Принципы иммунопрофилактики у лиц с иммунодефицитными состояниями

В.К. Таточенко
Научный Центр здоровья детей РАМН, Москва

Во второй половине ХХ века расшифрована природа ряда заболеваний, в основе которых лежит врожденное недоразвитие того или иного элемента иммунной системы, обусловливающее стойкое нарушение защитных реакций и проявляющееся необычно тяжелыми инфекциями. Естественно, это поставило и ряд острых вопросов перед теорией и практикой иммунопрофилактики.

• первичные (наследственные) иммунодефициты;
• лекарственную и радиационную иммуносупрессию;
• иммунодефициты, ассоциированные с тяжелыми заболеваниями (в основном, лимфопролиферативными и онкологическими);
• приобретенный иммунодефицит (СПИД).

Первичные иммунодефициты делят на гуморальные (характеризующиеся резким снижением уровня или полным отсутствием одного или нескольких классов иммуноглобулинов и, реже, других факторов), клеточные (выпадение функций Т-лимфоцитов, нарушение ферментных систем гранулоцитов, ведущее к снижению фагоцитарной активности) и смешанные, при которых страдает несколько звеньев иммунной системы. У больных с первичным иммунодефицитом, как и при других формах иммунодефицитных состояний, повышен риск осложнений при использовании живых вакцин, поскольку содержащиеся в них аттенуированные возбудители, не будучи сдерживаемы иммунной системой, могут вызывать заболевания, характерные для дикого возбудителя. Описано, например, развитие генерализованного заболевания в ответ на коревую вакцину.

Клинически эти формы иммунодефицита проявляются, в большинстве своем, через несколько месяцев после рождения, поэтому значительная часть таких детей вакцинируется в общем порядке, а развивающиеся у некоторых из них осложнения служат первым указанием на наличие иммунного дефекта. Хотя осложненное течение вакцинального процесса наблюдается далеко не у каждого больного с иммунодефицитом, однако значимое повышение риска тяжелой инфекции ставит иммунодефициты на первое место в списке противопоказаний к проведению вакцинации живыми вакцинами.

Для лиц с гуморальными и смешанными формами иммунодефицита характерен вакцино-ассоциированный паралитический полиомиелит (ВАПП) при применении оральной полиомиелитной вакцины (ОПВ). Ежегодно в России регистрируется до 10 случаев ВАПП, что, на фоне ликвидации полиомиелита, вызванного диким вирусом, неприемлемо. Переход на использование инактивированной вакцины, хотя бы для 1-2-й доз, позволит полностью решить эту проблему.

Вакцина БЦЖ опасна, в основном, для лиц с клеточными иммунными дефектами - остеиты и генерализованные формы БЦЖ-инфекции описаны у детей с комбинированным ("швейцарским") иммунодефицитом, хронической гранулематозной болезнью (дефект фагоцитоза); недавно к этому перечню добавлен дефицит рецептора-1 гамма-интерферона.

Как правило, клинические проявления иммунодефицитных состояний отсутствуют при введении БЦЖ в роддоме и редко проявляются к моменту начала вакцинации ребенка АКДС+ОПВ в возрасте 3 месяцев. Высказываются предложения об обследовании всех детей на иммунодефицит перед началом прививок, что практически нереально.

Клиническое выявление иммунодефицита базируется на учете состояний, характерных для первичного иммунодефицита [4]:

• тяжелое, особенно, рецидивирующее гнойное заболевание;
• парапроктит, аноректальный свищ;
• наличие упорного кандидоза полости рта (молочницы) или других слизистых и кожи;
• бактериальная пневмония или повторная пневмония;
• пневмоцистная пневмония;
• упорная экзема, в т.ч. себорейная;
• тромбоцитопения;
• упорная, не поддающаяся диетической коррекции диарея;
• наличие в семье больного иммунодефицитом.

Детям с такими состояниями ОПВ вводить не следует, их надо обследовать, определяя иммунологические показатели (уровень иммуноглобулинов крови или, хотя бы, белковые фракции крови), и при выявлении иммунодефицита, прививать инактивированной полиовакциной (ИПВ). ИПВ показана таким детям и при невозможности проведения обследования. При вакцинации членов семьи, где есть лица с иммунодефицитом, ОПВ также заменяют на ИПВ, а при невозможности это сделать больного (или привитого) изолируют на срок не менее 60 дней.

При проведении вакцинации БЦЖ в роддоме необходимо выяснить у матери, не было ли в семье случаев, подозрительных на иммунодефицит, и отложить вакцинацию в случае положительного ответа.

Для защиты детей с первичным иммунодефицитом от кори в случае контакта с больными следует использовать иммуноглобулин человека нормальный (эта мера излишня, если ребенок получает заместительную терапию иммуноглобулином).

Лекарственная иммуносупрессия является противопоказанием для введения живых вакцин, тем более, что она обычно сочетается с патологией иммунной системы при лейкозах, лимфогранулематозе, других лимфомах и ряде солидных опухолей ("ассоциированный с болезнями иммунодефицит"). Ее вызывают цитостатики, антиметаболиты, стероиды, а также лучевая терапия. Подавляются, в основном, реакции клеточного иммунитета.

Вопрос о вакцинации живыми вакцинами возникает после наступления ремиссии: их вводят индивидуально, не ранее, чем через 3 месяца после окончания иммуносупрессивной терапии. Но при остром лимфолейкозе для защиты от ветряной оспы, протекающей у этих больных в генерализованной форме, прививки соответствующей вакциной проводят на фоне поддерживающей иммуносупрессивной терапии в периоде стабильной ремиссии длительностью не менее 1 года при числе лимфоцитов ›700 и тромбоцитов ›100 000 в 1 мкл; иммуносупрессивные препараты отменяют за 1 неделю до и на 1 неделю после прививки, стероиды - за 1 неделю до и на 2 недели после прививки [3].

На фоне иммуносупрессивной терапии сохраняются приобретенные в результате вакцинации антитела к возбудителям столбняка, дифтерии, полиомиелита и пневмококкам (у детей, леченных по поводу лимфом). Напротив, предсуществующий постинфекционный иммунитет к ветряной оспе, гриппу, гепатиту В, а также поствакцинальный иммунитет к кори на фоне или после такой терапии может утрачиваться или ослабевать.

Безопасность вакцинации лиц с иммуносупрессией инактивированными вакцинами и анатоксинами убедительно доказана многими исследованиями. Дети с онкогематологическими заболеваниями на фоне иммуносупрессивной терапии лучше отвечают на бустерные дозы столбнячного и дифтерийного анатоксина, чем на первичную иммунизацию. Несколько хуже, но вполне приемлем иммунный ответ на вакцину против H. influenzaе тип b. Но на введение гриппозной инактивированной вакцины они отвечают слабо. Дети с лейкозом, в целом, отвечают на вакцинацию хуже, чем больные с солидными опухолями. Способность отвечать на эти вакцины восстанавливается в той или иной степени после окончания иммуносупрессии, однако для достижения необходимого уровня иммунной защиты могут потребоваться дополнительные дозы, например, у больных лейкозом для защиты от заражения гепатитом В через кровь. Поэтому инактивированные вакцины рекомендуется вводить не ранее, чем через 4 недели после окончания терапии (при числе лимфоцитов более 1000 в 1 мкл).

Больных лимфогранулематозом с учетом их особой восприимчивости к инфекциям, вызванным капсульными микроорганизмами, особо рекомендуется вакцинировать против гемофильной инфекции тип b, пневмококковой и менингококковой А и С инфекций. Вакцинацию следует проводить за 10-15 дней до начала очередного курса специфической терапии или через 3 мес. и более после его окончания.

Эти же вакцины рекомендуют лицам с аспленией, циклической нейтропенией, а также ликвореей, которые также имеют повышенный риск бактериемической инфекции, вызванной капсульными микроорганизмами.

У ранее привитых детей после трансплантации костного мозга следует определить уровень соответствующих антител, которые могут не сохраняться. Прививки убитыми вакцинами обычно начинают через 1 год, живые вакцины вводят через 2 года двукратно с интервалом в 1 мес.

Кортикостероидная терапия, широко применяемая не только при злокачественных болезнях, приводит к иммуносупрессии лишь при использовании высоких доз (преднизолон ›2 мг/кг/сут или 20 мг/сут для ребенка весом >10 кг) в течение 14 дней и более. Убитые вакцины в таких случаях целесообразно вводить после выздоровления (в экстренных случаях и ранее, хотя при этом можно ожидать снижения иммунного ответа), живые вакцины безопасно вводить не ранее, чем через 1 месяц после окончания лечения.

Как живые, так и инактивированные вакцины вводятся в обычном порядке лицам, получающим стероидные препараты в виде:

• курса до 1 недели любыми дозами;
• курса до 2 недель низкими или средними дозами (до 1 мг/кг преднизолона);
• поддерживающих доз, длительно (5-10 мг преднизолона через день);
• заместительной терапии низкими (физиологическими) дозами;
• местно: накожно, в ингаляциях, в виде глазных капель, внутрь сустава.

ВИЧ-инфекция. Эта категория лиц особенно нуждается в иммунной защите, поэтому массовая вакцинация оправдана.

В соответствии с общими правилами, инфицированным ВИЧ лицам прививки инактивированными вакцинами не противопоказаны. Безопасность коклюшной вакцины у детей, рожденных от инфицированных ВИЧ матерей, подтверждена в проспективном исследовании [7]. Однако иммунный ответ на некоторые инактивированные вакцины может быть снижен: на гепатитную В вакцину защитные уровни антител не были получены у 22% инфицированных ВИЧ детей [11].

ВИЧ-инфицированным рекомендуется также вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции и гриппа (в ответ на гриппозную вакцину они вырабатывают антитела столь же часто, как и их не инфицированные сверстники, хотя уровень антител у них несколько ниже) [6].

Как и при других иммунодефицитах, введение живых вакцин ВИЧ-инфицированным лицам может сопровождаться тяжелым течением вакцинального процесса. Несмотря на то, что у них описаны лишь единичные случаи ВАПП, есть все основания использовать ИПВ вместо ОПВ; частота сероконверсии и уровни антител на ИПВ мало отличаются от таковых у ВИЧ-негативных [10].

ВИЧ-инфицированных детей, за исключением имеющих тяжелую иммуносупрессию, рекомендуется прививать против кори, краснухи и эпидемического паротита, несмотря на описание возможности поражения легких, связанные с этой прививкой. Однако частота сероконверсии и титры антител у ВИЧ-положительных детей несколько ниже, чем у ВИЧ-отрицательных, в основном, за счет детей с более низким уровнем CD4+. Сниженный ответ на коревую прививку явился основанием для рекомендации о введении второй дозы в возможно более близкий период (через 4 недели), хотя по мнению ряда авторов, повторная доза не намного улучшает результаты вакцинации.

ВИЧ-инфицированные категории N1 и А1 хорошо переносят вакцину против ветряной оспы - опоясывающего лишая, что позволяет рекомендовать их вакцинацию. Однако иммунный ответ у этих детей может быть низким, с быстрым снижением уровня антител [9].

БЦЖ у инфицированных ВИЧ детей раннего возраста может вызвать генерализованное поражение: в исследовании Besnard с соавт. регионарный лимфаденит развился у 7 из 63 вакцинированных детей (до выявления у них ВИЧ-инфекции), генерализованная инфекция - у 2 [5]. Это явилось основанием для инструкции МЗ РФ об отводе новорожденных от инфицированных ВИЧ матерей от вакцинации БЦЖ до возраста 18 месяцев, когда возможно установление их статуса в отношении ВИЧ. Тем не менее, в ряде когортных исследований было показано, что вакцинация детей от ВИЧ-положительных матерей не влечет за собой серьезных последствий. С учетом тяжести течения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных в развивающихся странах, ВОЗ рекомендована вакцинация при рождении всех детей, вне зависимости от ВИЧ-статуса матери.

Ввиду того, что дети с клиническими проявлениями ВИЧ-инфекции могут не давать адекватного иммунного ответа на вакцины, в случае контакта c инфекцией им целесообразно проводить пассивную иммунопрофилактику.

Опасения, что введение гриппозных и АКДС-вакцин ВИЧ-инфицированным может обострить течение и неблагоприятно повлиять на иммунный статус, оказались напрасными [8].

Вакцинация лиц с предположительно сниженным иммунным ответом. В повседневной практике приходится постоянно сталкиваться с необходимостью решения вопроса о прививке конкретному ребенку или взрослому, у которого вероятно снижение и/или изменение иммунного ответа в результате перенесенной болезни, стресса, аллергии и т.д. при отсутствии характерной для конкретного иммунодефицитного состояния клинической картины и/или изменений иммунологических показателей. Поскольку отклонения "показателей иммунного статуса", не достигающих уровней, характерных для иммунодефицита (снижение сывороточных иммуноглобулинов, изменения в соотношении субпопуляций лимфоцитов, снижение численности Т-клеток и т.д.), закономерно возникают при различных заболеваниях и состояниях, не являющихся противопоказанием к проведению прививок, они не могут являться основным фактором, влияющим на решение об их проведении. Опыт последнего десятилетия показал безопасность и эффективность вакцинации лиц с широким кругом таких заболеваний и состояний, что нашло отражение в списке противопоказаний и ряде инструктивных материалов [1, 2].