Специфическая кардиомиопатия у больных гемохроматозом

Болезни накопления железа, гемохроматозы (гемосидероз, гемомеланоз) - патологические состояния, вызываемые нарушением метаболизма железа, связанного с повышенной его абсорбцией в тонкой кишке или избыточным поступлением при гемотрансфузиях, ряде патологических состояний или ятрогениях.

Различают первичный и вторичный гемохроматоз.

Первичный гемохроматоз (НГХ) - генетически обусловленное заболевание. Среди вторичных гемохроматозов выделяют:

1. посттрансфузионный, который развивается у лиц, подверженных многократным массивным гемотрансфузиям по поводу хронических анемий.
2. алиментарный (гемохроматоз африканского племени банту, алкогольный цирроз печени.
3. метаболический - нарушения метаболизма железа при промежуточной -талассемии, у больных циррозом печени после операции порто-кавального анастомоза, при В и С гепатите, при неалкогольном стеатогепатите, при закупорке протока поджелудочной железы, кожной порфирии, при раковых заболеваниях.
4. смешанного происхождения - при большой талассемии и некоторых видах дизэритропоэтической анемии [1].

Накопление железа в сердце в той или иной степени происходит у всех больных гемохроматозом. Тяжесть вовлечения этого органа в патологический процесс варьирует достаточно широко и не всегда параллельна степени поражения других заинтересованных органов. Известно, что наиболее тяжелая кардиальная патология характерна для лиц, у которых накопление железа началось в молодом возрасте. У пожилых больных, страдающих не только гемохроматозом, но и взаимоотягощающей патологией, также выявляется выраженное поражение сердца. Застойная сердечная недостаточность - одна из основных причин смерти больных гемохроматозом. По данным различных авторов, от нее умирают до 35% больных гемохроматозом. Нередки случаи, когда кардиальная патология у больных гемохроматозом возникает и без других характерных для этой болезни признаков.

Первичный или наследственный гемохроматоз

НГХ - тяжелое заболевание, характеризующееся аутосомно-рецессивным нарушением метаболизма железа. Исходным функциональным дефектом болезни является аномалия регуляции захвата железа клетками слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, что приводит к неограниченному всасыванию его и отложению в печени, других паренхиматозных органах, коже, сердце, суставах, гипофизе с последующим повреждением клеток и разрастанием соединительной ткани.

До установления наследственного характера заболевания НГХ определялся как идиопатический, синонимами его были "бронзовый диабет", "гемомеланоз", "сидерофилия", синдром Труазье-Ано-Шофара, "пигментный цирроз". Впервые был описан в 1871 г. как сочетание сахарного диабета с гиперпигментацией кожи и циррозом печени при избытке железа. В 1889 г. F.D. Reclingausen предложил термин "гемохроматоз", справедливо считая, что избыток кожного пигмента происходит из крови.

Патофизиология обмена железа

Открытие железосодержащих и железотранспортных белков позволило продвинуться в понимании НГХ. Стало понятно, что перенасыщение организма железом происходит в результате чрезмерной транспортировки его в эпителиоциты. Железо из просвета кишечника поступает в эпителиальные клетки-энтероциты. Рецепторы эпителиоцитов дуоденальных крипт являются транспортерами двухвалентных металлов (DMT, divalent metal transporter) и содержат элемент, чувствительный к железу (IRE, iron element). Из просвета кишечника в энтероциты в физиологических условиях железо проникает быстрее, чем из клеток в плазму. При этом главный трансмембранный переносчик железа - трансферрин. Этот белок неоднократно мигрирует от апикального конца энтероцита к его базальной части, передавая железо другому внутриклеточному белку, ферритину. Комплексирование железа с трансферриновым рецептором (ТRf) контролируется специальными механизмами, позволяющими этой белковой молекуле диссоциировать внутри клетки для последующих миграций к апикальному полюсу энтероцита и быть способной к захвату и переносу новых и новых молекул железа. Вместе с трансферриновой рецепторной молекулой перемещается и особый белок (HFE), благодаря присутствию которого усиливается диссоциация TRf [2]. Предполагается, что НFE действует в недифференцированных энтероцитах крипт. Каждая клетка крипты, чувствительная к нагрузке организма железом, вероятно, программирует последующую экспрессию DMT. Если функция HFE отсутствует, чувствительность к железу исчезает, происходит избыточное поглощение железа из просвета зрелыми энтероцитами [3] Таким образом, один из вероятных механизмов перегрузки железа - избыточная экспрессия DМТ-рецепторов на поверхности клеток дуоденальных крипт [4].

В 1996 г. John N. Feder, Rodger K. Woolff c коллегами в Калифорнии идентифицировали ген гемохроматоза (НFE) методом позиционного клонирования [5]. Оказалось, что экспрессия трансферрина кодируется геном, локус которого располагается в 6 хромосоме. Мутации этого гена связаны с гаплотипом HLA A-3, HLA A-2, HLA B62. Нормальный продукт гена сходен с молекулой HLA.Подобно истинному белку HLA, белок HFE располагается на клеточной мембране. Внешняя его часть включает нефункциональный домен, связывающий пептид, зону, где истинный белок HLA должен захватывать антиген для распознавания иммунными клетками. Ближе к клеточной мембране он имеет альфа-3 петлю, место, где НFЕ (как и белок НLA) связан с белком-соучастником (бета-2-микроглобулином).

Точечная мутация в HFE гене кодирует замену нуклеотида гуанина в позиции 845 на аденин, вызывает замену аминокислоты цистеина в позиции 282 на тирозин в белке HFE (изменение, именуемое С282Y). Потерянный цистеин должен образовывать со вторым цистеином дисульфидную связь, благодаря которой, в свою очередь, образуется белковая петля альфа-3. В мутантном белке петля не образуется , и таким образом, HFE не способен к ассоциации с бета-2-микроглобулином. Без этого стабилизирующего фактора HFE не может достичь своей нормальной локализации на мембране и быстро разрушается. Таким образом, C282Y мутация приводит к потере функции (нокаут). Этот дефект лишает возможности ограничивать транспорт железа в кровь из энтероцитов. Насыщение трансферрина, таким образом, становится ненормально высоким. Избыток железа откладывается в клетках, уходит в лизосомы и там превращается в гемосидерин. При нарушении экскреции гемосидерина из клетки железо становится токсичным, здесь следует помнить и о роли железа как катализатора в реакциях свободных радикалов, ведущих к пероксидации липидов [1, 6], разрушению молекул белка и даже ДНК [7].

Другим важным аспектом патогенеза заболевания является ограниченная возможность удаления образовавшегося избытка железа из организма. Посредством метода радиоактивных меток известно, что за сутки мужчины теряют с калом около 0,4 мг, из них 0,25 мг с желчью, 0,1 мг со слущивающимся эпителием кишечника, с мочой около 0,1 мг, с эпителием кожи и потом около 0,2-0,3 мг. Таким образом, суточная потеря у мужчин и неменструирующих женщин составляет приблизительно 1 мг железа. Вследствие этого более 90% больных с перегрузкой железом - мужчины, хотя ген гемохроматоза с полом не сцеплен.

Генетические аспекты НГХ и его распространенность

К настоящему времени известны две мутации в гене HFE, бесспорно ассоциированные с этим заболеванием [8]. Первая - замена цистеина в положении 282 на тирозин (C282Y) выявляется у 90-95% больных с типичным НГХ. Вторая - замена гистидина в положении 63 на аспарагин (Н63D). Имеет место информация и об необычных мутациях у больных НГХ, имеющих атипичных генотипы HFE.

Генетический гемохроматоз наиболее часто встречается у жителей Северной Европы, частота носительства гена - около 10%, и нарушение может возникнуть у 1 из 300 гетерозигот. Для полной клинической экспрессии требуется гомозиготность. В некоторых популяциях частота заболевания 3-5 на 1000. По данным, полученным при обследовании доноров Москвы [1], из 120 мужчин и 120 женщин 5,4 % обследованных явились гетерозиготными носителями гена гемохроматоза. В классическом варианте и развернутой форме заболевание встречается не часто, но даже и при наличии типичной клинической картины часто диагностируется только на аутопсии или в случаях внезапной смерти при судебно-медицинских вскрытиях [9].

Патологоанатомическая картина поражения сердца

Железо при НГХ наиболее интенсивно откладывается именно в сердечной мышце, нежели в скелетных и гладких мышцах. Сердце на вскрытии коричневато-кирпичной окраски, часто дилятированы полости, миокард выглядит дряблым, стенки полостей могут быть утолщены. Видимых глазом отложений железа больше в субэндокардиальных слоях миокарда, они более выражены в желудочках сердца, чем в предсердиях. Нередко в полостях обнаруживаются тромбы. Гистологическое исследование (окраска по Перлсу) выявляет отложения железа в миофибриллах. В строме миокарда, особенно в участках склероза, в цитоплазме кардиомиоцитов обнаруживается распространенное отложение гемосидерина. Практически все кардиомиоциты с перинуклеарным отложением железа. Часть кардиомиоцитов с наиболее выраженным накоплением пигмента в состоянии выраженной дистрофии. Подобные изменения во всех отделах сердца. Наименее выражены изменения в проводящей системе сердца, нежели в сократительном миокарде, причем железо обнаруживается в основном в атриовентрикулярном соединении, а не в синусовом узле. Обычно обращает на себя внимание диффузный миофиброз.

Клиническая картина

При типичном НГХ клиническая картина развивается постепенно. Заподозрить его можно, обратив внимание на изменение кожных покровов (пигментация наиболее заметна в подмышечной и паховой областях, на шее или носит диффузный характер). Другие типичные начальные симптомы НГХ - общая слабость, артропатия, импотенция, гепатомегалия - неспецифичны. Классическая же триада симптомов - меланодермия, цирроз печени, "бронзовый" диабет - наблюдается в далеко зашедших стадиях болезни.

Несмотря на то, что отложения железа в сердце при НГХ имеются в 90-100% случаев, клиническая симптоматика выявляется у трети больных. Поражение сердца может быть бессимптомным, однако выявляется, как правило, при углубленных исследованиях или провокационных пробах [10]. Дисфункция миокарда обычно проявляется хронической застойной недостаточностью, причем темп отложений железа в сердечной мышце важнее для клиники и прогноза, чем абсолютное его количество Больные при этом могут предъявлять жалобы на боли в груди (чаще атипичного характера), сердцебиение, слабость, одышку при физической нагрузке, боли в правом подреберье, периферические отеки, редко обмороки. При аускультации может отмечаться глухость сердечных тонов, ритм предсердного или желудочкового галопа, могут выслушиваться шумы регургитации. Артериальное давление чаще нормальное или снижено.

Особое место занимает клиника ювенильного гемохроматоза, но это очень редкое состояние. Молекулярные основы болезни остаются неизученными (отношения к типичному HFE-ассоциированному гемохроматозу не имеет). При этой форме значительно выражена перегрузка железом, она сопровождается бурным развитием симптоматики поражения печени и сердца, развивается в возрасте 15-30 лет.

На ЭКГ у больных НГХ регистрируются уменьшение вольтажа зубца Т, иногда он изоэлектричный или отрицательный. Некоторыми авторами отмечена связь глубины зубца Т с уровнем ферритина сыворотки, причем степень инверсии зубца Т менялась в процессе лечения [11]. Могут регистрироваться инфарктоподобные изменения, удлиненный Q-T интервал. В 30-40 % случаев на ЭКГ выявляются нарушения сердечного ритма. Спектр расстройств сердечного ритма широко варьирует. У больных НГХ описаны практически все расстройства сердечного ритма и проводимости. По данным 24-часового мониторирования чаще регистрируют суправентрикулярные нарушения сердечного ритма. Наджелудочковые аритмии обычно связывают с отложением железа в предсердиях, блокады связывают с отложением железа в атриовентрикулярном узле. В ряде случаев НГХ диагностируется у больных, причиной первого обращения которых к врачу были синкопальные состояния [12, 13].

Рентгенологическое исследование чаще свидетельствует об увеличении размеров сердца за счет дилятации полостей. В ряде случаев, при рестриктивном варианте поражения, размеры сердца нормальны, из-за снижения податливости миокарда экскурсия стенок, как правило, ограничена, и вся картина может симулировать констриктивный перикардит.

Современное эхокардиографическое исследование позволяет визуализировать изменения структуры и функции, характеризующие тип поражения сердца при НГХ. Особенности его поражения зависят от множества причин, включая, вероятно, генетические особенности соединительно-тканного матрикса сердца и индивидуальную тропность миокарда к железу.

По данным литературы и собственным наблюдениям, мы выделили несколько моделей пораженного сердца [14, 15].

Тип первый (пограничный): полости сердца не расширены, стенки левого желудочка нормальной толщины или невыражено равномерно утолщены, или же утолщена межжелудочковая перегородка. Фракция выброса несколько снижена за счет диффузной гипокинезии миокарда. Допплеровское исследование выявляет невыраженное нарушение диастолической функции. Это наиболее часто встречающийся тип поражения сердца. Характерен для относительно молодых пациентов с равномерным распределением избытков железа. При эффективной терапии возможен регресс патологических признаков.

Второй тип (дилятационный): все полости сердца расширены, стенки нормальной толщины. Фракция выброса значительно снижена из-за выраженной диффузной гипокинезии миокарда. Выявляется диастолическая дисфункция. Этот тип поражения сердца отмечается у лиц со значительным избытком железа (поздно диагностированные, нелеченные или неэффективно леченные пациенты, чаще мужского пола). Для этих пациентов характерны различные нарушения ритма и проводимости. В результате лечения, нормализации размеров полостей сердца не происходит, реально улучшение систолической и диастолической функции сердца, возможно уменьшение эпизодов сердечных аритмий.

Третий тип (рестриктивный): полости сердца не расширены или расширен невыражено левый желудочек, стенки его утолщены. Масса миокарда увеличена. Систолическая функция снижена. Допплеровское исследование выявляет выраженную диастолическую дисфунцию рестриктивного типа. Этот тип больных НГХ встречается реже. В результате лечения систолическая и диастолическая функции левого желудочка могут улучшиться. Описаны случаи, когда при НГХ гемодинамические расстройства и эхокардиографическая картина соответствовали констриктивному перикардиту, и больные подвергались неоправданной торакотомии.

Эндомиокардиальная правожелудочковая биопсия сердца при НГХ дает несомненные доказательства наличия железа в миокарде, а серийные биопсии доказывают возможность уменьшения сидероза сердца при успешном лечении.

Как при отсутствии лечения заболевания, так и при успешной терапии клиническая картина может значительно усугубиться присоединением коронарного атеросклероза. Проводились попытки обнаружения корреляций между повышением уровня железа в крови и развитием коронарной болезни, однако достоверного подтверждения выдвинутой гипотезе получено не было. Тропность железа к коронарным артериям также не подтвердилась. Вероятно, в этих случаях заболевание протекает по самостоятельному сценарию.

Диагностика

До открытия гена НFE диагностика НГХ требовала документирования отягощенной наследственности посредством тестирования антигенов HLA. Основные критерии перегрузки железом были следующие:

1. III-IV степень окрашивания на железо биоптата печени
2. Положительная десфераловая проба (после внутримышечного введения 0,5-1,0 г десферала больной выделяет с мочой значительно более 2 мг железа в сутки)
3. Удаление из организма более 5 г железа (посредством флеботомий) без признаков развития железодефицита.

Основываясь на данных генетического тестирования, диагностический алгоритм в последние годы пересмотрен. Наиболее доступный скрининговый тест - определение индекса насыщения трансферрина (Tf%). Если Tf% более 45%, то следующим этапом является вполне доступное генетическое тестирование на наличие мутаций C282Y/H63D. Если обследуемый гомозиготный носитель C282Y или сложный гетерозиготный носитель C282Y/H63D, диагноз считается установленным, и для его верификации пункционная биопсия печени не требуется.

Вторичные гемохроматозы

Состояние характерно для ряда гематологических заболеваний (анемии на фоне перегрузки железом, большая талассемия, сидеробластная анемия, хронические гемолитические анемии). Приобретенная перегрузка железом свойственна и для лиц с хроническими заболеваниями печени (гепатит В, С, алкогольная болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит), а также с перенасыщением алиментарной природы и ряде других состояний.

У пациентов с тяжелыми формами хронической анемии сердце страдает в результате основного патологического процесса, однако следует учесть, что вследствие массивных плановых гемотрансфузий у больных накапливается достаточное количество токсичного железа, и тогда основной причиной их смерти становится сердечная недостаточность или фатальные аритмии. Отложения железа в отделах и тканях сердца распределяются по тому же принципу, что и при НГХ. Патофизиология сердечной дисфункции в обоих случаях одинакова, хотя имеются некоторые особенности. Ранее высказывалась точка зрения о том, что именно массивные гемотранфузии у них приводят к кардиомегалии, однако углубленными эхокардиографическими исследованиями [16] было достоверно показано, что поражение сердца не связано ни с гематологическими параметрами, ни с гемодинамической нагрузкой, а связано с накоплением железа. Причем участки повреждения миокарда можно уже визуализировать у больных без клинических и даже эхокардиографических признаков сердечной дисфункции. У пациентов с гомозиготной b-талассемией также на большом материале было показано, что страдает в первую очередь диастолическая функция правого желудочка [17]. Часто особенностью этих больных является наличие рецидивирующего выпотного перикардита. Кроме того, существует мнение, что, появившись у этого контингента больных, сердечная недостаточность чаще необратима.

У лиц с заболеваниями печени накопление железа в сердце тоже имеет самостоятельное клиническое значение. Как подтверждение - факт о том, что при отборе пациентов для трансплантации печени больные даже с начальными (инструментально выявленными) проявлениями кардиомиопатии попадают в группу высокого риска сердечно-сосудистых осложнений [18].

Лечение. Принципом патогенетического подхода к лечению больных с любой формой гемохроматоза является ограничение поступления железа, удаление его избытков из организма и постоянный мониторинг показателей его обмена. Железо попадает в организм с пищей в виде гемсодержащих белков, растительных продуктов. Гемовым железом особенно богата телятина, в меньшей степени - другие виды мяса и печень. В рыбе железо в виде ферритина и гемосидерина. Всасывание железа из продуктов растительного происхождения затруднено. Соответственно, больным с перегрузкой железом должны быть выработаны жесткие диетические ограничения на продукты с высоким содержанием железа. Необходимо также отказаться от употребления алкоголя. Считается, что черный чай (благодаря содержанию танина) и соя могут связывать железо в кишечнике и выводить его небольшие количества.

Для больных с НГХ наиболее эффективный способ выведения железа - это повторные кровопускания (400-500 мл). Обычно больные с симптоматикой НГХ накапливают 20-50 г железа. За 4 сеанса флеботомии выводится около 1 г железа. Регулярные флеботомиии позволяют вывести за 3 года из организма до 20-30 г железа, что может способствовать регрессу патологических проявлений заболевания. Лечебные подходы к терапии сердечной недостаточности и нарушениям сердечного ритма принципиальных отличий от общепринятых не имеют. Однако пароксизмальные расстройства сердечного ритма могут быть резистентны к лидокаину, прокаинамиду, пропафенону, кардиоверсии и при этом могут эффективно устраняться и профилактизироваться амиодароном [19]. Нередки случаи, когда требуется имплантация искусственного водителя сердечного ритма.

Препараты гидроксидесфероксамина обладают свойством удалять железо из тканей. Внутримышечно вводят, начиная с 1 г в сутки в течение 2-3 недель, затем по 0,5 г в сутки. Лечение можно проводить курсами по 2-3 месяца без перерыва 3-4 раза в год, в течение многих лет. При этом способе удаляется в среднем 15 мг железа в сутки. При терапии хелаторами железа также возможен регресс клинических проявлений поражения сердца у больных гемохроматозом.

Плазмаферез и гемосорбция самостоятельного значения для терапии больных гемохроматозом не имеют.

При ранней диагностике НГХ, на первом этапе проводятся лечебные флеботомии 1-2 раза в неделю с регулярной оценкой уровня гемоглобина, гематокрита крови и исследованием уровня сывороточного ферритина после удаления 1-2 г железа. Флеботомии продолжаются до снижения уровня сывороточного ферритина 50 мкг/л. И в дальнейшем для поддержания уровня сывороточного ферритина менее 50 мкг/л требуется 2-4 процедуры флеботомии в год. При появлении признаков анемии кровопускания проводят реже.

Литература

1. Токарев Ю.Н., Сеттарова Д.А. Наследственный гемохроматоз. Клин. медицина 1988;3:136-42.
2. Roy C.N., Penny D.M., Feder J.N., Enns C.A. The hereditary hemochromatosis protein, HFE, specifically regulates transferrin-mediated iron uptake in HeLa cells. J Biol Chem 1999;274:9022-8.
3. Press R.D. Hepatic iron overload: Direct HFE (HLA-H) mutation analysis as quantitative iron assays for the diagnosis of hereditary hemochromatosis. Am J Clin Pathol 1998;109:577.
4. Fleming R.E., Migas M.C., Zhou X. et al. Mechanism of increased iron absorption in murine model of hereditary hemochromatosis: increased duodenal expression of the iron transporter DMT1. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:3143-8.
5. Cullen L.M., Anderson G.J., Ramm G.A. et al. Genetics of hemochromatosis. Ann Rev Med 1999;50:87-98.
6. Niemela O., Parkkila S., Britton R.S. et al. Hepatic lipid peroxidation in hereditary hemochromatosis and alcoholic liver injury. J Lab Clin Med 1999;5:451-60.
7. Kang J.O., Jones C., Brothwell B. Toxicity associated with iron overload found in hemochromatosis: possible mechanism in a rat model. Clin Lab Sci 1998;6:350-4.
8. Olynyk J.K. Hereditary hemochromatosis: diagnosis and management in the gene era. Liver 1999;2:73-80.
9. Елисеев О.М. Поражение сердца при гемохроматозе (диагностика и лечение). Тер. архив 1988;8:141-7.
10. Шарандак А.П., Сеттарова Д.А., Токарев Ю.Н., Соколов С.С. Исследование физической работоспособности в условиях дозированной физической нагрузки у больных наследственным гемохроматозом. Тер. архив 1989;11:120-2.
11. Cecchetti G., Binda A., Piperno A. et al. Cardiac alterations in 36 consecutive patients with idiopathic haemochromatosis: polygraphic and echocardiographic evaluation. Eur Heart J 1991;12:224-30.
12. Strobel J.S., Fuisz A.R., Epstein A.E., Plumb V.J. Syncope and inducible ventricular fibrillation in a women with hemochromatosis. J Interv Card Electrophysiol 1999;3: 225-9.
13. Wang T.L, Chen W.J., Liau C.S., Lee Y.T. Sick sinus syndrome as the early manifestation of cardiac hemochromatosis. J Electrocardiol 1994;27:91-6.
14. Palka P., Macdonald G., Lange A., Burstow D.J. The role of Doppler left ventricular filling indexes Doppler tissue echocardiography in the assessment of cardiac involvement in hereditary hemochromatosis. J Am Soc Echocardiogr 2002;15:884-90.
15. Шарандак А.П., Токарев Ю.Н., Комарькова И.В. О состоянии миокарда у больных наследственным гемохроматозом по данным эхокардиографии. Тер. архив 1990;7:102-5.
16. Lattanzi F., Bellotti P., Picano E. et al. Quantitative texture analysis in two-dimensional echocardiography: application to the Diagnosis of Myocardial hemochromatosis. Echocardiography 1996;13:9-20.
17. Hahalis G., Manolis A.S., Gerasimidou I. et al. Right ventricular diastolic function in beta-thalassemia major: echocardiographic and clinical correlates. Am Heart J 2001;141:428-34.
18. Bayraktar Y., Bayraktar M., DeMaria N. et al. The cardiac evaluation of liver transplant recipients: a single center s experience. Ital J Gastroenterol Hepatol 1997; 29:162-7.
19. Yalcinskaya S., Kumbasar S.D., Semiz E. et al. Sustained ventricular tachycardia in cardiac hemochromatosis treated with amiodarone. J Electrocardiol 1997;30:147-9.