Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме (обзор литературы)

    Клинико-лабораторный симптомокомплекс, ассоциированный с наличием в крови антифосфолипидных антител (аФЛ) и включающий рецидивирующие тромбозы, привычное невынашивание беременности и тромбоцитопению был назван антифосфолипидным синдромом (АФС) [24, 26]. К семейству аФЛ относятся антитела к фосфолипидным детерминантам клеточных мембран. Последние состоят из плазменных белков связанных с анионными, реже с нейтральными фосфолипидами. Фосфолипиды делятся на две основные группы: фосфоглицериды (фосфатидная кислота) и фосфатидилглицеролы (фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилинозитол, фосфатидилсерин и сфингомиелины). Взаимодействие факторов свертывания между собой и с физиологическими антикоагулянтами в процессе свертывания и фибринолиза осуществляется на плазменных фосфолипидных мембранах. Кроме того, фосфолипиды активированных тромбоцитов стимулируют свертывающую систему и ускоряют образование тромбина. Таким образом, любые вещества, повреждающие клеточные мембраны, в том числе антитела к фосфолипидным детерминантам клеточных мембран, потенциально способны повышать уровень образования тромбина и нарушать систему свертывания крови., ускоряя коагуляцию или замедляя фибринолиз [26, 31, 44]. Поэтому рецидивирующие тромбозы сосудов различного калибра выступают на первый план в клинике АФС.
    Диагностические критерии АФС включают основные и дополнительные признаки. К первым относятся рецидивирующие артериальные и/или венозные тромбозы, привычное невынашивание беременности (более 2-случев потери плода при обязательном исключении другой акушерской патологии) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов?100000, зарегистрированных документально не менее 2-х раз). К дополнительным признакам относятся сетчатое ливедо, неврологическая симптоматика (хорея, эпилепсия, мигрень), асептические некрозы костей, хронические язвы голени, неинфекционный эндокардит. Серологическими маркерами этого синдрома являются антитела к кардиолипину класса IgG, волчаночный антикоагулянт (ВА), антитела к кардиолипину класса IgM в сочетании с ВА. Для диагноза АФС необходимо иметь один основной или два дополнительных признака с подтверждением одного из серологических маркеров, которые АФЛ должны быть обнаружены по крайней мере дважды не реже, чем через 3 месяца [24, 26, 27].
    История открытия и эволюции различных типов аФЛ, и их ассоциация с клиническими проявлениями АФС фактически начинается в семидесятые годы. G.R.V.Hughes, работая на острове Ямайка в 1975г., отметил, что у больных с так называемой "Карибско-Ямайкской" нейропатией (острая менингомиелопатия) часто отмечалась ложно-положительная реакция Вассермана. Это позволило W.A. Wilson и G.R.V. Hughes предположить иммунологическую основу заболевания [50]. К 1977г. относится первое клиническое описание синдрома, который был описан EA. Johasson и соавт. как “периферический сосудистый синдром, перекрещивающийся с СКВ” и проявляющийся рецидивирующими венозными тромбозами, геморрагической капилляропатией с циркулирующим антикоагулянтом и ложно-положительной реакцией Вассермана [30]. Ранние работы E.J.Bowie и соавти D.Alarcon-Segovia и P.J.Osmundson легли в основу дальнейших исследований как ревматологов и гематологов, так и других специалистов [8, 18]. Только в 1986г. G.R.V. Hughes и соавт. выделили антикардиолипиновый синдром или синдром аФЛ [27]. Позже эти же авторы дали более широкое название - антифосфолипидный синдром [25]. Описание в 1990г. ко-фактора антикардиолипиновых антител (аКЛ), а затем и выявление при АФС антител к факторам свертывания крови и некоторым плазменным белкам послужило поводом для предложения еще одного названия - антифосфолипид/кофакторный синдром [6].
    Изучение АФС в России проводится с 1985 года, когда появился первый обзор литературы, посвященный этой проблеме [1]. С тех пор началось систематическое обследование больных СКВ для выявления АФС.
    АФС был выявлен и при неопластических процессах, лекарственно индуцированных состояниях, других аутоиммунных заболеваниях. Отсутствие признаков какого - либо системного заболевания у больных с АФС позволяет говорить о первичном варианте АФС [11, 43]. Первичный АФС, как нозологически самостоятельной единицы в настоящее время оспаривается некоторыми исследователями [28, 45]. M. Inance и соавт. (1997) приводят ряд признаков, указывающих на сходство двух форм АФС [28].
    В настоящее время сделана попытка классифицировать АФС в зависимости от клинических проявлений [13, 14]. Клинические варианты основных форм АФС приведены в табл.1.
    В литературе отсутствуют данные о клинико-морфологической корреляции сосудистой патологии при АФС. Морфологические проявления поражения сосудов микроциркуляторного русла при СКВ и АФС в литературе обычно приводятся вместе.
    M.H. Belmont и соавт. (1996), изучая сосудистые изменения при СКВ с и без аФЛ, выделили две категории поражений: воспалительная и невоспалительная (тромботическая) васкулопатия [16]. При этом авторы подчеркивают, что первый вариант (васкулит) может быть без отложения иммунных комплексов, тогда как второй (васкулопатия) всегда ассоциируются с синтезом и циркуляцией в крови аФЛ. Оба процесса не являются взаимоисключающими. Тромботические и воспалительные изменения у некоторых больных СКВ с АФС могут сочетаться [20, 37, 40]. На примере 3 больных, D.Alarcon-Segovia и соавт. (1989) выявили лейкоцитокластический васкулит в сочетании с невоспалительным пролиферативным процессом в артериях среднего калибра кожи [7]. Эти результаты аналогичны данным N.Futrell и соавт. (1993), которые описали при АФС множественные церебральные инфаркты с острой и хронической окклюзией сосудов мелкого и среднего калибра мозга [22]. Процесс сопровождался реканализацией старых тромбов и пролиферацией эндотелия сосудов. Другие исследователи описали фибриноидные изменения клубочков и васкулиты в почках [48]. Аналогичные изменения имеют место во внутрикостных сосудах и в сосудах других органах [17, 33]. Изменения микроциркуляторного русла могут явиться причиной различных клинических кожных появлений АФС. Описаны ишемия тканей с развитием гангрены, хронические язвы кожи, тромбофлебит, а также распространенный некроз кожи, ассоциированный с аФЛ [4, 9, 15, 47, 49]. Авторы подчеркивают, что некроз дермы может быть связан с различными этиологическими факторами - диссеминированным внутрисосудистым свертыванием, криоглобулинемией, АФС и др. Клинические и морфологические проявления идентичны независимо от этиологических факторов. Исследование биоптатов кожи вывило микротромбозы и микроаневризмы сосудов. К сожалению, в работах дается лишь описание случаев, а не выявление диагностических признаков, патогномоничных для этого синдрома. АФС чаще ассоциируется морфологически с тромбами мелких сосудов, геморрагиями, отеком эндотелия и выходом форменных элементов за предел сосудистого русла. Характер и особенности клинико-морфологических процессов на уровне микроциркуляции требуют дальнейшего изучения.
    Основной спор, по мнению J.T. Lie (1994), существует из-за трактовки выявленных изменений [38]. Наличие только периваскулярной инфильтрации клеточными элементами нередко расценивается как васкулит, тогда как истинный васкулит связан с инфильтрацией и отложением иммунных комплексов в самой сосудистой стенке. Автор считает особенно важным отличать васкулит, осложняющий АФС, и васкулит непосредственно связанный с развитием симптокомплекса. Дифференциация этих двух процессов важна не только для понимания механизма развития тромбозов, но и для выбора оптимального, адекватного лечения. Выявление поражения сосудов по типу васкулита требует обычно применения иммуносупрессивной терапии. Назначение этих же препаратов при наличии васкулопатии может быть не только неэффективным, но опасным в связи с побочными действиями этих препаратов. В таких случаях микродозы аспирина и других антикоагулянтов оказывают хороший терапевтический эффект [2, 7].
    Вольная трактовка термина васкулопатии некорректна [29, 34, 37, 39]. Большое значение имеет ответ на вопрос: является ли тромбоз следствием васкулита или это проявление васкулопатии [35, 36, 42]? Понятие васкулопатии включает тромботические и альтеративные изменения в кровеносных сосудах. Организованные тромбы с последующей их реканализацией и скудной клеточной инфильтрацией нередко ошибочно интерпретируются как следствие излеченных васкулитов [7].
    Опубликованные в литературе случаи окклюзивных процессов при первичном и вторичном АФС, по своей природе являлись тромботическими. Иногда клинически эти проявления могли иметь маску васкулитов [11, 12, 21]. Авторы подчеркивают, что морфологическое исследование выявило множественные тромбозы сосудов различного калибра, приводящих к ишемии органов и тканей.
    J.T Lie (1995, 1996) считает, что при АФС васкулиты имеют место в двух различных ситуациях [39, 40,41]. Во-первых, васкулит может быть признаком основного заболевания и сосуществовать с АФС. Во-вторых, воспаление сосудов отмечается на уровне микроциркуляторного русла в виде капилляритов, как морфологическое выражение микроангиитов. При АФС эти проявления описываются редко [23, 42].
    Различные морфологические изменения крупных и мелких сосудов обусловлены их различной архитектоникой. Воспалительная ангиопатия при СКВ в классическом описании P. Klemperer и соавт. (1941) поражает различные органы, но чаще сосуды почек, кожи, реже миокарда, легких, желудочно-кишечного тракта [32]. При волчаночном васкулите в просвете и в стенке сосудов содержится эозинофильные и PAS-положительные массы. Они содержат смесь различных типов иммуноглобулинов, антитела к ДНК и компонентов комплемента. Эти депозиты отличаются от микротромбозов, имеющие место при АФС.
    Исследованиями ряда авторов было показано, что у некоторых больных СКВ воспалительная васкулопатия является комплемент-опосредованной [5, 10, 19, 44]. Подобный механизм повреждения может быть изучен в эксперименте моделируя феномен Шварцмана, путем введения эндотоксина для получения реакции гиперчувствительности. В основе этого явления лежит внутрисосудистая активация системы комплемента. Компоненты последнего, такие как С3а и С5а, играют тригерную роль для выделения в циркуллирующую кровь анафилаксинов. Продукты их расщепления, в свою очередь, притягивают и активируют нейтрофилы, тромбоциты, вызывая их агрегацию и адгезию к эндотелию. В настоящее время известно, что цитокины, в частности интелейкин-I и фактор некроза опухоли ?, имеют аналогичное эндотоксинам действие [10, 19]. Они стимулируют внутриклеточные молекулы адгезии - 1 (ICAM-1) и Е-селектин эндотелиальных клеток, которые в свою очередь, являются контрарецепторами для молекул адгезии нейтрофилов (CD11b/CD18). Подобный каскад медиаторных реакций, описывается и при волчаночных васкулитах [31, 41].
    Невоспалительная васкулопатия признана основой сосудистых повреждений при АФС. В генезе васкулопатии участвуют различные факторы. Т.М.Решетняк и соавт. (1999) выявили широкий спектр клинических проявлений АФС, которые не зависят от количества разновидностей аФЛ у больных с СКВ и ПАФС [2, 3]. Интересным является факт отсутствия корреляции между антителами к кардиолипину и фосфатидилсерину при высокой частоте их выявления. По мнению авторов, выраженность сосудистых нарушений зависит от наличия в крови антител к кардиолипину и фосфатидилсерину, участвующие в генезе сосудистой патологии.
     Механизмы взаимодействия между компонентами свертывающей системы крови, плазменными белками крови, аФЛ, эндотелиальными клетками и антителами к эндотелиальным клеткам продолжают изучаться. Термин «васкулопатия» вошел в широкую практику, но следует отметить отсутствие четких морфологических признаков этого процесса. Представляет интерес поиск клинико-патологических корреляций при АФС. Несмотря на публикаций, обсуждающих место васкулопатии и клинические проявления, в литературе отсутствуют убедительные данные о морфологических диагностических признаках этого патологического процесса. Определение диагностических морфологических признаков этого процесса имеет не только фундаментальное, но и прикладное значение. Описание различий поражения сосудов кожи при системной красной волчанке с и без АФС и при первичном варианте АФС позволит понять механизм сосудистых осложнений различных заболеваниях, когда появляются вторичные аутоиммунные нарушения.


    Таблица 1
    Клинические варианты АФС

1. Первичный АФС
2. Вторичный АФС при
    А. Аутоиммунных заболеваниях
       o системная красная волчанка
       o ревматоидный артрит
       o дерматомиозит/полимиозит
       o тиреотоксикоз
       o миндром Шегрена
       o системных васкулитах
       Б. Злокачественных новообразованиях
    В. Приеме лекарственных препаратов
       o аминазина
       o новокаинамида
       o апрессина
       o антибиотиков
       o хинидина
    Г. Инфекционных заболеваниях
       o бактериальные х (туберкулез, проказа, Лайм-боррелиоз, лептоспироз)
       o грибковых
       o вирусных (ВИЧ, гепатит, вирус Эпштейн-Барра и др.)
    Д. Других причинах
3. Другие состояния
    А. "Катастрофический" АФС
    Б. Цитопении
    В. У лиц пожилого возраста
    Г. Кровные родственники больных с АФС
    Д. Синдром гипотромбинемии
    Е. Диссеминированная внутрисосудистая коагуляция




ЛИТЕРАТУРА
1. Алекберова З.С., Прудникова Л.З. // МРЖ.-1985.-Р.15.-№12.-С.34-37.
2. Решетняк Т.М. Антифосфолипидный синдром: клиника, диагностика, вопросы патогенеза. Дис. …д-ра мед.наук.-М, 1999.
3. Решетняк Т.М., Войцеховская Б., Алекберова З.С., и др. //Клин.мед.-1999.-№5.-С.32-37.
4. Abernethy M.L., McGuinn J.L., Callen J.P. //J.Rheumatol.-1995.-V22.-N7.-P.1380-1883.
5. Abramson S.B., Weissmann G. //Hosp.Prac.-1988.-V.23.-P.45-55.
6. Alarcon-Segovia D., Cabral A.R.// Lupus.-1996.-V.5.-P.364-367.
7. Alarcon-Segovia D., Cardiel M.N., Reyes E.//J.Rheum.-1989.-V.16.-P.762-767.
8. Alarcon-Segovia D., Osmundson P.J.//Ann.Intern.Med.-1965.- V.62.-P.907-919.
9. Alegre V.A.,Gastineau D.A., Winkelmann R.K.//Br.J.Dematol.-1989.-V.120.-P419-429.
10. Argenbright L., Barton R. //J.Clin.Invest.-1992.-V.9.-P.259-273.
11. Asherson R.A. J.//Rheumatol.-1988; 15: 1742-1746
12. Asherson R.A.//J.Rheumatol.-1992.-V.19.-Р.508-512.
13. Asherson R.A.// XIX ILAR Proceedings of the Congress of Rheumatology.-1997.-P.445.
14. Asherson R.A., Baguley E., Khamashta M.A., Hughes G.R.V.//Stroke.-1989.-V20.-P.127-128.
15. Asherson R.A., Derksen R.H.W.M., Harris E.N. et al.//J/Rheumatol.-1986.-V.13.-P.740-747.
16. Belmont M.H., Abramson S.B., Lie J.T.//Arthritis Rheum. –1996.-V.39.-P.9-32.
17. Boerma C., Derksen R., van der Wiel B. //Ann.Rheum.Dis.-1997.-V56.-N.9.-P.568-569.
18. Bowie E.J., Thompson J.H.Jr., Pascuzzi C.A., et al.// J. Lab. Clin. Med. -1963.-V.62.-P.416-430.
19. Buyon J., Tamerius J., Belmont H.M., Amramson S.//Arthritis Rheum.-1992.-V.35.-P.1028-1037.
20. Cervera R., Asherson R.A., Lie J.T.//Semin. Arthritis Rheum.-1995.-V.24.-N.4.-P.262-272.
21. Ferrante F.M., Myerson G.E., Goldman J.A.//Arthritis Rheum.-1982.-V.25.-P.1501-1504.
22. Futrell N., Asherson R.A., Lie J.T. //Clin.Exp.Rheumtol.-1993.-V.12.-P.230-231.
23. Gertner E., Lie J.T.//J.Rheumatol.-1993.-V.20.-P.1224-1228.
24. Harris E.N. Br.J.Rheumatol., 1987; 26:324-26
25. Harris E.N., Baguley E., Asherson R.A., Hughes G.R.V.// Br.J.Rheumatol.-1987.-V.26.-P.19.
26. Harris E.N., Charavi A.E., Boey M.L. et al.//Lancet.-1983.-V.2.-P.1211-1214.
27. Hughes G.R.V., Harris E.N., Сharavi A.E.//J. Rheumatol.-1986.-V.13.-P. 486-489.
28. Inance M., Radway-Bright E.L., Isenberg D.A.//Br.J.Rheumatol.- 1997.-V.36.-P.1247-1257.
29. Ingram S.B., Goodnight S.H., Bennet R.M.//Arthr. Rheum. -1987. -V.30.-P.1167-1172.
30. Johansson E.A. , Niemi K.M., Mustakalio K.K.//Dermatologia.-1977.-V.155.-P.257-263.
31. Khamashta M.A., Asherson R.A.//Br.J.Rheumatol.-1995.-V.34.-P.493-494.
32. Klemperer P., Pollack A.D.,Baehr G.//Arch.Pathol.-1941.-V.32.-P.569*31.
33. Laroche M., Ludot I., Thiechart M. et al.//Clin. Rheumat.-1997.-V.16.-N.4.-P.367-371.
34. Lie J.T.//J.Rheumatol.-1988.-V.15.N.5.-P.728-732.
35. Lie J.T.//J.Rheumatol.-1989.-V.16.-Р. 713-715.
36. Lie J.T. // Arthr. Rheum.-1992.-V. 35.-P. 1540.
37. Lie J.T. //Arthr.Rheum.-1994.-V.37.-P.181-186.
38. Lie J.T. Pulmonary Pathology. Second edition. (ed. Dan D.H., Hammar S.P). New York, Springer-Verlag.-1994.
39. Lie J.T. //Curr.Diag.Pathol.-1995.-V.2.-P.78-85.
40. Lie J.T. //Monogr.Pathol.-1995.-V.37.-P.129-149.
41. Lie J.T. //Lupus.-1996.-V.5.-N.5.-P.368-371
42. Lie J.T. //The Antiphospholipid syndrome (ed. Asherson R.A., Cervera R. Piette J.C.,Schoenfeld Y.). Boca Raton. Fl. CRC Press, 1996.-P.89-104.
43. Lockshin M.D.// J.Rheum.-1989.- V.16.- P.419-420.
44. McNeil H.P., Chesterman C.N., Kliris S.A.//Adv.Immunol.- 1991.-V.49.-P.193-280.
45. Piette J.C. Wechsler B., Frances C.,et al.// J.Rheumatol. -1993.-V.20.- P.1802-1804.
46. Roubey R.A.//Arthritis Rheum.-1996.-V.39.-P.1444-1454.
47. Selva A., Ordi J., Roca M., et al. //Dermatol.-1994.-V.189.-P.182-184.
48. Specker Ch., Rademacher J., Sohngen D., et al.//Lupus.-1997.-V.8.-N.6.-P.638-644.
49. Takeuchi T., Aoki K.,Koide J., et al.//Clin. Rheumatol.-1995.-V.14.-P.370-374.
50. Wilson W.A. Hughes G.R.V.// Lancet. -1975.-V. i.-P.345.

    Антитела к фосфолипидам исторически разделены на 3 группы в зависимости от методов определения. Во-первых это антитела, выявляемые как ложно-положительная реакция Вассермана (ЛПРВ), во-вторых - антитела, определяемые с помощью радиоиммунного или иммуноферментного метода с использованием иммобилизованных на твердой фазе фосфолипидов и в третьих - антитела, выявляемые с помощью фосфолипид-зависимых функциональных тестов свертывания крови (ВА )[65, 66].
    В литературе широко освещаются вопросы иммунологии АФС. Наличие связи между выявлением аФЛ и тромботическими осложнениями косвенно свидетельствуют о том, что они являются не только серологическим маркером, но и непосредственными участниками нарушения свертывающей системы крови и альтерации сосудистой стенки. Наряду с антителами к различным фосфолипидам, выявляются и анти-эндотелиальные антитела, коррелирующие с развитием сосудистой патологией (Насонов Е.Л. и соавт, Кобылянский Саложин 1995, Meyer O. et al,1995). Повреждение эндотелиоцитов приводят к снижению синтеза простациклина, нарушению функциональной активности тромбомодулина, снижению активности гепарин сульфата, увеличению экспрессии тканевых факторов, нарушению фибринолитической активности и др. Имеются данные о влиянии аФЛ на синтез фактора фон Виллебранда. Последний является мультимерным гликопротеином, присутствующий в плазме, мегакариоцитах и синтезируется эндотелием в процессе их активации и повреждении. Повышение уровня антигена фактора фон Виллебранда описано при многих формах сосудистой патологии, связанных с развитием воспаления и тромбозом. Известно, что основной функцией фактора фон Виллебранда является инициация адгезии тромбоцитов к субэндотелию в местах сосудистого повреждения, где он выполняет роль «мостика» между мембраной тромбоцитов и компонентами субэндотелия, в частности коллагеном типов I, III и гепарином. Кроме того, фактор фон Виллебранда способствует активации фактора VIII тромбином и играет важную роль в индукции аггрегации тромбоцитов и тромбобразовании. Не найдены работы по выявлению фактора фон Виллебранда в тканях при различных ревматических заболеваниях, в том числе при АФС. Отсутствуют данные о возможных морфологических проявлениях тканевой патологии и наличии фактора фон Виллебранда.
    Среди них можно упомянуть микроангиопатический вариант АФС с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием и АФС с васкулитами (Lie J.T., 1989, Belmont M.H. et al, 1996, Asherson R.A., 1997).
    Микроциркуляторное русло состоит из артериол, капилляров и венул. Стенки капилляров построены из одного слоя плоских эндотелиальных клеток мезенхимального происхождения. Перициты расположены вдоль микроциркуляторного русла и имеют сложную функцию. Гладкомышечные клетки отсутствуют. Капилляриты различных органов и тканей характеризуются воспалительными клеточными инфильтратами в периваскулярных пространствах, различной степени выраженности, пролиферацией клеточных элементов и признаками отека и дистрофии (Lie J.T. 1994, Gertner E., Lie,1993, Goldberger E., et al, 1992). Отсутствует фибриноидный некроз стенки капилляра, как это имеет место при гранулематозе Вегенера. При СКВ капилляриты (микроваскулярные ангииты) встречается в почках при lupus-нефрите и в легких при интерстициальном альвеолите.
    M.H. Belmont и соавт. (1996) отмечают, что воспалительная ангиопатия поражает преимущественно сосуды почек. Хотя первые описания были сделаны в 1935 и 1941 гг G. Baehr et al и Р.Klemperer и соавт., воспалительная ангиопатия мелких сосудов легких (Schwab E.P. et al,1993, Lie J.T. 1994, Kerr J.E. et al, 1997), сердца (Mandell B.F., 1987, Sturfeld G. et al, 1992), центральной нервной системы (Marin J.S.M. и Estanol B.V., 1973, Flus S.G. и Verity M.A., 1979, Borowska-Lehman J. еt al, 1995, Lie J.T., 1995, 1997, Siquera Neto J.I. et al, 1996, Szapak G.M. et al, 1996) и желудочно-кишечного тракта (Kistin M.G. et al, 1978, Zizic T.M. et al, 1982) стала изучаться позже. Имеются лишь единичные работы, описывающие эти изменения в коже и мышце (Winkelmann R.K. et al, 1974, Gilliam J.N. и Smiley J.D., 1976, Macucci M. et al., 1994, Takeuchi T. et al., 1995
www.medicusamicus.com
rheumatolog.ru