящее время для профилактики внезапной сердечной смерти мы предлагаем достижение цели в 8% [44]. Тем не менее, эта цель может сильно различаться для разных заболеваний, под лежащих лечению омега-3 жирными кислотами, таких, как хронический полиартрит, или, возможно, в будущем, депрессии [48, 49]. Цель в 8% может меняться и в дальнейшем, после расширения данных литературы. Так было и в случае с определением уровней ЛНП.

Ясно, что при проведении медицинских исследований омега-3 жирных кислот в качестве критерия необходимо включать и основной статус, так как мало вероятно то, что влияние омега-3 жирных кислот проявится у пациентов с их исходно высоким уровнем. Статус омега-3 жирных кислот также должен быть известен и у пациентов, которым планируется проводить медицинское вмешательство, и у пациентов контрольной группы, так как некомплоентность может быть как и в группе вмешательства ( при невыполнении медицинских предписаний), так и в контрольной группе (увеличение потребления омега-3 жирных кислот из других источников). Эти пункты имеют важное значение для размеров исследования, его продолжительности и результатов даже вне сердечно-сосудистого аспекта.

Снижение числа сердечно-сосудистых событий показано в исследованиях, где пациенты потребляли две порции жирной рыбы в неделю, 1 г/день 85% концентрата ЭПК+ДГК в форме этиловых эфиров и 1,8 г/день этилового эфира ЭПК [30, 32, 36]. Сравнительные исследования с клиническими точками еще не сделаны. Тем не менее, в некоторой рыбе и некоторых сортах рыбьего жира были выявлены загрязнения в виде метил-ртути или органических соединений, которые, по-видимому, могут компенсировать положительный эффект применения ЭПК+ДГК в эпидемиологических исследованиях [7]. То есть, необходимо избегать таких загрязнений. Более четких рекомендаций о том, какой источник омега-3 жирных кислот предпочтителен или что предпочтительнее — ЭПК или ДГК, дать нельзя, и рекомендации кардиологического общества их не содержат.

Как и ожидалось, рекомендации сообщества кардиологов прекрасно обоснованы имеющимися литературными данными, а не только небольшим числом медицинских испытаний с клиническими точками, четко показывающими эффективность терапии сердечно-сосудистых заболеваний при помощи омега-3 полиненасыщенных жирных кислот. Эта эффективность непосредственно связана с профилактикой внезапной сердечной смерти и снижением числа основных неблагоприятных сердечных событий. Очевидно, что имеющиеся литературные данные могут служить обоснованием медицинских рекомендаций в большей степени, нежели анализ Cochrane.

Мы предполагаем, что омега-3 индекс — это высоко точный фактор риска внезапной сердечной смерти. Этот фактор риска можно изменять за счет приема ЭПК и ДГК. Сообщество кардиологов рекомендует прием стандартной дозы ЭПК и ДГК, равной 1 г/день, но, тем не менее, возможно, она далека от оптимальной для каждого, так как не только стандартная доза, но и диета, индивидуальный фенотип, индекс массы тела, прием и распределение калорий и другие факторы, вместе взятые, вероятно, определяют у данного индивидуума статус омега-3 жирных кислот. Поэтому мы предполагаем, что омега-3 индекс действует не только в качестве фактора риска внезапной сердечной смерти, но, в настоящее время, при величине менее 8%, является поводом для назначения ЭПК и ДГК.

1. Smith SC, Allen J, Blair SN, Bonow RO, Brass LM, Fonarow GC, et al. AHA/ACC guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update. Circulation 2006;11 3:2363-72.
2. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, Brotons C, Cifkova R, Dallongeville J, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J 2003;24:1601-10.
3. Priori SG, Aliot E, Blomstrom-Lundqvist C, Bossaert L, Breithardt G, Brugada P, et al. European Society of Cardiology update of the guidelines on sudden cardiac death of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2003;24:13-5.
4. Van der Werf F, Ardissino D, Betriu A, Cokkinos DV, Falk E, Fox KA, et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2003;24:28-66.
5. Ernahrung Gohlke  H. Z Kardiol 2005;94(Suppl 3): III/22-9.
6. Hooper L, Thompson RL, Harrison RA, Summerbell CD, Ness AR, Moore HJ, et al. Risks and benefits of omega 3 fats for mortality, cardiovascular disease, and cancer: systematic review. Br Med J 2006;332:752-60.
7. von Schacky  C. The role of omega-3 fatty acids in cardiovascular disease. Curr Atheroscler Rep 2003;5:139-45.
8. Harris WS. Extending the cardiovascular benefits of omega-3 fatty acids. Curr Atheroscler Rep 2005;7:375-80.
9. Siscovick DS, Raghunathan ТЕ, King I, Weinmann S, Wicklund KG, Albright J, et al. Dietary intake and cell membrane levels of long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids and the risk of primary cardiac arrest. J Am Med Assoc 1995;275:836-7.
10. Albert CM, Campos H, Stampfer MJ, Ridker PM, Manson JE, Willett WC, et al. Blood levels of long-chain n-3 fatty acids and the risk of sudden cardiac death. N Engl J Med 2002;346:11 3-8.
11. Erkkila AT, Lehto S, Pyorala K, Uusitupa MIJ. n-3 fatty acids and 5-y risks of death and cardiovascular disease events in patients with coronary artery disease. Am J Clin Nutr 2003;78:65-71.
12. Mozaffarian D, Psaty B, Rimm EB, Lemaitre RN, Burke GL, Lyles MF, et al. Fish intake and risk of incident atrial fibrillation. Circulation 2004;11 0:368-73.
13. Mozaffarian D, Geelen A, Brouwer IA, Geleinjnse JM, Zock PL, Katan MB. Effect offish oil on heart rate in humans: a meta-analysis of randomized controlled trials. Circulation 2005;11 2:1945-52.
14. Iso H, Rexrode KM, Stampfer MJ, Manson JE, Colditz GA, Speizer FE, et al. Intake of fish and omega-3 fatty acids and risk of stroke in women. J Am Med Assoc 2001;285:304-12.
15. Sommerfiled T, Hiatt WR. Omega-3 fatty acids for intermittent claudication. Cochrane Database Syst Rev 2004;CD003833.
16. von Schacky  C. Prophylaxis of atherosclerosis with marine omega-3 fatty acids — a comprehensive strategy. Ann Int Med 1987;107:890-9.
17. O'Keefe Jr JH, Abuissa H, Sastre A, Steinhaus DM, Harris WS. Effects of omega-3 fatty acids on resting heart rate, heart rate recovery after exercise, and heart rate variability in men with healed myocardial infarctions and depressed ejections fractions. Am J Cardiol 2006;97:11 27-30.
18. Christensen JH. n-3 fatty acids and the risk of sudden cardiac death. Emphasis on heart rate variability. Dan Med Bull 2003;50:347-67.
19. Calo L, Bianconi L, Colivicchi F, Lamberti F, Loricchio ML, de Ruvo E, et al. N-3 fatty acids for the prevention of atrial fibrillation after coronary bypass surgery. J Am Coll Cardiol 2005;45:1723-8.
20. Schrepf R, Limmer T, Weber PC, Theisen K, Sellmayer A. Immediate effects of n-3 fatty acid infusion on the induction of sustained ventricular tachycardia. Lancet 2004;363:1441-2.
21. Leaf A, Kang JX, Xiao YF, Billman GE. Clinical prevention of sudden cardiac death by n-3 polyunsaturated fatty acids and mechanism of prevention of arrhythmias by n-3 fish oils. Circulation 2003;107:2646-52.
22. Leaf A, Albert CM, Josephson M, Steinhaus D, Kluger J, Kang JX, et al, for the Fatty Acid Antiarrhymmia Trial Investigators. Prevention of fatal arrhy thmias in high-risk subjects by fish oil n-3 fatty acid intake. Circulation 2005;11 2:2762-8.
23. Raitt MH, Connor WE, Morris C, Kron J, Halperin B, Chuch SS, et al. Fish oil supplementation and risk of ventricular tachycardia and ventricular fibrillation in patients with implantable defibrillators. A randomized controlled trial. J Am Med Assoc 2005;293:2884-91.
24. Thies F, Garry JM, Yaqoob P, Rerkasem K, Williams J, Shearman CP, et al. Association of n-3 polyunsaturated fatty acids with stability of atherosclerotic plaques: a randomised controlled trial. Lancet 2003;361:477-85.
25. von Schacky C, Angerer P, Kothny W, Theisen K, Mudra H. The effect of dietary omega-3 fatty acids on coronary atherosclerosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1999;130:554-62.
26. Eritsland J, Arnesen H, Gronseth K, Fjeld NB, Abdelnoor M. Effect of dietary supplementation with n-3 fatty acids on coronary artery bypass graft patency. Am J Cardiol 1996;77:31-6.
27. von Schacky, C. A review of omega-3 ethyl esters for cardiovascular prevention and treatment of increased blood triglyceride levels. Vase Health and Risk Management, 3, in press.
28. Morgan DR, Dixon LJ, Hanratty CG, El-Sherbeeny N, Hamilton PB, McGrath LT, et al. Effects of dietary omega-3 fatty acid supplementation on endothelium-dependent vasodilation in patients with chronic heart failure. Am J Cardiol 2006;97:547-51.
29. He K, Rimm EB, Merchant A, Rosner BA, Stampfer MJ, Willett WC, et al. Fish consumption and risk of stroke in men. J Am Med Assoc 2002;288:3130-6.
30. Burr ML, Fehily AM, Gilbert JF, Rogers S, Holliday RM, Sweetnam PM, et al. Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial infarction: diet and reinfarction trial (DART). Lancet 1989;2:757-61.
31. Ness AR, Hughes J, Elwood PC, Whitley E, Smith GD, Burr ML. The long-term effect of dietary advice in men with coronary disease: follow-up of the Diet and Reinfarction trial. Eur J Clin Nutr 2002;56:512-8.
32. The GISSI Prevenzione Group. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Gruppo Italiano per lo Studio della SoprawivenzanellTnfarto miocardico. Lancet 1999;354:447-55 Erratum in: Lancet 2001;357:642.
33. Marchioli R, Barzi F, Bomba E, Chieffo C, DiGregorio DDMR, Franzosi MG, et al. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction. Timecourse analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Soprav vivenza nell'Infarcto Miocardio (GlSSI)-Prevenzione. Circulation 2002;105:1897-903.
34. Burr ML, Ashfield-Watt PAL, Dunstan FDJ, Fehily AM, Breay P, Ashton T, et al. Lack of benefit of dietary advice to men with angina: results of a controlled trial. Eur J Clin Nutr 2003;57:193-200.
35. Ness AR, Ashfield-Watt PAL, Whiting JM, Smith GD, Hughes J, Burr ML. The long-term effect of dietary advice on the diet of men with angina: the diet and angina randomized trial. J Hum Nutr Diet 2004;17:11 7-9.
36. Yokoyama M, Origasea H, for the JELIS Investigators. Effects of eicosapentaenoic acid on cardiovascular events in Japanese patients with hypercholesterolemia: rationale, design, and baseline characteristics of the Japan ЭПК Lipid Intervention Study (JELIS). Am Heart J 2003;146:613-20 results reported as a “Late Breaking Clinical Trial” at American Heart Association Scientific Sessions 2005 in Dallas, TX, USA.
37. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000;342:145-53.
38. Fox KM, EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362:782-8.
39. Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267-78.
40. Tavazzi L, Tognoni G, Franzosi MG, Latini R, Maggioni AP, Marchioli R, et al. Rationale and design of the GISSI heart failure trial: a large trial to assess the effects of n-3 polyunsaturated fatty acids and rosuvastatin in symptomatic congestive heart failure. Eur J Heart Fail 2004;6:635-41.
41. He K, Song Y. Risks and benefits of omega-3 fats: a few thoughts on systematic review. Br Med J 2006;332:915 e.g.
42. von Schacky C, Harris WS, Mozaffarian D, Kris-Etherton PM. www. issfal.org.uk/HooperRebuttal. asp.
43. Harris WS, von Schacky  C. The omega-3 index: a new risk factor for death from coronary heart disease? Prev Med 2004;39:212-20.
44. Harris WS, Sands SA, Windor SL, Ali HA, Stevens TL, Magalski A, et al. Omega-3 fatty acids in cardiac biopsies from heart transplantation patients: correlation with erythrocytes and response to supplementation. Circulation 2004;11 0:1645-9.
45. Iso H, et al, JPHC Study Group. Intake offish and n3 fatty acids and risk of coronary heart disease among Japanese: the Japan Public Health Center-based (JPHC) study cohort I. Circulation 2006;11 3:195-202.
46. Kon K, Ando S, Waki H, Yukawa H, Shibata H. Correlation of dietary food intakes and serum fatty acids in urban senior citizens. J Nutr Health Aging 1999;3:34-41.
47. Moore MJ, Glover BM, McCann CJ, Cromie NA, Ferguson P, Catnesy DC, et al. Demographic and temporal trends in out of hospital sudden cardiac death in Belfast. Heart 2006;92:311 -5.
48. Kremer JM. n-3 fatty acid supplements in rheumatoid arthritis. Am J Clin Nutr 2000;71(1 Suppl):349S-51S.
49. Sontrop J, Campell MK. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and depression: a review of the evidence and a methodological critique. Prev Med 2006;42:4-13.