Коррекция проявлений холестаза у больных с калькулезным холециститом, перенесших холецистэктомию

И.В.Маев, Е.С.Вьючнова, Е.Г.Лебедева
Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии, МГМСУ

За последние 10 лет в мире наблюдается прогрессирующее увеличение распространенности заболеваний билиарной системы. По данным бюро медицинской статистики города Москвы, у жителей города в 1,5 раза повысилась заболеваемость желчевыводящих путей. Так, в 2003 г. она составила 3076 случаев на 100 000 населения по сравнению с 1993 годом (2114 случаев). Наибольшую долю в билиарной патологии занимает желчнокаменная болезнь (ЖКБ). У населения развитых стран мира ЖКБ занимает ведущие позиции в ряду самых распространенных заболеваний человека. Известно, что частота обнаружения камней в желчном пузыре достигает 10-15 % в популяции, при этом преобладают холестериновые камни (80-90 % всех желчных камней). По эпидемиологическим данным, в России ЖКБ выявляется у 13-20 % населения, что соответствует распространенности заболевания в развитых странах мира [1, 3, 5, 7].

Одним из традиционных методов лечения ЖКБ, особенно при обострении хронического каль-кулезного холецистита, является холецистэк-томия. В абдоминальной хирургической практике России по распространенности эта операция занимает 2-е место после аппендэктомии. Весьма часто холецистэктомию проводят и за рубежом. Так, в США ежегодно проводится свыше 300000 холецистэкто-мий, в Германии - 80000.

Однако, по данным многих авторов, от 5 до 40 % больных, перенесших холецистэктомию по поводу ЖКБ, продолжают испытывать клинические симптомы. Чаще это боли в правом подреберье и эпигастральной области различной интенсивности с иррадиацией в правую лопатку, реже диспепсические проявления в виде горечи во рту, отрыжки воздухом, вздутия живота, быстрой насыщаемости, нарушения стула. Иногда пациенты отмечают возникновение легкой преходящей желтушности видимых слизистых оболочек и кожных покровов, сопровождающейся повышением билирубина более 22 мкмоль/л. Клинические проявления, сформировавшиеся до операции и сохраняющиеся после нее в малоизмененном виде, следует дифференцировать от тех, которые возникли через некоторое время после холецистэктомии и явились прямым следствием самой оперативной манипуляции или ее ошибки, что обозначается термином «постхолецистэктомический синдром» (ПХЭС) [4]. При этом только в 20 % случаев диагноз ПХЭС является истинным [2]. Из них при правильно проведенном диагностическом поиске у 40-42 % определяется органическая причина ПХЭС и у 58 % -функциональная [4]. Все остальные причины сохранения или появления болей в правом подреберье и эпигастральной области после холецистэктомии связаны с патологическим состоянием анатомофи-зиологически взаимодействующих с билиарной системой органов, а также с сочетанными или конкурирующими заболеваниями, имеющимися у больных до операции или самостоятельно сформировавшимися после холецистэктомии.

В основе развития клинических проявлений, связанных с патологией билиарной системы, в первую очередь лежат дисфункциональные нарушения желчевыводящих путей и сфинктера Одди, билиарная гипертензия и повышение литогенностижелчи, приводящие в некоторых случаях к развитию холестатиче-ского синдрома различной степени выраженности.

Причины формирования холестаза (нарушения продукции и секреции желчи) разнообразны. Их можно подразделить на несколько групп: механические, вследствие внешней и внутренней обструкции протоковои системы, токсико-метаболические, вирусные, аутоиммунные, генетически обусловленные и другие. Холестаз после холецистэктомии может быть как следствием ПХЭС (хирургического воздействия функционального или органического генеза), так и быть результатом неполноценного диагностического обследования пациента до операции, что особенно часто встречается при проведении холецистэктомии по экстренным показаниям на фоне высоких показателей холестатического синдрома по данным биохимического исследования сыворотки крови (билирубин, щелочная фосфатаза, гам-маглутамилтранспептидаза (ГТТП)).

При ПХЭС явления холестаза с билиарной гипер-тензией могут быть вызваны органическими изменениями со стороны протоковои системы в результате повреждения ее в ходе операции или формирования через некоторое время после операции стриктур, новых камней желчевыводящих путей, воспаления и деструкции общего желчного протока или большого дуоденального сосочка, что часто служит показанием для повторных оперативных вмешательств. Кроме того, холецистэктомия вызывает функциональные нарушения со стороны желчевыводящей системы, в большей степени влияя на работу сфинктера Одди (повышение его тонуса). Это, с одной стороны, приводит к застою желчи и повышению ее лито-генности, с другой - к билиарной недостаточности с нарушением процессов пищеварения в тонкой кишке и повышением внутриполостного давления, что также способствует застою желчи, создавая, таким образом, порочный круг.

Для установления причин развития холестаза важное значение также имеет оценка литогенности желчи - переизбыток в желчи нестабильных комплексов в виде капель или пузырьков, содержащих холестерин, связанный с фосфолипидами. После холецистэктомии сохраняющаяся повышенная лито-генность желчи может привести в дальнейшем к рецидивам ЖКБ, холангиту, прогрессированию хронического билиарного панкреатита, транзиторной гипербилирубинемии, билиарной гипертензии и хо-лестазу. При этом холестаз может быть как причиной, так и следствием повышения литогенности желчи.

На литогенные свойства желчи влияние оказывает и липидный обмен. Доказано, что одной из причин образования желчных (холестериновых) камней является нарушение обмена холестерина, в результате которого происходит перенасыщение желчи холестерином. Поступающий в печень холестерин в большей степени расходуется в биосинтезе желчных кислот, часть его выделяется с желчью и малая доля используется для образования стероидных гормонов. При нарушении сложных биохимических процессов синтеза холестерина и желчных кислот, а также секреции и оттока желчи, происходит накопление холестерина, что в свою очередь приводит к повреждению гепатоцитов. Предшественником холестерина является ацетил-КоА, биогенез которого проходит несколько этапов - синтез мевалоната, активного изопрена (изопентенилдифосфат) и скавалена. Этот процесс регулируется микросомальными ферментативными системами гладкого эндоплазмати-ческого ретикулума гепатоцита и ключевым ферментом, активирующим синтез холестерина, и является 3-гидроскиметилглутарил-коэнзимА-редуктаза. Предотвращение накопления холестерина происходит под влиянием желчных кислот, синтез которых начинается с гидроксилирования холестерина при регулирующем действии фермента 7а-гидроксилазы. Ингибитором данной реакции является холевая кислота, в результате желчные кислоты регулируют деградацию холестерина, и их дефицит приводит к накоплению в желчи холестерина. Таким образом, дисбаланс холестерина и желчных кислот в желчи способствует повышению индекса насыщения холестерином и повышению литогенности желчи [9,10].

Так как холецистэктомия не устраняет важных патогенетических механизмов ЖКБ (дисхолию, избыточный синтез холестерина, дефицит желчных кислот, дисфункцию сфинктерного аппарата желчных путей), то и всевозможные клинические проявления билиарной гипертензии на фоне внутрипеченочного и в ряде случаев внепеченочного холестаза беспокоят таких больных, значительно снижая их качество жизни [5, 8]. С другой стороны, значительная часть больных после холецистэктомии, не имеющая видимых клинических проявлений, но с высоким риском рецидива камней, не наблюдается у клиницистов и не получает адекватного профилактического лечения, что приводит к повторным операциям.

Диагностический поиск у больных, перенесших холецистэктомию и предъявляющих жалобы на боли в правом подреберье и эпигастральной области различной интенсивности с иррадиацией в правую лопатку, на горечь во рту, отрыжку воздухом, тошноту, чувство быстрой насыщаемости, вздутие живота, нарушение стула, как правило оказывается достаточно сложным. Такие пациенты часто обращаются в разные лечебно-диагностические учреждения, предъявляя большое количество разнообразных жалоб со стороны органов пищеварения, к которым со временем присоединяются и астено-невротиче-ские расстройства, вплоть до развития депрессивных состояний. К сожалению, им не всегда проводится должное обследование, выявляющее истинные причины этих клинических проявлений. Нередко эти больные получают только симптоматическое лечение с нестойкими и/или неудовлетворительными результатами.

В первую очередь для верификации диагноза необходимо исключить органические изменения со стороны билиарной системы и органов, анатомо-функционально связанных с ней, которые требуют хирургического лечения (папиллостеноз, рубцовые стриктуры, конкременты, острое воспаление и т.д.). Следующую группу заболеваний составляет хроническая патология, нераспознанная до оперативного вмешательства или возникшая после холецистэктомии (эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический панкреатит и гепатит различного генеза, опухоли печени, поражения кишечника и др.). Последнюю группу составляют пациенты с дисфункциональными нарушениями протоков гепатобили-панкреатической системы, а также дискинезиями двенадцатиперстной кишки (ДПК), дуоденостазом, синдромом раздраженного кишечника и т.д.

В план обследования таких больных обязательно должны быть включены лабораторные методы исследования, что важно для исключения воспалительного процесса в желчных протоках. По данным биохимического исследования сыворотки крови можно судить о наличии холестаза (повышение уровня билирубина, холестерина, активности щелочной фосфатазы, ГТТП, лейцинаминопептидазы), воспалительно-дистрофических изменений в печени (повышение активности ферментов-индикаторов цитолиза - аспартартаминотрансферазы (АсАТ), аланинаминотрансферазы (АлАТ), лактатдегидроге-назы 4 и 5 фракции, что часто носит транзиторный характер). Для оценки повреждения поджелудочной железы следует определять уровень амилазы, липазы, трипсина и его ингибитора в сыворотке крови, диастазы мочи.

Большую роль в распознавании причин постхо-лецистэктомических расстройств играют инструментальные методы диагностики выявления степени нарушения проходимости желчевыводящих путей -ультразвуковое исследование, эзофагогастродуоде-нофиброскопия с осмотром постбульбарного отдела ДПК и оценкой состояния большого дуоденального сосочка, компьютерная томография с контрастным усилением, радионуклидные методы (динамическая гепатобилисцинтиграфия), лапароскопия. По показаниям и при наличии технических возможностей лечебно-диагностического учреждения целесообразно проведение манометрии сфинктера Одди, эндоскопической ультрасонографии и эндоскопической ретроградной панкреатохолангиографии.

При выявлении у пациентов холестаза в результате сохраняющихся нарушений липидного обмена и синтеза желчи, а также развившейся после холе-цистэктомии функциональной задержки секреции и оттока желчи, показано терапевтическое лечение, направленное на:

1. регулирование процессов метаболизма липидов и устранение возможных воспалительно-деструктивных поражений в гепатоцитах;

2. восстановление сократительной способности и полноценной проходимости панкреатобилиарной протоковой системы, сфинктера Одди, кишечника с устранением возможного воспаления в них;

3. нормализацию внутрикишечного пищеварения и устранение билиарной и панкреатической не достаточности.

Для решения первой задачи показано использование гепатопротекторов и холеретиков (препараты урсодезоксихолевой кислоты, силимарина, содержащие эссенциальные фосфолипиды, незаменимые аминокислоты и лекарственные средства растительного происхождения). Для нормализации биохимических свойств желчи, улучшения ее текучести и профилактики рецидива ЖКБ предпочтение необходимо отдать растительным препаратам, которые обладают холеретическим действием, опосредованно или прямо регулируют сократительную способность протокового и сфинктерного аппаратов, оказывают минимальное побочное действие и хорошо переносимы.

Среди гепатопротекторов с холеретическим эффектом внимание клиницистов привлекает растительный препарат Хофитол (Laboratories ROSA-PHITO-PHARMA, Франция), приготовленный из очищенного экстракта сока свежих листьев артишока (Супага scolymus), имеющий широкий спектр клинических эффектов - цитопротективный, холеретический, хо-лекинетический и гиполипидемический. Основными составными частями Хофитола являются кофеоловая и хинная кислоты, флавоноиды и секвитерпенлактон, а также микроэлементы и витамины [3, 5].

Гепатопротекторные и, в частности, холеретические свойства Хофитола многократно изучались, было проведено более 20 клинических исследований. Gebchardt и Mytarb (1995) экспериментально доказали на модели изолированных, меченных радиоактивным С¹⁴-ацетатом гепатоцитов, что экстракт артишока способен тормозить синтез холестерина в гепатоцитах. Положительное влияние Хофитола на жировой обмен достигается не только за счет уменьшения синтеза холестерина гепатоцитами, но и увеличения холереза, нормализации внутриклеточного обмена фосфолипидов, что приводит к снижению атерогенных фракций холестерина и нормализует показатели липидограммы, что было неоднократно подтверждено исследованиями, проведенными как в России, так и за рубежом. Помимо этого, Хофитол обладает прямым цитопротективным действием, стабилизируя клеточные мембраны и осуществляя полноценную защиту клетки от повреждающих факторов, и выраженными антиокси-дантными свойствами, нормализуя активность ферментов антиоксидантной защиты. Холеретическое и холекинетическое действие артишока описывается уже с IV века до н. э. [6].

Для решения следующей задачи целесообразно назначать препараты, регулирующие двигательную функцию протоков, сфинктеров и кишечника - холе-кинетики, прокинетики, спазмолитики, - среди которых важное место занимают средства, оказывающие центральное действие на механизмы регуляции мо-торно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта (сульпирид). Устранение воспалительного отека слизистой оболочки желчевыводящих протоков, большого дуоденального сосочка и двенадцатиперстной кишки является важным в обеспечении адекватного оттока желчи, поэтому при необходимости показана противовоспалительная терапия антибактериальными препаратами и кишечными антисептиками и энтеросорбентами.

Для нормализации внутрикишечного пищеварения и устранения билиарной и панкреатической недостаточности показаны препараты, регулирующие секреторную активность пищеварительного тракта -антисекреторные средства, антациды, энтеросор-бенты, ферментные препараты, желчегонные средства, пре-и пробиотики.

Обязательным условием в полноценном лечении таких больных является соблюдение ими рекомендаций по режиму и диете с контролем массы тела и регулярности дефекации.

Учитывая многоплановый спектр действия Хофитола, было проведено клиническое исследование по использованию его в комплексной терапии больных, перенесших холецистэктомию с сохраняющимися или появившимися после операции клиническими симптомами холестаза.

Целью исследования являлась оценка эффективности применения препарата Хофитол у больных с явлениями холестаза после холецистэктомии, выполненной по поводу ЖКБ.

В исследование было включено 49 пациентов с клиническими симптомами холестаза, перенесших холецистэктомию по поводу ЖКБ (калькулезного холецистита), средний возраст составил 51,5±2,8 года. Женщин было 34 человека (69,4 %), мужчин - 15 (30,6 %). Критериями исключения были возраст моложе 18 и старше 60 лет, наличие тяжелой сопутствующей патологии других органов и систем, органические причины формирования ПХЭС, воспалительно-деструктивное поражение ткани печени иного генеза (токсического, вирусного, аутоиммунного и др.). Эффективность препарата Хофитол оценивали клинически по динамике болевого и диспепсического синдромов, а также по результатам лабораторных и инструментальных методов исследования: биохимический анализ сыворотки крови (билирубин, холестерин, ГТТП, щелочная фосфатаза, АлАТ, АсАТ), УЗИ органов брюшной полости (размеры печени, состояние общего желчного протока), ЭГДС (наличие явлений дуоденита, оценка состояния большого дуоденального сосочка), гепатобилисцин-тиграфия (степень внутрипеченочного холестаза, скорость тока желчи по холедоху, наличие дисфункции сфинктера Одди).

До лечения умеренно выраженные боли и чувство тяжести в правом подреберье отмечались у 44 больных (89,8 %), горечь во рту - у 21 (42,9 %), тошнота -у 25 (51,0 %), метеоризм - у 41 (83,7 %), нарушения стула - у 34 (69,4 %). Биохимические показатели холестаза до лечения составили: билирубин -32,5±2,9 мкмоль/л, холестерин - 7,3±0,6 ммоль/л, АлАТ - 47,0±4,9 Е/л, АсАТ - 43,0±5,3 Е/л, щелочная фосфатаза - 373,2+13,1 Ед/л (при норме до 350 Ед/л), ГТТП - 62,1+5,8 Ед/л.

При УЗИ умеренно выраженная гепатомегалия выявлялась у 17 пациентов (34,7 %), расширение холедоха - у 22 (44,9 %). По данным ЭГДС видимых органических изменений большого дуоденального сосочка не определялось, явления дуоденита с дуо-деногастральным рефлюксом были у 43 (87,8 %) больных. По результатам гепатобилисцинтиграфии регистрировалось наличие внутрипеченочного холестаза у 26 (53,1 %), снижение скорости тока желчи по холедоху - у 39 (79,6 %), наличие дисфункции сфинктера Одди - у 46 (93,9 %) пациентов.

Всем больным Хофитол 200 мг назначался курсом в течение 21 дня по 2 таблетке (400 мг) 3 раза в день до еды. Эффективность препарата оценивалась на 21 день лечения.

Полученные результаты свидетельствовали об уменьшении клинических проявлений холестаза.

Боли и тяжесть в правом подреберье исчезли у всех 49 наблюдаемых, предъявлявших данные жалобы (100 %); горечь во рту и тошнота - соответственно у 18 (85,7 %) и 24 (96,0 %), метеоризм -у 29 (70,7 %) больных, нормализация стула имелась у 21 (61,8 %) пациента. При оценке биохимических показателей у больных отмечалась нормализация показателей. Уровень общего билирубина сыворотки крови снизился в 1,9 раза и составил в среднем 17,3±2,9 мкмоль/л, активность щелочной фосфатазы снизилась в 1,3 раза и составила 286±12,3 Ед/л, уровень холестерина составил 5,8±0,3 ммоль/л (р < 0,05 по сравнению с соответствующим показателем до лечения), Ал AT -39,0±3,7 Е/л, АсАТ - 31,0+4,2 Е/л, ГТТП - 42,5+3,9 Ед/л.

По данным УЗИ размеры печени достигли нормы у 7 пациентов (41,2 %), холедоха - у 14 (63,6 %). При ЭГДС явления дуоденита регрессировали у 32 (65,3 %) больных. По результатам гепатобилисцинтиграфии признаки внутрипеченочного холестаза сохранились лишь у 5 (19,2 %), снижение скорости тока желчи по холедоху - у 10 (25,6 %), дисфункция сфинктера Одди - у 15 (32,6 %) пациентов.

Среди побочных эффектов отмечались появление горечи во рту у двух пациентов, ранее не предъявлявших эту жалобу, что было купировано снижением дозы препарата до 600 мг в сутки.

Анализ полученных данных свидетельствует, что препарат Хофитол, обладая гепатопротективным, гипохолестеринемическим и холеретическим действием, эффективно купирует болевой и диспепсический синдромы, нормализует биохимические показатели сыворотки крови, сократительную способность сфинктера Одди и проходимость протоковой системы при лечении больных с клиническими симптомами холестаза, перенесших холецистэктомию по поводу калькулезного холецистита, что позволяет рекомендовать его к применению таким больным.

 
1. Бацков С.С, Иноземцев С.А., Ткаченко Е.И. Болезни желчного пу зыря и поджелудочной железы (новое в диагностике и лечении) \\ С-Пб.: Стройлеспечать, 1996. - С. 15-16; 27-32.
2. Болезни печени и желчевыводящих путей \\ Рук-во для врачей. Под ред. В.Т.Ивашкина. - М.: М-Вести, 2005. - С. 476-78.
3. Ильченко А.А. Желчнокаменная болезнь \\Леч. Врач. -2004. - №4. - С. 27-32.
4. Лейшнер У. Практическое руководство по заболеваниям желчных путей.-М.:ГЭОТАР-МЕД, 2001.-С. 11-21, 107-108.
5. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения \\ Рук-во для практикующих врачей. Под ред. В.Т.Ивашкина. Серия для практикующих врачей. - М: «Литтерра», 2003. - Т. 4. - С. 362-363.
6. Хофитол. Результаты исследований \\ Сборник научных трудов. - М.-С. 1-5; 6-7.
7. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевание печени и желчных путей \\ Прак. рук.: Пер. с англ. / Под ред. З.Г.Апросиной, НА.Мухина. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - С. 676.
8. Bianchi G., Bugianesi E., et al. Glutation kinetics in normal man and in patients with liver cirrosus \\ Am. J. Hepatology. - 1997. - Vol. 26, N 3. - P. 606-613.
9. HofmannA.F. Bile acid science (cholanology) at the dawn of a new millenium: past progress and challenges for the future. Bile acids in hepatobiliary disease \\ Ed. by Manns M.P., etal. - 1998.-P. 262-270.
10. KoolmanJ., Rohm KM. TaschenatlasderBiochemie.GeorgThiemeVerlag Stuttgart-New York, 1998. Наглядная биохимия. Перевод Козлова Л.В. и др. \\-М.: Мир, -2000. - С. 298-307.

www.medicusamicus.com
medi.ru