Особенности применения цефепима в комбинации с амикацином в режиме эмпирической антибактериальной терапии у больных различными формами гемобластозов

Т. В.ЧУДАНОВА, К. М. АБДУЛКАДЫРОВ, В. Н.ЧЕБОТКЕВИЧ

Российский НИИ гематологии и трансфузиологии Минздрава России, Санкт-Петербург

Peculiarities of the Use of Cefepime Combination With Amikacin in Empirical Antibacterial Therapy of Patients With Different Forms of Hemoblastosis

T. V. CHUDANOVA, K. М. ABDULKADYROV, V. N. CHEBOTKEVICH

Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology, Ministry of Public Health of the Russian Federation, St.Petersburg

Представлены сравнительные результаты применения комбинации цефепима (Максипима) и амикацина и комбинации цефтриаксона и амикацина при лечении 80 пациентов с различными формами гемобластозов. Развитие тяжелых инфекционных осложнений у этих пациентов связано с развитием длительной и глубокой нейтропении в ходе индукционной либо противорецидивной химиотерапии. Все пациенты относились к группе высокого риска возникновения инфекционных осложнений с количеством нейтрофилов крови менее 100 клеток в 1 мкл. Длительность нейтропении составила в среднем 12 (7—15) суток. Средняя длительность лечения цефепимом и амикацином равнялась 13 (8—16) дням, успех комбинации был отмечен у 38 (95%) из 40 больных. Средняя длительность лечения цефтриакосном в комбинации с амикацином равнялась 14 (7—18) дням, эффективность комбинации составила 60% (24 из 40 больных).

Ключевые слова: цефепим, амикацин, цефтриаксон, гемобластозы.

The results of the use ofcefepime (Maxipime) combination with amikacin vs ceftriaxon combination with amikacin in the treatment of 80 patients with different forms of hemoblastosis are presented. Severe infectious complications in the patients were associated with prolonged and deep neutropenia during inductive or antirelapsing chemotherapy. All the patients in the trial were from the group of high risk of infectious complications with the blood neutrophil count under 100 cells/Ml. The duration of neutropenia averaged 12 days (7 to 15). The average period of the treatment with cefepime and amikacin equaled to 13 days (8 to 16). The treatment with cefepime + amikacin was successful in 38 out of 40 patients (95%). The average period of the treatment with ceftriaxon and amikacin equaled to 14 days (7 to 18). The efficacy of the treatment with ceftriaxon + amikacin was 60% (24 patients out of 40).

Key words: cefepime, amikacin, ceftriaxon, hemoblastosis.

Лечение больных гемобластозами связано с использованием широкого спектра цитостатических препаратов, высокодозной химиотерапии, трансплантации костного мозга. Однако, при значительных успехах в лечении основного заболевания, на передний план выходит ряд побочных эффектов, в первую очередь связанных с развитием иммуносупрессии, которая является фоном для развития тяжелых инфекционных осложнений, основное место среди которых занимают бактериальные инфекции.

За последнее время изменился спектр возбудителей инфекционных осложнений. В 70-е годы основными бактериальными возбудителями инфекционных осложнений были грамотрицательные микроорганизмы — Escherichia coli, Klebsiella spp. и Pseudomonas spp. Применение современных антибиотиков, активных в отношении грамотрицательных микроорганизмов, широкое применение центральных венозных катетеров, использование противоопухолевых препаратов, вызывающих мукозиты, привели к возрастанию роли грамположительных возбудителей [I]. По данным EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer), в начале 1970-х годов доля грамотрицательной инфекции доходила до 70 % , а в 1990-х годах она уменьшилась до 30%. Среди грамположительных возбудителей наибольшую опасность представляют метициллиноустойчивые штаммы коагулазонегативных стафилококков, представители энтеробактерий, вырабатывающие бета-лактамазы расширенного спектра [2].

При анализе результатов бактериологического исследования 961 образца крови от 362 больных гематологической клиники РосНИИГТ за период с 1996 по 2000 гг. было выделено 105 бактериальных культур. Число положительных находок составило 10,9% (от 7,6 до 17,9% в разные годы). Из общего числа культур грамположительные микроорганизмы составили 81,9 (от 75 до 86,6% в разные годы), грамотрицательные — 18,1% (от 13,3 до 25%). Среди 86 штаммов грамположительных возбудителей наиболее часто выявляли Staphylococcus epidermidis — 59,3%, Staphylococcus aureus — в 16,3%, Enterococcus faecalis — в 8,1% случаев, Streptococcus pneumoniae — в 4,7%. Среди 19 штаммов грамотрицательных возбудителей Exoli встречалась в 42,1%, рода Klebsiella — в 21%, в 10,5% случаев микроорганизмы рода Pseudomonas и по 5,3% пришлось на долю Acinetobacter calcoaceticus и Serratia marcescens,

Анализ чувствительности микроорганизмов к антибиотикам показал, что 29,4% штаммов S,epidermidis и 71% штаммов Enterococcus faecalis были полирезистентными. MRSA (метициллинорезистентные SMureus) встречались в 25% случаев. Микроорганизмы рода Klebsiella сохраняли чувствительность к цефалоспоринам III поколения в 75% случаев, a Exoli — в 62,5%. Штаммы PMeruginosa сохраняли чувствительность к цефепиму и амикацину.

Предупреждение ранней смерти от инфекции является главной целью при ведении пациентов с нейтропенией и лихорадкой. Жесткая схема, согласно которой каждые 2—3 дня добавляется новый антибиотик более широкого спектра действия до тех пор, пока все теоретически возможные патогенные микроорганизмы не будут уничтожены или у пациента не исчезнет лихорадка, является подходом, который поддерживается немногими исследователями [3—6].

Эмпирический же подход подразумевает начало лечения антибиотиками широкого спектра действия при возникновении лихорадки на фоне нейтропении без ожидания результатов посевов. Его внедрение в практику лечения гематологических больных с постцитостатической цитопенией и лихорадкой позволило снизить раннюю смерть от инфекционных осложнений с 50 до 10% и менее [2, 4]. Следует особо подчеркнуть, что наличие инфекции у этой категории больных может быть задним числом выявлено с помощью микробиологического исследования не более чем в 25% случаев, тогда как в 40—70% причину лихорадки установить так и не удается [4, б].

Наибольшее распространение среди эмпирических режимов антибиотикотерапии получили следующие схемы лечения: комбинация беталактамных антибиотиков с аминогликозидами или комбинация двух различных беталактамных антибиотиков [1, 2, 4, 5]. Появление в клинической практике активных антибиотиков с широким спектром действия, таких как цефалоспорины III (цефтазидим, цефоперазон, цефтриаксон) и IV (цефепим) поколений, карбапенемы (имипенем, меропенем), открыло новые возможности терапии инфекционных осложнений у онкогематологических больных [7— II].

В данном сообщении представлены результаты исследования сравнительной эффективности цефепима и цефтриаксона в комбинации с амикацином в режиме эмпирической антибактериальной терапии у больных гемобластозами.

Материал и методы

Пациенты, страдающие различными формами гемобластозов, включались в исследование при условии, что у них развивалась фебрильная нейтропения после интенсивных режимов химиотерапии 1-й или 2-й линии. Под наблюдением находилось 80 больных гематологической клиники Российского НИИ гематологии и трансфузиологии за период с февраля 2001г. по сентябрь 2002 г., которые были разделены на 2 группы. В первую группу вошли 40 больных различными формами гемобластозов: 18 больных в первичноактивной фазе острого нелимфобластного лейкоза (ОНЛЛ) и 4 — в фазе рецидива, 4 больных в фазе рецидива острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), 4 больных с бластным кризом хронического миелолейкоза (ХМЛ БК), 4 — с неходжкинскими лимфомами (НХЛ) и 6 — с множественной миеломой (ММ). Больные этой группы получали цефтриаксон (Роцефин) по 2,0 г 1—2 раза в сутки (в зависимости от тяжести инфекционных осложнений) в комбинации с амикацином по 500 мг х 2 раза в сутки.

Вторую группу составили также 40 больных, среди которых у 20 имел место ОНЛЛ в первичноактивной фазе и у 2— рецидив, у 4 — первичноактивная фаза ОЛЛ и у 2 — рецидив, у 4 — ХМЛ БК, и у 8 — НХЛ. В этой группе больные получали цефепим (Максипим) по 2,0 г 2 раза (при тяжелых инфекциях — 3 раза) в день (каждые 8—12 часов) также в комбинации с амикацином по 500 мг х 2 раза в сутки.

Инфекционные осложнения диагностировали на основании клинического, микробиологического и иммунологического обследования больных. Источником выделения клинических штаммов служили кровь из вены и центрального венозного катетера, мокрота, мазки со слизистой носа и зева, моча. Кровь из вены бралась до введения антибиотиков 2 раза с интервалом 1 час — для исследования на аэробы, анаэробы и грибы. При сохраняющейся температуре выше 38 °С, а также при рецидиве лихорадки на фоне антибактериальной терапии посевы крови проводились ежедневно. Определение чувствительности выделенных возбудителей к антибактериальным препаратам выполняли диско-диффузионным методом на твердых питательных средах.

Пациенты, у которых не бьы выделен патоген, при наличии лихорадки и признаков инфекции считались имеющими клинически документированную инфекцию. Лихорадка без выделенного патогена и в отсутствие клинических признаков инфекции определялась как лихорадка неясного генеза (неидентифицированная инфекция). Всем больным проводили рентгенографию органов грудной клетки. Если очаг инфекции не был вьывлен, то через 5 дней при сохраняющейся лихорадке осуществляли повторное исследование.

Результаты и обсуждение

Структура и частота инфекционных осложнений у больных гемобластозами представлена в таблице 1.

Как видно из таблицы, наиболее частым вариантом локализованной инфекции являлась пневмония. Появление тяжелых осложнений, таких как бактериальный сепсис, связано с развитием длительных и глубоких агранулоцитозов в ходе индукционной либо противорецидивной химиотерапии. Все пациенты, включенные в настоящее исследование, относились к группе высокого риска возникновения инфекционных осложнений с количеством нейтрофилов крови менее 100 клеток в 1 мкл. Длительность нейтропении составила в среднем 12 (7—15) суток.

Структура и частота инфекционных осложнений у больных гемобластозами

Рис. 1. Эффективность комбинации цефтриаксона и амикацина.

Возбудителем грамположительного сепсиса у больных 1-й группы были Staphylococcus epidermidis (у 4 больных) и Staphylococcus aureus (у 2 больных), у больных 2-й группы — S.epidermidis. Возбудителями грамотрицательного сепсиса в 1-й группе являлись Escherichia coli (у 2 больных) и Klebsiella о^аепае (у 2 больных), во 2-й — E.coli и Pseudomonas aeruginosa соответственно.

Видовой состав грамположительных бактерий, выделенных при исследовании мазков из зева, мокроты и мочи, у больных 1-й группы был представлен следующим образом: S.epidermidis, S.aureus, Enterococcus faecium, Streptococcus viridans, Streptococcus anhaemolyticus, Streptococcus pneumoniae. Грамположительные микрорганизмы высевались более чем у 80% больных. Существенно реже (у 18%) высевались грамотрицательные бактерии: E.coli, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, P.aeruginosa. Во 2-й группе больных также преобладающими (80%) оказались грамположительные микроорганизмы: S.epidermidis, S.aureus, Micrococcus spp., Enterococcus faecium, E.faecalis, S.viridans, S.anhaemolyticus, S.pneumoniae, Corynebacterium spp. Реже высевались грамотрицательные бактерии: E.coli, E.aerogenes, Pseudomonas spp., Klebsiella spp., Salmonella spp., Acinetobacter spp., Citrobacter spp., P. aeruginosa.

При определении чувствительности выделенных возбудителей к цефепиму обнаружено, что антибиотик обладает высокой активностью в отношении выделенных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Его минимальная подавляющая концентрация (МПК) в отношении стафилококков в 10 раз ниже, чем цефтриаксона. Отмечена также очень высокая чувствительность к цефепиму у штаммов Klebsiella spp., Acinetobacter spp., S.pneumoniae и P.aeruginosa. Чувствительность к цефтриаксону оказалась ниже.

Средняя длительность лечения цефтриаксоном в сочетании с амикацином составила 14 (7— 18) дней. Эффективность этой комбинации составила 60% (24 из 40 больных) (рис. 1). Нормализация температуры в течение первых 72 часов лечения наблюдалась у 10 (41,6%) из 24 больных. У 16 (66,7%) из этих 24 больных удалось достичь успеха на первом этапе лечения (т. е. при эмпирическом назначении). Остальным 8 (33,3%) больным для достижения эффекта необходимо было добавить другие препараты (метронидазол, ванкомицин). При лечении 6 пациентов, пролеченных комбинацией цефтриаксон + амикацин, были применены также такие антимикотики, как амфотерицин В и флуконазол. Лечение оказалось неэффективным у 16 (40%) пациентов. У них была произведена замена антибактериальных препаратов: 8 больным из этих 16, в связи с отсутствием снижения температуры, ухудшением их объективного статуса был назначен карбапенемовый антибиотик тиенам (имипенем/циластатин), остальным пациентам в качестве терапии второй линии назначали цефепим с амикацином.

Переносимость цефтриаксона была удовлетворительной. У двух больных после 7 дней лечения на теле отмечались высыпания аллергического характера, еще у одного больного при контрольном исследовании периферической крови наблюдалась эозинофилия, однако следует отметить, что и эти реакции трудно было связать только с применением цефтриаксона, так как в период антибактериальной терапии больные получали витамины, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС), колониестимулирующие факторы (КСФ) и гемокомпоненты.

Рис. 2. Эффективность комбинации цефепима и амикацина.

Средняя длительность лечения цефепимом и амикацином составила 13 (8—16) дней. Успех этой комбинации был отмечен у 38 (95%) из 40 больных (рис. 2). Нормализация температуры в течение первых 72 часов лечения отмечена у 20 (52,6%) из 38 больных, при этом у 18 (47,4%) из них удалось достичь успеха без добавления других антибактериальных препаратов. Среди пациентов, пролеченных цефепимом, лишь четырем больным были добавлены антимикотики (амфотерицин В, дифлюкан). Лечение оказалось неэффективным у 2 пациентов с рецидивом острого миелобластного лейкоза, и они были переведены на лечение тиенамом.

Переносимость цефепима была вполне удовлетворительной. Только у двух пациентов после 9 дней лечения наблюдалась крапивница. Эту реакцию трудно было связать с назначением только цефепима, так как и эти пациенты в период антибактериальной терапии получали витамины, НПВС, КСФ и гемокомпоненты. Ни у одного пациента, получавшего цефепим, не отмечалось тошноты, рвоты, не было также отмечено ухудшения биохимических показателей крови.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о достаточно высокой эффективности эмпирического применения цефепима в комбинации с амикацином (95%) при лечении различных инфекций у больных с глубокой нейтропенией. Большинством больных он хорошо переносится. Между тем эффективность цефтриаксона ниже (60%). Для усиления его действия нередко приходится модифицировать эмпирически назначенную комбинацию или использовать антибиотики с более широким спектром действия (карбапенемы, цефепим).

Очевидно, что в настоящее время цефепим (Максипим) является антибиотиком выбора для лечения тяжелых инфекций у больных различными формами гемобластозов.

ЛИТЕРАТУРА
1. Птушкин В. В., Волкова М. А. Современные возможности лечения фебрильной нейтропении. Русс мед журн 1998; 6: 22: 82: 1439—1447.
2. Клясова Г. А. Рациональная антибактериальная терапия при критической нейтропении. Инфекц антимикроб тер 2000; 2:1: 16—23.
3. Белобородое В. Б., Рудное В. А. Сепсис. Нейтропеническая лихорадка. Антибактериальная терапия: Практ рук/ Под ред. Страчунского. Л. С. М. : 2000; 136-139.
4. Птушкин В. В., Багироеа Н. С. Инфекционные осложнения у больных с онкогематологическими заболеваниями. Клиническая онкогематология/Под ред. М. А. Волковой. М : 2001; 507—528.
5. De Pauw В. E., Donnelly J. P. Рациональное применение антибиотиков при лечении больного с нейтропенией и лихорадкой. Русс мед журн 1995; 2: 6: 371-378.
6. Chanock S. J., Pi^p P. A. Infectious complications of patients undergoing therapy for acute leukemia: current status and future prospects. Sem Oncol 1997; 24: 1: 132-140.
7. Зайцев А. А., Карпов О. И. Госпитальная пневмония — выбор препарата для монотерапии. Клин фармакол терапия 1999; 8: 5: 2—4.
8. Птушкин В. В., Миненко С. В. Цефепим при лечении инфекции у больных с нейтропенией. Антибиотики и химиотер 1999; 11: 31—33.
9. Рудное В. А. Место карбапенемов в лечении тяжёлого сепсиса. Consil Med 2001; Экстра-Вып: 3-6.
10. Яковлев С. В. Клиническая фармакология цефалоспоринов IV поколения. Русс мед журн 1998; 6: 22: 1449—1456.
11. Яковлев С. В., Яковлев В. П. Антимикробная химиотерапия в таблицах. Consil Med 2001; 3: 1: 3—38.

www.medicusamicus.com
medi.ru