ПРИМЕНЕНИЕ ЛИВ.52 ПРИ ТОКСИЧЕСКИХ, АЛКОГОЛЬНЫХ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЯХ ПЕЧЕНИ

Поражения печени являются широко распространенной патологией и занимают важное место в структуре заболеваемости и смертности населения. Причинами и факторами, способствующими развитию заболеваний печени, могут быть вирусы, токсические вещества, гормональные и метаболические нарушения, неправильное питание, хронические болезни пищеварительной системы и другие. Важная роль в этиологической структуре поражений печени принадлежит лекарственным средствам и алкоголю. Алкогольные поражения печени встречаются в клинической практике наиболее часто. В России, по официальным данным, насчитывается более 10 млн больных алкоголизмом [1]. В США хроническим алкоголизмом страдают 5 - 10% населения. Примерно у 15 % из них в течение 10-20 лет развивается цирроз. Каждый год от алкогольной болезни печени в стране умирают до 20 тыс. человек [2]. Среди всех пациентов, подвергающихся трансплантации печени, больные с алкогольной болезнью печени составляют 27% [3].

Механизмы алкогольного повреждения печени включают [1]:

• повреждение мембран печеночных клеток со снижением содержания в них фосфатидилхолина, нарушение ультраструктуры митохондрий, уменьшение продукции энергии и обеспечения клетки кислородом;
• метаболические нарушения, в частности, окислительно-восстановительных процессов ("оксидативный стресс");
• нарушение иммунных реакций;
• воспаление, активацию процессов фиброгенеза, особенно в третьей зоне гепатоцитов, усиление коллагеногенеза, стимуляцию канцерогенеза.

Основными клиническими формами алкогольного поражения печени являются: стеатоз, острый алкогольный гепатит (латентная, желтушная, холестатическая и фульминантная его формы), хронический алкогольный гепатит и цирроз печени [3]. Гепатотоксичность этанола в значительной степени определяется его метаболитом - ацетальдегидом, в который под влиянием фермента алкогольдегидрогеназы превращается примерно 85% поступившего в организм алкоголя. Ацетальдегид подвергается дальнейшему метаболизму при участии альдегиддегидрогеназы. От наследственно обусловленной активности этих ферментов зависит индивидуальная переносимость этанола и риск развития алкогольной болезни печени. У лиц, злоупотребляющих алкоголем, большое значение имеет и другой путь метаболизма этанола, осуществляющийся через систему микросомального этанолового окисления, расположенную в эндоплазматическом ретикулуме и являющуюся компонентом изофермента CYP2E1 цитохрома P450 [3]. Длительное употребление алкоголя стимулирует продукцию CYP2EI, что приводит к более быстрой элиминации этилового спирта, образованию большего количества токсических метаболитов, развитию оксидативного стресса и повреждению печени [4].

Активность CYP2E1 также увеличивается при дефиците белка в диете [5], ожирении [6] и плохо контролируемом сахарном диабете [7]. Все эти состояния способствуют развитию алкогольного и токсических поражений печени [3,8,9].

CYP2E1 имеет значение не только в патогенезе алкогольных поражений печени, но и неалкогольного стеатогепатита [10]. Он принимает участие в биотрансформации ряда лекарственных средств, например, парацетамола. Основным путем метаболизма парацетамола при применении в терапевтических дозах является образование конъюгатов с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Примерно 5-10% препарата подвергается окислению при участии изоферментов цитохрома Р450, преимущественно CYP2E1, что приводит к образованию токсичного метаболита N-ацетил-p-бензохинонимина (NAPQI). Последний обезвреживается глутатионом и выделяется с мочой или желчью [11,12]. Часть NAPQI, не подвергшаяся инактивации, связывается с гепатоцитами и вызывает их некроз. Летальная разовая доза парацетамола составляет у взрослых 25 г и более. Значительно меньшие дозы могут оказаться фатальными для лиц, злоупотребляющих алкоголем, который, с одной стороны, приводит к индукции цитохрома P450 и усиленному образованию токсичных промежуточных продуктов метаболизма, с другой стороны, - к истощению запасов глутатиона.

Помимо парацетамола индукторами CYP2E1 является еще целый ряд лекарственных средств, в том числе фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, изониазид, имидазолы и пиридин [13-17]. В частности, показано, что индукция CYP2EI, вызываемая метаболитом изониазида гидразином, играет важную роль в механизме развития его гепатотоксичности [18]. Риск гепатотоксичности может увеличиваться при одновременном применении нескольких лекарственных средств, индуцирующих CYP2E1, и/или при их сочетании с алкоголем [11,19,20].

Лекарственные поражения печени относятся к числу серьезных проблем гепатологии, что обусловлено не столько частотой их возникновения (лекарственные вещества являются причиной развития паренхиматозной желтухи лишь в 2-5% случаев), сколько достаточно высоким риском неблагоприятных исходов, включая фульминантную недостаточность печени [21]. Применением лекарственных средств обусловлены примерно 25% всех случаев фульминантного гепатита. Спектр препаратов, вызывающих поражение печени, постоянно расширяется: в 1991 г. имелись сведения о 748 таких средствах [21], в настоящее время - более 1000 [22].

Механизм неблагоприятного действия лекарственных средств на печень, как правило, комплексный. С концептуальной точки зрения, принято выделять 2 группы поражений: 1) токсические и 2) идиосинкразические, которые, в свою очередь, подразделяют на иммуноаллергические и метаболические. В механизме лекарственных поражений печени, так же как и алкогольных, важную роль играет полиморфизм генов, приводящий к накоплению токсических метаболитов (например, генетически обусловленное "медленное" ацетилирование сульфаниламидов или изониазида).

Гепатотксичным действием обладает и целый ряд химических соединений, широко применяемых в быту, производстве и сельском хозяйстве. Особую опасность представляют хлорированные углеводороды, хлорированные нафталины, бензол и его производные, соединения железа, меди, мышьяка. Жировое перерождение печени могут вызывать инсектициды даже в случае поступления в организм через дыхательные пути. Клинико - морфологические проявления лекарственных и токсических поражений печени весьма разнообразны [23]:

• некроз гепатоцитов III зоны
• некроз гепатоцитов I зоны
• митохондриальные цитопатии
• фиброз
• поражение сосудов
• острый гепатит
• хронический гепатит
• реакции гиперчувствительности
• канальцевый холестаз
• паренхиматозно - канальцевый холестаз
• внутрипротоковый холестаз
• желчный сладж
• склерозирующий холангит
• опухоли печени

Одним из самых широко распространенных типов лекарственных поражений печени является стеатогепатит. Наиболее часто данный тип повреждения печени вызывает амиодарон, а также синтетические эстрогены, антагонисты кальция, гидроксихлорохин. Для лекарственного стеатогепатита характерно разнообразие клинических проявлений: от бессимптомного повышения уровня трансаминаз до развития фульминантной недостаточности печени. Возможно присоединение стойкого холестатического синдрома. Повреждения по типу некроза гепатоцитов III зоны вызывают четыреххлористый углерод, толуол, трихлористый этилен, грибы рода Amanita, парацетамол, салицилаты, кокаин. Этот тип поражения, как правило, обусловлен активными метаболитами токсических и лекарственных веществ, обладающими выраженным алкилирующим или ацетилирующим действием, благодаря которому они способны создавать ковалентные связи с молекулами тканей печени. Это приводит к значительному снижению уровня глутатиона и катастрофическому нарушению внутриклеточной детоксикации. Выраженность некроза в большинстве случаев коррелирует с дозой принятого вещества. Особенностью клинического течения лекарственных поражений печени, сопровождающихся некрозом гепатоцитов III зоны, является частое поражение других органов и систем, в частности, почек, вплоть до развития острой почечной недостаточности.

Некроз гепатоцитов I (перипортальной) зоны характерен для поражений, вызываемых препаратами железа и фосфорорганическими соединениями. У больных с этим поражением часто выявляются гастрит и энтерит, однако признаки вовлечения в процесс почек отсутствуют.

Митохондриальные цитопатии наблюдаются при применении антибиотиков тетрациклинового ряда, антиретровирусных препаратов из группы аналогов нуклеозидов, вальпроата натрия. В патогенезе данного поражения основное значение принадлежит блокаде ферментов дыхательной цепи в митохондриях. Клинически митохондриальные цитопатии часто проявляются гипераммониемией, лактацидозом, гипогликемией, диспепсическим синдромом и полинейропатиями.

Фиброз могут вызывать цитостатические препараты, особенно метотрексат, ретиноиды (включая витамин А), и соединения мышьяка. Клиническим проявлением фиброза является нецирротическая портальная гипертензия.

Сосудистые поражения печени могут быть представлены несколькими морфологическими вариантами: расширением синусоидов, пелиозом и веноокклюзионной болезнью. Расширение синусоидов преимущественно локализуется в I зоне гепатоцита и может возникать при применении контрацептивов, анаболических стероидов и азатиоприна. Пелиоз (образование крупных полостей, заполненных кровью и часто выстланных синусоидальными клетками) обусловлено проникновением эритроцитов через эндотелиальный барьер синусоидов с последующим развитием перисинусоидального фиброза. Это повреждение печени может развиваться при применении контрацептивов, андрогенов, анаболических стероидыов, препаратов с антиэстрогеновым (тамоксифен) и антигонадотропным (даназол) действием. При веноокклюзионной болезни в первую очередь поражаются мелкие печеночные вены III зоны, которые особенно чувствительны к токсическим агентам. Данный тип поражения характерен для азатиоприна, циклофосфана, цитостатиков из группы производных мочевины. Он проявляется увеличением и болезненностью печени и асцитом. В начальной стадии заболевания желтуха и цитолиз выражены незначительно.

Острый гепатит лекарственного происхождения описан при использовании противотуберкулезных (изониазид, стрептомицин, амикацин, рифампицин), антигипертензивных (метилдопа, атенолол, метопролол, лабетолол, ацебутолол, гидралазин, эналаприл, верапамил), противогрибковых (кетоконазол, флуконазол), и антиандрогенных (флутамид), препаратов, а также такрина, пемолина, клозепама и никотиновой кислоты. Преджелтушный период характеризуется неспецифическими симптомами (анорексия, диспепсия, адинамия). В период желтухи наблюдается ахолия, потемнение мочи, гепатомегалия, коррелирующая с повышением уровня печеночных трансаминаз. Отмена "виновного" препарата приводит, как правило, к достаточно быстрому регрессу клинической симптоматики, однако описаны случаи развития фульминантной печеночной недостаточности.

Хронический гепатит способны вызывать изониазид, ацетилсалициловая кислота, метилдопа, фибраты (клофибрат), миноциклин, тразодон и нитрофураны. Этот тип поражения напоминает аутоиммунный гепатит. Отмена лекарственного вещества, явившегося причиной гепатита, обычно приводит к значительному улучшению состояния больного.

Реакции гиперчувствительности могут быть обусловлены большим количеством лекарственных средств, наиболее часто - сульфаниламидами, нестероидными противовоспалительными средствами (салицилаты, диклофенак, пироксикам, напроксен), антитиреоидными (пропилтиоурацил, тиамазол) и противосудорожными препаратами (хинидин, фенитоин, карбамазепин), а также хинином. Клинически возможны различные проявления, начиная от картины острого гепатита умеренной активности до высокоактивных форм с выраженной желтухой, артритами, кожным васкулитом, эозинофилией и гемолизом.

Основной причиной лекарственного канальцевого холестаза, являются препараты, содержащие андрогены и эстрогены, в том числе комбинированные оральные контрацептивы и анаболические стероиды, а также циклоспорин А. В патогенезе данного повреждения играют роль несколько факторов уменьшение тока желчи, угнетение Na+, K+ - АТФазы, уменьшение текучести мембран синусоидов, нарушение плотности межклеточных контактов, снижение сократительной способности околоканальцевых микрофиламентов. Больные жалуются на кожный зуд, сопровождающийся незначительной билирубинемией и транзиторном увеличением уровня трансаминаз. Уровень щелочной фосфатазы обычно не повышается.

Паренхиматозно - канальцевый холестаз характеризуется более значительным повреждением гепатоцитов, что связывают с преобладанием в развитии данного процесса механизмов иммунного поражения. Еще одной отличительной чертой этого варианта лекарственного повреждения печени является относительная длительность холестатического синдрома, который может персистировать в течение нескольких месяцев и даже лет после отмены лекарственного средства. К препаратам, наиболее часто вызывающим паренхиматозно - канальцевый холестаз, относятся хлорпромазин, сульфаниламиды, полусинтетические и синтетические пенициллины, макролиды, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, пероральные гипогликемические средства из группы производных сульфанилмочевины.

Внутрипротоковый холестаз описан при применении беноксипрофена. Его основным морфологическим субстратом является заполнение протоков и канальцев сгустками концентрированной желчи, содержащими билирубин, без воспалительной реакции в окружающих тканях. У пациентов, получавших беноксипрофен, желтуха часто сопровождалась развитием острой почечной недостаточности, которая являлась основной причиной летальных исходов.

Сгущение желчи (сладж-синдром) характеризуется нарушением пассажа желчи, в основном по внепеченочным протокам. Сладж обусловлен, с одной стороны, нарушением транспорта желчных кислот в печени, с другой - экскрецией липидов с желчью. При этом в желчи отмечается повышенное содержание кальциевых солей лекарственных препаратов. Наиболее часто сладж - синдром развивается при применении цефалоспоринов, в первую очередь цефтриаксона и цефтазидима. В большинстве случаев данный синдром протекает бессимптомно, но у некоторых больных возможно развитие приступа желчной колики.

Склерозирующий холангит проявляется стойким и упорным холестазом. Он развивается преимущественно при введении химиотерапевтических средств непосредственно в печеночную артерию (5-фторурацил, цисплатин, тиабендазол) и при введении этилового спирта в эхинококковые кисты.

Причинно-следственная связь лекарственных препаратов с возникновением опухолей печени окончательно не доказана. Наблюдения позволяют предположить, что они могут развиваться при применении гормональных (эстрогены, андрогены, гестагены) и антигормональных (даназол, ципротерон) препаратов.

В комплексной терапии поражений печени важную роль играют гепатопротекторы, которые по происхождению принято подразделять на [24]:

• препараты растительного происхождения;
• фосфолипидные и липосомальные препараты;
• препараты животного происхождения (органопрепараты);
• синтетические препараты.

Наиболее многочисленной является группа препаратов растительного происхождения, которые составляют более половины всех имеющихся на фармацевтическом рынке гепатопротекторов [9]. Большая популярность растительных гепатопротекторов обусловлена, их широким спектром действия, ценовой доступностью и хорошей переносимостью. К числу самых часто используемых в мире фитопрепаратов относится ЛИВ.52 - многокомпонентное растительное средство, состав которого был позаимствован из авторитетнейшего медицинского трактата древней Индии -Аюрведы. Эффективность и хорошая переносимость ЛИВ.52, показанные более чем в 300 экспериментальных и клинических исследований, а также технологический процесс производства, отвечающий современным требованиям и гарантирующий качество производимого продукта, обеспечили признание ЛИВ.52 регуляторными органами экономически развитых стран в качестве растительного лекарственного препарата [25]. Следует отметить, что ЛИВ.52 - одно из немногих аюрведических многокомпонентных средств, зарегистрированных именно как лекарственный препарат.

ЛИВ.52 был введен в медицинскую практику в 1955 году для лечения вирусных гепатитов, однако последующие исследования показали его эффективность и при других поражениях печени и позволили расширить показания к применению. В настоящее время препарат используют для лечения острых и хронических инфекционных, токсических и лекарственных гепатитов, цирроза печени, гепатоза, анорексии, холецистита и дискинезии желчевыводящих путей, а также для профилактики гепатотоксичности различного генеза. За полвека, прошедших с момента выпуска ЛИВ.52, его популярность не только не снизилась, а наоборот, возросла. Ежегодно производится более двух миллиардов таблеток ЛИВ.52. В России в 2002 г. по объему аптечных продаж ЛИВ.52 занимал 8-е место среди десяти ведущих торговых наименований гепатопротекторов, а его производитель Himalaya Drug Company Ltd. - 3-е место среди 10 ведущих производителей этой фармакологической группы [26].

Основными компонентами ЛИВ.52 являются: Capparis spinosa (Каперсы колючие) 65 мг, Cichorium intybus (Цикорий обыкновенный) 65 мг, Mandur Bhasma (железа оксид) (Мандур басма) 33 мг, Solanum nigrum (Паслен черный) 32 мг, Terminalia arjuna (Терминалия аржуна) 32 мг, Cassia occidentalis (Кассия западная) 16 мг, Achillea millefolium (Тысячелистник обыкновенный) 16 мг, Tamarix gallica (Тамариск гальский) 16 мг. Они, в свою очередь, обработаны над паром экстракта, содержащего смесь 10 растений. Следует отметить, что растения, входящие в состав ЛИВ.52, хорошо известны не только в Индии. Они произрастают на территории средней полосы России и в странах Средней Азии и широко используются в народной медицине разных стран. Каждый ингредиент ЛИВ.52 оказывает свое специфическое действие, усиливая и потенцируя эффекты других компонентов. Гепатопротективный эффект ЛИВ.52 обусловлен наличием у него мембраностабилизирующих, антиоксидантных, противовоспалительных и дезинтоксикационных свойств [27-29]. ЛИВ.52 защищает паренхиму печени от токсических воздействий, в том числе алкоголя, лекарственных средств и экологически вредных веществ, путем усиления внутриклеточного обмена веществ и стимуляции процессов регенерации. Мембраностабилизирующий эффект препарата обусловлен стимуляцией биосинтеза протеинов и фосфолипидов, нормализацией активности Na+/K+-ATФ-азы и улучшением соотношения отдельных фосфолипидных фракций в мембранах, в частности уменьшается количество гепатотоксичного лизолейцина [30, 31]. Антиоксидантное действие препарата обусловлено увеличением уровня эндогенных токоферолов 32], глутатиона и других клеточных антиоксидантов, обеспечивающих снижение уровня перекисного окисления липидов 33, 34].

Кроме того, ЛИВ.52 влияет на активность изоферментов системы цитохрома Р450 33] и ацетальдегиддегидрогеназы, ускоряя обезвреживание и выведение токсических метаболитов алкоголя [34]. Выведению токсических метаболитов способствует также и наличие у препарата диуретического действия. Помимо улучшения функции печени и обмена веществ, ЛИВ.52 повышает аппетит, оказывает желчегонное действие, нормализует пищеварение и способствует отхождению газов из кишечника. Наряду с терапевтическим действием, он оказывает и профилактический эффект.

В опытах на животных показано, что при алкогольных поражениях печени ЛИВ.52 предотвращает вызываемое этанолом повышение активности ферментов гамма-глутамил транспептидазы и супероксид-дисмутазы, что способствует поддержанию запасов глутатиона и угнетению перекисного окисления липидов в печени [35]. Предполагают, что препарат нарушает связывание ацетальдегида (токсического метаболита этанола) с белками гепатоцитов, приводя к его быстрому выведению из организма. Повышение концентрации ацетальдегида в моче при применении ЛИВ.52 показано у животных и людей [36,37]. Результаты клинических исследований ЛИВ.52 у больных с алкогольными поражениями печени противоречивы. В ряде исследований отмечен достоверный положительный эффект препарата, проявлявшийся улучшением субъективного состояния, уменьшением выраженности симптомов абстиненции [37,39]. В некоторых исследованиях статистически значимой разницы с плацебо показать не удалось [40]. Однако в этом отношении ЛИВ.52 не отличается от других гепатопротекторов растительного происхождения - для уточнения показаний к применению все они требуют дальнейшего изучения в хорошо спланированных исследованиях [41].

В механизме действия ЛИВ.52 при лекарственных гепатитах важную роль играет его стабилизирующее влияние на мембраны клеток печени [42]. Препарат ослабляет гепатотоксические реакции, вызванные парацетамолом [42], тетрациклином [43], изониазидом, рифампицином и противотуберкулезными препаратами второго ряда [44].

Положительный опыт применения ЛИВ.52 у взрослых и детей, больных туберкулезом, накоплен в ведущих медицинских учреждениях России, включая НИИ фтизиопульмонологии Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова и Якутский НИИ туберкулеза Минздрава Республики Саха (Якутия) [45]. У пациентов, получавших противотуберкулезную терапию, ЛИВ.52 приводил к нормализации размеров печени и биохимических показателей крови (трансаминазы, общий билирубин, тимоловая проба), улучшению аппетита и быстрой прибавке веса. У взрослых препарат применяли в виде таблеток, у детей - в виде таблеток и капель. Капли (Лив.52 К) являются новой лекарственной формой. Они не содержат спирта, легко дозируются и имеют приятный вкус. Эти качества повышают удобство применения препарата в педиатрической практике и обеспечивают приверженность детей лечению. Обе лекарственные формы обладают выраженным гепатопротективным действием, позволяющим предотвратить нежелательное влияние противотуберкулезных средств не только на печень, но и на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, а также нормализовать функцию гепато-билиарной системы в целом 45]. Все это способствует лучшей переносимости противотуберкулезной терапии и позволяет проводить ее, не прерывая курса лечения. ЛИВ.52 зарекомендовал себя эффективным средством лечения гастродуоденитов и гипомоторного варианта дискинезии желчевыводящих путей у детей [46]. Его холеретический и холекинетический эффекты могут быть полезны при длительном приеме рифампицина, когда показаны желчегонные препараты. Установлено, что ЛИВ.52 способен влиять на литогенность желчи и оказывать профилактическое действие при угрозе возникновения желчнокаменной болезни у детей с билиарным сладжем (сладж-синдромом) [47].

В экспериментах на животных продемонстрировано защитное действие ЛИВ.52 в отношении токсических веществ. Препарат предупреждал развитие поражений печени при введении четыреххлористого углерода [48,49] и бериллия [50], а также поражения тонкого кишечника, вызванные ртутью [51]. Показано, что в механизме гепатопротективного эффекта в отношении повреждений, обусловленных четыреххлористым углеродом, имеет значение снижение под влиянием препарата активности фактора некроза опухоли [49]. Исходя из механизмов токсических повреждений печени, можно предположить положительный терапевтический и профилактический эффект ЛИВ.52 при различных вариантах лекарственного поражения органа, однако это предположение необходимо доказать в хорошо спланированных клинических исследованиях.

ЛИВ.52 хорошо переносится, в том числе при длительном применении, и обычно не вызывает побочных эффектов [39,45]. Таким образом, ЛИВ.52 продолжает оставаться перспективным препаратом, у которого выявляются новые благоприятные свойства при различных поражениях печени токсического генеза.

Обсуждаются причины и факторы, способствующие развитию токсических, алкогольных и лекарственных поражений печени (ЛПП). Рассматриваются различные формы поражений печени и роль гепатопротекторов в их лечении. Приводятся данные экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующие об эффективности ЛИВ.52 при токсических, алкогольных и лекарственных поражениях печени. Обсуждаются механизмы его гепатопротективного действия.

ЛИТЕРАТУРА: