Эффективность и перспективы применения Вазапростана (простагландина е1) в ревматологии

Институт ревматологии РАМН, Москва

Ключевые слова: обзор, вазапростан, ревматология
Key words: review, vasoproslan, rheumatology

Сосудистая терапия занимает важное место в лечении заболеваний ревматологического профиля, поскольку спсуды являются органом-мишенью и ареной развития патологического процесса при многих ревматических заболеваниях (РЗ). Сосудистая патология разнообразна, она включает различные формы васкулитов и тромбоваскулитов, синдром Рейно и облитерирующее поражение сосудов с развитием язвенно-некротических изменений в области конечностей, ишемии внутренних органов и др. Наряду с поражением собственно сосудистой стенки наблюдаются выраженные пери- и интраваскулярные изменения, изменения реологических свойств крови и нарушения микроциркуляции.

Применение широкого спектра препаратов современной сосудистой терапии - вазодилататоры, дезагреганты и ангиопротекторы, как и базисной патогенетической терапии - кортикостероидные препараты, иммунодепрессанты, D-пеницилламин и др., значительно улучшает состояние больных. Однако остается достаточно большая группа больных с торпидной и выраженной сосудистой патологией - от генерализованного синдрома Рейно до язвенно-некротических поражений и начальной гангрены, у которых проводимая терапия мало или вовсе неэффективна.

Введение вазапростана в ревматологическую практику существенно изменило прогноз этой тяжелой категории больных, что в значительной степени обусловлено многообразием биологических свойств простагландина Е₁ (ПГЕ₁).

ПГЕ₁, алпросталил по международной классификации INN, является эндогенным эйкозаноидом с выраженной биологической активностью и фармакологическим эффектом, относится к хорошо известной группе ПГ - естественных медиаторов, осуществляющих регуляцию синтеза и модификацию эффекта других гормонов и медиаторов. ПГ стали активно изучать в 70-е годы XX века, но лишь в последнее десятилетие благодаря успехам молекулярной биологии выявлены и уточнены структурные и функциональные характеристики различных ПГ, многообразие и сложность их биологических эффектов. В настоящее время известны 5 основных видов ПГ серий Е, J, D, F и тромбоксан, среди которых выделяют подтипы, в частности ПГЕ₁ и ПГЕ. ПГ синтезируются из клеточных фосфолипидов во многих тканях организма и оказывают непосредственное действие in situ через специфические рецепторы, расположенные на поверхности клеточных мембран. Они взаимодействуют с внутриклеточной системой циклических нуклеотидов, в частности с цАМФ - универсальным регулятором биологических процессов в клетке. Полагают, что разнообразие рецепторов ПГ, в частности класса ЕР, из подтипов и изоформ обусловливает то множество биологических функций, которые ПГ выполняют в разных органах и тканях, в том числе как регуляторы воспаления, иммунных реакций и микроциркуляции.

В экспериментальных, а затем клинических исследованиях показан широкий круг механизмов действия ПГЕ₁, многие из которых лежат в основе терапевтического эффекта препаратов простагландинового ряда. Среди них следует в первую очередь указать на сосудорасширяющее действие ПГЕ₁ (алпростадила), вызывающего дилатацию артериол и прекапиллярных сфинктеров с последующим увеличением тканевого кровотока, а также многокомпонентное воздействие на клеточные и гуморальные реологические факторы, антивоспалительное, цитопротективное действие и др.

Так, ПГЕ₁ ингибирует активность лейкоцитов, тромбоцитов, процессы агрегации и адгезии, высвобождение супероксидных анионов и лизосомальных ферментов;
повышает пластичность (деформируемость) эритроцитов и снижает их агрегацию;
снижает тромбообразование, уровень фибриногена и повышает фибринолитическую активность крови;
ингибирует действие факторов роста и пролиферацию гладких мышечных клеток в сосудистой стенке,
оказывает протективное действие на эндотелий и уменьшает число циркулирующих эндотелиальных клеток,
снижает синтез коллагена и гликозаминогликанов,
улучшает метаболизм липидов в артериальной стенке и др.

Особое внимание обращено на положительное действие ПГЕ₁ на периферическое кровообращение, в связи с чем уже в 80-х годах были предприняты попытки клинического применения алпростадила в ангиологии. Позднее разработана терапевтическая концепция целесообразности назначения ПГЕ при окклюзионных поражениях периферических артерий, особенно в тех случаях, когда хирургическое лечение нс показано, невозможно или неэффективно.

Однако широкое использование ПГЕ₁ в клинической практике стало возможным лишь после поручения его химически стабильного аналога - алпростадила, обладающего высокой биологической активностью.

Вазапростан 20 ("Шварц Фарма", ФРГ) представляет собой стабильную форму ПГЕ₁ в комплексе с а-циклодекстрином, улучшающим стабильность и растиоримость препарата. Уже первые клинические испытания вазапростана у больных с тяжелым атеросклеротическим поражением сосудов конечностей, когда обычная консервативная терапия была малоэффективна и стоял вопрос об ампутации конечностей, показали его выраженный клинический эффект. Наряду с улучшением периферической гемодинамики и микроциркуляции отмечено его корригирующее воздействие на систему гемостаза: увеличение антикоагулянтной и фибринолитической активности, снижение агрегации тромбоцитов.

Опубликованы данные о целесообразности использования ПГЕ₁ при подготове к хирургическим вмешательствам и послеоперационном лечении, особенно в случаях неполного восстановления кровотока. Существенных различий по эффективности при внутриартериальном и внутривенном введении ПГЕ₁ не отмечено, в связи с чем последнее оказалось предпочтительным, особенно при хронических сосудистых заболеваниях. Обычно вводили от 20 до 60 мкг алпростадила (1-3 ампулы вазапростана), разведенного в 250 мг изотонического раствора натрия хлорида, внутривенно капельно в течение 1,5-3 ч ежедневно, на курс от 10 до 30 инфузий.

Обобщая результаты контролируемых исследований, Н.Heidricli [1] констатировал эффективность применения ПГЕ₁ при периферических окклюзионных поражениях артерий, которое обусловливает исчезновение (42%) или значительное ослабление (39%) болей в покое, полное (15%) или частичное (55%) заживление язв. Полученный эффект сохраняется в разной степени в течение 6-12 мес и позволяет сократить число ампутаций.

Поданным А. В. Покровского и соавт. [2, 3], которые обладают наибольшим опытом применения вазапростана в нашей стране при критической ишемии нижних конечностей (облитерирующий атеросклероз, облитерирующий тромбангиит), монотерапия вазапростаном приводит к исчезновению (34%) или значительному снижению (42%) болей в покое с увеличением дистанции ходьбы на 130-150% полному (14%) или частичному (39%) заживлению трофических язв, после чего необходимость в ампутации сохраняется лишь в 12% случаев. Отмечен пролонгированный эффект лечения. При использовании вазапростана в терапевтической клинике при артериальной недостаточности нижних конечностей (облитерирующий атеросклероз), когда имелась ишемия II-IV стадии, положительный результат получен у 81,5% больных [4].

В ревматологии вазапростан начали применять недавно, но препарат уже завоевал прочные позиции в борьбе с сосудистой патологией при ряде РЗ. Сосудистая патология является ведущей в патогенезе, морфогенезе и клинической картине РЗ, особенно при системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах, где она нередко определяет прогноз. В отличие от атеросклертического поражения характер ревматического поражения сосудов разнообразен и всключает различные виды ангио- и васкулопатий. Превалирует поражение мелких сосудов, артериол и капилляров, выраженные нарушения микроциркуляции, на уровне которых и реализуется главным образом эффект ПГЕ₁. Генез поражения сосудов при РЗ в значительной степени обусловлен иммунными нарушениями с уникальным набором специфических аутоантител и иммунных комплексов, внутрисосудистыми нарушениями гемостаза: повышение агрегации и адгезии клеток крови, вязкости, уровня VIII фактора Виллебранда, снижение деформируемости эритроцитов, нарушение свертываемости и др. В патологический процесс вовлечен широкий спектр молекулярно-клеточных реакций при активном участии эндотелия, гладких мышечных клеток, клеток крови, соответствующих медиаторных и лигандных систем (эндотелины, факторы роста, молекулы адгезии и др.).

Обращает на себя внимание общность механизмов развития сосудистой патологии при РЗ с фармакологическими свойствами и потенциальными терапевтическими возможностями вазапростана,что уже a priori позволяет предполагать эффективность препарата, в первую очередь при наличии вазоконстрикции (синдром Рейно), снижении периферического кровотока, изменении реологических свойств кропи и состояния гемостаза.

Первый опыт применения ПГЕ₁ при отдельных РЗ был связан с сосудистой патологией - синдромом Рейно и тяжелой ишемией конечностей с дигитальными язвами и некрозами. Проводилось одноразовое, но нередко длительное, 72-часовое введение ПГЕ₁ через центральный венозный катетер, что давало определенный клинический антиишемический эффект и улучшало гемодинамику по данным инструментального исследования (термография, допплерография).

Авторы рассматривали ПГЕ₁ как эффективный вазодилататор, который следует применять в тяжелых и рефракторных случаях сосудистой ишемии конечностей. В последующем, когда появилась стабильная форма ПГЕ₁ - алпростадил - и стало возможным его внутривенное курсовое применение, препараты ПГЕ₁ (простовазин, вазапростан) стали оцениваться в контролируемых клинических испытаниях и использоваться для лечения больных.

Эффективность и перспективы применения вазапростана (простагландина Е₁)

В России наибольший опыт по использованию вазапростана в ревматологии, главным образом при системных РЗ, накоплен в Институте ревматологии РАМН. Препарат привлек наше внимание в связи с упомянутыми фармакологическими свойствами и эффективностью использования и ангиологии.

Первоначальные предварительные исследования вазапростана у 7 больных (5 - системной склеродермией - ССД, 2 - системными васкулитами) с тяжелыми ишемическими и некротическими изменениями в области кистей и стоп дали обнадеживающие результаты. В дальнейшем изучение эффективности препарата было расширено, в исследования были включены группы больных с прогрессирующим синдромом Рейно, ССД и другими РЗ, сопровождающимися выраженной периферической сосудистой патологией [5-7].

Проведенные в клинике Института ревматологии РАМН исследования показали, что включение вазапростана в комплексное лечение больных РЗ с сосудистыми, ишемическими и трофическими нарушениями (от дигитальных язв до начальной гангрены конечностей) дает положительный эффект в 80% случаев. Вазапростан вводили внутривенно капельно в дозе 20-40 мкг алпростадила в 250 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 2-3 ч через день или ежедневно. На курс использовали 10-20 инфузий.

Как показали наблюдения, первоначальное действие вазапростана может выявиться уже после 2-3 инфузий, но более стойкий эффект отмечается после окончания курса терапии и выражается в снижении частоты, продолжительности и интенсивности атак синдрома Рейно (в 93% случаев), уменьшении зябкости, онемения и ишемических болей (82%), а также язвенно-некротических изменений в области конечностей (80%), вплоть до полного заживления язв у 1/3 больных. Одновременно улучшались сон и общее самочувствие больных. Положительное действие вазапростана подтверждалось лабораторными показателями улучшения общего и локального кровоснабжения тканей при исследовании тканевой микроциркуляции, дуплексном сканировании сосудов и лазерной допплерометрии. Так, по данным лазерной допплерометрии - наиболее чувствительного и объективного метода оценки микроциркуляции, после лечения вазапростаном базальный кровоток, который, как правило, снижен при ССД, увеличился у 57% больных. Однако вазоконстрикторные реакции (проба с задержкой дыхания на высоте вдоха и гидростатическая проба) и способность сосудов к дилатации при локальном нагревании существенно не менялись, что может быть связано с дисбалансом нейрогенных и локальных механизмов регуляции сосудистого тонуса.

Положительное действие вазапростана обычно сохранялось в течение 4-6 мес, в связи с чем рекомендуется проводить повторные курсы лечения (2 раза в год). Отмечено, что повторные курсы вазапростана пролонгируют полученный эффект, оказывают не только корригирующее, но и превентивное действие на сосудистую патологию.

Переносимость вазапростана в целом была хорошей: серьезных побочных явлений не наблюдалось, хотя у отдельных больных отмечалось временное снижение артериального давления (АД), головные боли, иногда гиперемия в месте инъекции, что не требовало отмены препарата.

В настоящее время мы располагаем результатами применения вазапростана у 68 больных, в том числе у 30 - повторно (2-4 курса). В основном это пациенты с ССД, прогрессирующим феноменом Рейно, системными васкулитами, дерматомиозитом и болезнью Шегрена при наличии периферической сосудистой патологии (от периферического генерализованного синдрома Рейно до ишемических язвенно-некротических поражений конечностей). Особую группу составили пациенты пожилого возраста с ССД, имеющие выраженную сосудистую патологию (вплоть до начальной гангрены) сочетанного склеродермического и атеросклеротического генеза наряду с поражением сердца и легких - кардиосклероз, фиброзирующий альвеолит/пневмофиброз, легочная гипертония, артериальная гипертония и др. [8]. Вазапростан вводили по выработанной схеме: внутривенно в дозе 20-40 мг алпростадила в течение 2-3 ч, но во избежание гиперволемии его разводили в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида, 10-20 инфузий на курс. Улучшение отмечено у 7 из 8 больных, оно заключалось в уменьшении интенсивности и частоты приступов синдрома Рейно (7 больных), язвенно-некротических изменений (5 из 6 больных), выраженности симптомов поражения сердца, показателей легочной гипертонии (3 больных) и улучшении общего состояния (5 больных).

Представляет интерес возможность применения вазапростана при антифосфолипидном синдроме (АФС), который может быть первичным и вторичным, в частности при системной красной волчанке (СКВ). АФС рассматривается в настоящее время как тромботическая васкулопатия аутоиммунного генеза. Потенциальная активность алпростадила при АФС может быть обусловлена как воздействием на микроциркуляцию и фибринолитические свойства крови, так и bммуномодулирующим эффектом. В Институте ревматологии РАМН вазапростан использовался для лечения 4 больных СКВ с АФС [9]. У всех больных отмечена положительная динамика: у 2 - выявлено отчетливое уменьшение проявлений синдрома Рейно и древовидного ливедо, у 1 больной - улучшение функции почек, у 1 - уменьшение выраженности церебральной патологии, что может быть связано с антитромботическим действием вазапростана. Также отмечено уменьшение времени свертывания крови, концентрации фибриногена в крови и антифосфолипидных антител, что, по мнению авторов, может быть связано с улучшением функции эндотелия и стабилизацией гемостаза.

Целесообразны дальнейшие исследования по оценке эффективности и возможности использования цазапростана при висцеральной патологии преимущественно сосудистого генеза (легочная гипертония, склеродермическая почка и др.) у больных с системными РЗ.

При этом следует учитывать имеющийся опыт экспериментальных и клинических исследований ПГЕ₁ в кардиологии, пульмонологии и нефрологии [10, 1 1]. В ряде экспериментальных работ отмечено благоприятное действие ПГЕ₁ на сердечно-сосудистую и дыхательную системы. В клинических плацебоконтролируемых испытаниях дозы ПГЕ₁, используемые для лечения облитерирующих заболеваний нижних конечностей, обычно не вызывали неблагоприятных реакций, в том числе и у больных с поражением миокарда.

Первые работы по контролируемому однократному внутривенному и внутрикоронарному введению ПГЕ₁, выполненные на небольших группах больных нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда, позволили выявить снижение давления в легочных капиллярах, небольшое увеличение сердечного выброса (СВ) и ударного объема наряду с уменьшением болей и умеренным снижением АД. Методом сцинтиграфии с таллием выявлено, что ПГЕ₁ в дозе 200 нг/кг/мин внутривенно вызывает увеличение СВ и перфузии миокарда, печени, почек, желудочно-кишечного тракта и кровотока в мышцах ног. При ИБС совместное внутривенное и интракоронарное введение ПГЕ₁ во время коронарографии и чрескожной коронарной ангиопластики вызывало снижение легочного капиллярного давления и расширение стенозированных сегментов. Выявлена потенциальная возможность ПГЕ₁ уменьшать реокклюзию, что позволяет снизить частоту раннего рестенозирования.

Это послужило основанием для исследования и применения ПГЕ₁ в кардиохирургии с целью улучшения гемодинамики при коронаропластике, протезировании митрального клапана, аортокоронарном шунтировании и трансплантации сердца. При введении препарата до и во время операции на сердце отмечено снижение легочного давления и увеличение диуреза. Снижение резистентности сосудов легких наблюдалось и при введении в течение 22 ч ПГЕ₁ после хирургического вмешательства на митральных клапанах (протезирование); отмечено также увеличение сердечного индекса и СВ без значительного изменения систолического АД. Благоприятные результаты дооперационного введения ПГЕ₁ у больных, перенесших трансплантацию сердца, позволили предположить потенциальные возможности использования препарата при сердечной недостаточности (СН). В предварительных исследованиях ПГЕ₁, в дозе 30-80 мг/кг/мин при хронической СН, дилатационной кардиомиопатии выявлен аналогичный эффект: 20-33% снижение резистентности сосудов легких наряду с умеренными увеличением (на 25%) сердечного индекса.

С учетом отдельных публикаций, в которых у больных с окклюзивным заболеванием артерий и СН отмечено появление отека легких и усугубление имеющейся декомпенсации миокарда, были проведены специальные плацебо-контролируемые исследования, которые не подтвердили, что ПГЕ₁ вызывает или увеличивает отек легких,Как в клинических, так и экспериментальных работах не подтверждено предположение о том, что ПГЕ₁ увеличивает капилларную проницаемость,При использовании общепринятых доз не отмечено существенного воздействия на АД и частоту сердечных сокращений.

Обсуждается возможное кардиопротективное действие ПГЕ₁. Согласно правилам максимальной безопасности, при наличии сопутствующей хронической СН рекомендуется назначать ПГЕ₁ после предшествующей терапии СН проводить лечение ПГЕ₁ при тщательном мониторировании сердечно-сосудистой системы, при угрозе гипергидратации растворять препарат в меньшем количестве жидкости (50-100 мл изотонического раствора натрия хлорида).

ПГЕ₁ стали применять и в некоторых областях пульмонологии, учитывая главным образом его воздействие на сосуды и иммуномодулирующую активность,В экспериментальных и ранних клинических исследованиях, когда использовался еще химически нестабильный ПГЕ₁, был отмечен благоприятный зависящий от дозы эффект - дилатация легочных сосудов и снижение легочной резистентности наряду с положительным гемодинамическим действием на сердце.

В связи с потенциальным иммуномодулирующим эффектом и возможностью улучшить легочные функции ПГЕ₁ использовали (с положительным результатом) в плацебо-контролируемых исследованиях при респираторном дистреcc-синдроме взрослых.

В отечественной литературе имеются лишь отдельные работы по клиническому исследованию ПГЕ₁ при сердечно-легочной патологии. Представляют интерес наблюдения Т. В. Мартынюк и соавт. [12] по применению вазапростана в комбинации с исрадипином у больных первичной легочной гипертонией.

При проведении острой пробы - однократное внутривенное введение 40 мкг ПГЕ₁ во время катетеризации правых отделов сердца - выявлен положительный эффект: снижение среднего давления в легочной артерии более чем на 15% у 83,3% больных.

При курсовом применении вазапростана (внутривенное введение 60 мкг ПГЕ₁ в течение 21 дня) отмечено улучшение клинического состояния больных, уменьшение одышки и повышение толерантности к физической нагрузке, снижение агрегации тромбоцитов, положительное воздействие на систему вазоактивных медиаторов, включая снижение тромбоксана В; и активности ренина в плазме крови. Отмечено сохранение положительных результатов лечения в течение последующих 6 мес.

Привлекают внимание данные, полученные в нефрологии. Почки являются одной из наиболее активных тканевых систем по продукции эндогенных ПГ, которые играют важную роль в регуляции сосудистого тонуса, почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации.

Экспериментальные работы показали протективное действие ПГЕ₁ при моделировании почечной ишемии: введение ПГЕ₁ предотвращало развитие очагового некроза и постишемической почечной недостаточности, улучшало почечную гемодинамику, клубочковую фильтрацию и концентрационную функцию почек.

При использовании ПГЕ₁ у людей (здоровые добровольцы) показано зависящее от дозы увеличение мочевого клиренса до 90%. Положительный эффект ПГЕ₁ отмечен в немногочисленных исследованиях при наличии почечной патологии: гломерулонефрите, диабетической нефропатии, почечной недостаточности, склеродермическом почечном кризе, а также при трансплантации почек и др.

На основании результатов экспериментальных и клинических исследований полагают, что ПГЕ₁, взаимодействуя со специфическими гломерулярными рецепторами и стимулируя внутриклеточную цАМФ, прямо и опосредованно вызывает вазодилатацию, увеличивает плазмоток и фильтрационную поверхность клубочков, дает цитопротективный эффект.

Следует учитывать и еще одну область изучения вазапростана и других препаратов ПГЕ₁ - его цитопротективное действие. Оно доказано в эксперименте и уже нашло отражение в клинической практике, в частности для зашиты почек от нефротоксического действия циклоспорина (нефропротективный эффект), предупреждения гастропатий при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов (гастропротсктивный эффект) и др.

Обобщая полученные нами результаты и данные литературы, считаем возможным выделить следующие показания к применению вазапростана в ревматологии:
1) синдром Рейно: генерализованный, прогрессирующий;
2) ССД с выраженными периферическими сосудистыми нарушениями: синдром Рейно, дигитальные язвочки/некрозы, начальная гангрена;
3) ССД пожилых, когда имеется сочетание с атеросклерозом, сахарным диабетом (в отсутствие сердечной и почечной недостаточности);
4) СКВ с АФС;
5) дерматомиозит с генерализованным васкулитом;
6) болезнь Шегрена с периферическим язвенно-некротическим васкулитом;
7) системные васкулиты, облитерирующий тромбоваскулит;
8) другие РЗ с ишемическим поражением конечностей.

С учетом полипотентных свойств ПГЕ₁, ингибируюшего клеточные и гуморальные механизмы иммунного воспаления, повреждение эндотелия и другие компоненты нарушения гемостаза, вазапростан, по-видимому, можно отнести к средствам патогенетической терапии при ССД и других системных заболеваниях, однако его базисный эффект недостаточно изучен.

Таким образом, вазапростан может рассматриваться как интегральная часть программной сосудистой терапии и препарат выбора при тяжелых ишемических поражениях конечностей в ревматологии, ангиологии, кардиологии и др. Заслуживает внимания, хотя и требует дальнейших исследований, его эффективность в отношении висцеральной сосудистой патологии при поражении сердца, легких, почек, особенно при системных РЗ.

Перспективно изучение изменяющих течение болезни свойств вазапростана, который объединяет действие разичных сосудистых препаратов (вазодилататоров, дезагрегантов и ангиопротекторов) и одновременно дает метаболический, иммуномодулирующий и противовоспалительный эффекты.

ЛИТЕРАТУРА
1. Heidrich Н. The importance of prostaglandin E1 in peripheral arterial occilisive disease. Am. J. Ther. 1997: 4: 351-352.
2. Покровский А. В., Дан В. Н., Чупчи А,В. и др. Вазопростан (простагландин Е1) в комплексном лечении критической ишемии нижних конечностей при атеросклеротическом поражении артерий. Ангиол. и сосуд. хир. 1996; 1: 63-72. ;
3. Покровский А. В., Кошкин В,М., Коваленко В,И., Чупин А. В. Вазапростан в лечении критической ишемии нижних конечностей: Метод. рекомендации. М.; 1998.
4. Кириченко А. А., Новичкова Ю. Н. Эффективность вазапростана при артериальной недостаточности нижних конечностей. Ангиол. и сосуд. хир. 1997: 4: 43-49.
5. Гусева Н. Г., Алекперов P. Т. Вазапростан при системной склеродермии. Клин. ревматол. 1997: 4: 5-9.
6. Алекперов P. Т., Мач Э. С., Гусева Н. Г. Лечение вазапростаном синдрома Рейно. Тер. арх. 1997; 8: 22-24.
7. Guseva N. G., Aiekperov R. Т.,Match E. S. The efficacy of vazaprostan in systemic sclerosis. In.: The 9th APLAR Congress of Rheumatology. Peking. 2000.
8. Гусева Н. Г., Волков А. В., Мач Э. С. Применение вазапростана у больных системной склеродермией пожилого воз- раста. Клин. геронтол. 1999; 3: 73-74.
9. Решетпяк Т. М., Алекберова 3. С., Насонова В. А. Применение вазапростана у больных системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом. Тер. арх. 1999: 5: 40-47.
10.RabMwitz В., Schollmayer E., Weiss М. Prostaglandin E1 in heart disease: review and perspective. Am. J. Ther. 1997; 4: 353-358.
11. Yamanaka К., Mivitani H., Hashimolo К. et al. Sclerodermarenal crisis complicated by hemolytic uremic syndrome in a case of elderly onset systemic sclerosis. J. Dermatol. 1997; 24: 184-188.
12. Мартынюк Т. В.,Чазова И.E., Масенко В.П. и др. Применение простагландина Е в комбинации с антагонистом кальция исрадипином у больных с первичной легочной гипертензией. Кардиология 1997; 8: 4-9.

www.medicusamicus.com
medi.ru