Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов: патогенез, лечение и профилактика

В. А. Исаков
Отделение гастроэнтерологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского

Среди рецептурных средств нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) вы­писывают чаще, чем лекарства каких-либо других групп. Полагают, что в развитых странах ежегодно каж­дый седьмой житель принимает НПВП [3]. Широкое применение НПВП отражает высокую распространен­ность болезней суставов и соединительной ткани, а так­же все увеличивающееся использование этой группы лекарственных средств для симптоматического лечения болей в спине, простуды и т.д. Начиная с 70-х годов прошлого века, во всем мире резко возросло число НПВП и их лекарственных форм, а многие из них ста­ли безрецептурными, что само по себе также привело к резкому увеличению их потребления.

Большинство нежелательных эффектов НПВП воз­никает в пределах желудочно-кишечного тракта (эро­зии и язвы). Наиболее серьезными осложнениями являются кровотечение и перфорация, которые в основном определяют смертность, связанную с исполь­зованием этих препаратов. В США смертность от осложнений терапии НПВП значительно выше, чем от бронхиальной астмы или миеломной болезни, и увели­чивается с возрастом [14]. В России были проанализи­рованы 989 случаев острых желудочно-кишечных кровотечений; 34,9% из них оказались связанными с приемом НПВП [2]. В подавляющем большинстве слу­чаев язвы и эрозии локализуются в желудке и двенадца­типерстной кишке, однако они могут развиться в любых отделах желудочно-кишечного тракта. Полагают, что повреждения желудка и/или двенадцатиперстной кишки при приеме НПВП возникают примерно у каж­дого пятого пациента [15]. Существуют установленные факторы риска их возникновения, которые делают ре­альной профилактику этих изменений (табл. 1).

Независимо от локализации поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, механизмы по­вреждающего действия НПВП одинаковые. Они могут быть разделены на две категории: (1) зависящие от ингибирования циклооксигеназы (ЦОГ) и (2) независи­мые от этого действия НПВП. Ко второй категории от­носят непосредственное воздействие препарата на слизистую оболочку. Ингибирование ЦОГ (большинст­во НПВП не являются селективными, то есть подавля­ют ЦОГ-1 и ЦОГ-2) приводит не только к уменьшению воспаления за счет подавления активности ЦОГ-2, но, к сожалению, и к эффектам, связанным с подавлением ЦОГ-1. Последняя обеспечивает синтез простагланди-нов в слизистой оболочке желудка, которые регулируют секрецию защитной слизи и бикарбонатов и полноцен­ный кровоток. По сути, основной функцией ЦОГ-1 яв­ляется защита слизистой оболочки от повреждения агрессивным желудочным содержимым. При лечении селективными ингибиторами ЦОГ-2 (целекоксибом и др.) частота повреждения слизистой оболочки желудоч­но-кишечного тракта снижалась в несколько раз по сравнению с таковой при использовании неселектив­ных НПВП [24] и фактически приближалась к показа­телю в группе плацебо [22]. Однако оказалось, что данное утверждение справедливо только в отношении людей, имеющих менее 2 факторов риска (табл. 1). Контролируемые исследования показали, что, напри­мер, сочетание селективного ингибитора ЦОГ-2 и низких доз аспирина, что бывает нередко в клинической практике, по своему ульцерогеиному потенциалу и час­тоте осложнений не уступает обычным неселективным НПВП [19]. Полагают, что одним из механизмов этого феномена является снижение синтеза липоксина под действием селективного ингибитора ЦОГ-2, который необходим для защиты слизистой оболочки желудка от действия аспирина [26]. С другой стороны, ингибиторы ЦОГ-1 и 2 вызывают сходные повреждения эндотелия микроциркуляторного русла в собственной пластинке слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, по­этому речь может идти просто о суммации эффекта [21].

ТАБЛИЦА 1.
Факторы риска повреждения слизистой обо­лочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки на фоне приема НПВП

Исследования на лабораторных животных и у чело­века показали, что вторым не менее важным компонен­том в возникновении таких повреждений является кислотно-пептическая атака слизистой оболочки со сниженными под действием НПВП защитными свойст­вами, что приводит к углублению небольших дефектов и их хронизации [9,12]. В этих работах было прямо до­казано, что поддержание рН в желудке выше 4 (при этом уровне рН активность пепсина резко снижается) позволяет предупредить повреждение слизистой обо­лочки. Исследователи вводили крысам индометацин интрадуоденально, чтобы исключить прямой контакт препарата со слизистой оболочкой желудка. Одновре­менно применяли омепразол в качестве ингибитора секреции. Введение индометацина сопровождалось воз­никновением обширных эрозий слизистой оболочки желудка, если рН был ниже 4, в то время как эрозии практически полностью отсутствовали, если рН поддер­живался выше 4 [12].

Исходя из патогенеза повреждения слизистой обо­лочки желудочно-кишечного тракта под действием НПВП, для его профилактики и лечения логичным представляется применение как минимум двух классов лекарственных препаратов: синтетических аналогов простагландинов (заместительная терапия) и антисе­креторных средств. Сегодня на рынке имеется только один аналог простагландина Е₁ — мизопростол, кото­рый с успехом применяют для лечения и профилактики гастропатии, вызванной НПВП. Однако этот препарат, как и природные простагландины имеет определенные недостатки, связанные с влиянием на другие органы и системы. Наиболее частым нежелательным эффектом мизопростола является диарея, которая в среднем на­блюдается у каждого 4-5-го пациента. Кроме того, пре­парат необходимо принимать несколько раз в день в виду быстрого метаболизма. И наконец, по клиничес­кой эффективности он уступает антисекреторным сред­ствам.

В контролируемых исследованиях изучались антисе­креторные препараты двух классов: блокаторы Н₂-гис-таминовых рецепторов и ингибиторы протонного насоса (ИПН). В двух исследованиях применяли фамо-тидин в дозах 20 или 40 мг два раза в сутки. В дозе 40 мг два раза в сутки препарат предупреждал возникновение язв желудка и двенадцатиперстной кишки на фоне при­ема НПВП [18], а в дозе 20 мг два раза в сутки - только дуоденальных язв [27]. Такие же данные были получены и при изучении ранитидина [8]. Следует отметить, что блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов, в отличие от ИПН, не предупреждают возникновение эрозий, хотя и уменьшают степень микрокровотечений [6]. Другими важными недостатками этой группы препаратов явля­ются привыкание, которое обусловлено феноменом ус­талости рецепторов, и низкая эффективность у курящих пациентов. ИПН лишены всех этих недостатков.

ИПН сегодня являются самыми мощными анти­секреторными препаратами и при этом характеризуются безопасностью и удобством применения [1]. Не уди­вительно, что их высокая эффективность была продемонстрирована как в плацебоконтролируемых ис­следованиях, так и в многоцентровых сравнительных исследованиях с мизопростолом и блокаторами Н₂-гис-таминовых рецепторов. По заключению международной группы экспертов "...основой эффективности ИПН при повреждениях гастродуоденальной слизистой оболочки под действием НПВП является выраженное подавление желудочной секреции..." [17], т.е. чем сильнее подавлена желудочная секреция, тем выше профилактический и ле­чебный эффект антисекреторного средства.

Как показали контролируемые клинические исследо­вания OMNIUM и ASTRONAUT, у больных с острыми язвами или многочисленными эрозиями (>10), кото­рым необходимо было продолжать терапию НПВП, лечение омепразолом в течение 4 недель по эффектив­ности было сопоставимо с применением мизопростола, но превосходило ранитидин. Эффективность 4-недель-ной терапии омепразолом в дозах 20 и 40 мг/сут и мизо­простолом в дозе 200 мкг четыре раза в сутки (отсутствие язв и <5 эрозий в слизистой оболочке же­лудка или двенадцатиперстной кишке и наличие незна­чительно выраженной диспепсии) составила 76, 75 и 71%, соответственно [16]. В то же время эффективность омепразола в дозах 20 и 40 мг/сут, которую оценивали по тем же параметрам и в те же сроки (80 и 79% соот­ветственно), была выше эффективности ранитидина в дозе 150 мг два раза в сутки (63%, р<0,001) [30]. Через 8 недель омепразол по эффективности достоверно пре­восходил не только ранитидин, но и мизопростол (табл. 2).

Омепразол по данным нескольких многоцентровых исследований по эффективности превосходил мизо­простол, ранитидин или плацебо в профилактике рецидивов язв у больных, которые были вынуждены продолжать лечение препаратами этой группы (рис. 1). В плацебоконтролируемом 3-месячном исследовании SCUR профилактический эффект омепразола в дозе 20 мг/сут был продемонстрирован у 177 таких больных (язвы и эрозии не развивались у 74 и 49% больных групп омепразола и плацебо соответственно, р<0,001) [11]. В уже упомянутых выше контролируемых 6-месяч­ных исследованиях OMNIUM и ASTRONAUT лечение омепразолом в дозе 20 мг/сут по эффективности имело преимущество перед ранитидином или мизопростолом, а в исследовании OPPULENT — перед плацебо (61

ТАБЛИЦА 2. Противоязвенная эффективность ИПН, блокатора Н₂-рецепторов и аналога простагландина по данным двойных слепых контролируемых исследований

Примечание: *пациенты во время лечения продолжали получать НПВП в прежней дозе

Рис. 1.
Эффективность омепразола в профилактике повреждений слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов, продолжающих прием НПВП.

6-месячные двойные слепые исследования OMNIUM (n = 732), ASTRONAUT (n = 432), OPPULENT (п = 169) и 3-месячное исследование SCUR (п = 177). Во всех исследованиях омепразол в дозе 20 мг/сут по эффективности достоверно превосходил мизопростол в дозе 200 мкг 2 раза в день, ранитидин 150 мг 2 раза в день и плацебо (р<0,001)

И хотя, как видно из рис. 1, омепразол во всех исследованиях превосходил другие препараты по способности предупреждать рецидивы язв как в желудке, так и в двенадцатиперстной кишке, все же эрозии рецидивировали несколько реже в группе больных, получавших мизопростол. При 8-недельном лечении омепразолом 40 мг/сут язв, ассоциированных с приемом НПВП, и профилактическом его применении в дозе 20 мг/сут в течение 6 месяцев отмечалось гораздо меньше неблагоприятных событий, чем при лечении мизопростолом (48 против 59%) [16]. Также достовер­ные различия в пользу лечения омепразолом были от­мечены и по интегральному индексу GSRS.

Первичная профилактика гастропатии, связанной с приемом НПВП, с помощью ИПН основана на резуль­татах исследований у здоровых добровольцев и контро­лируемых клинических исследований. Так, в одном исследовании 30 здоровых добровольцев получали оме­празол в дозе 60 мг/сут или плацебо в течение 4 дней. Спустя 2 часа после приема последней дозы препарата испытуемые принимали 1 г аспирина, а через 2 часа им проводили эндоскопию. Эрозии слизистой оболочки желудка (>1) были обнаружены у 14 из 15 пациентов, принимавших аспирин и плацебо, и ни у одного из 15 добровольцев, получавших аспирин с омепразолом [4]. В другом исследовании омепразол в дозе 40 мг/сут по сравнению с плацебо достоверно предупреждал повреждения слизистой оболочки, связанные с приемом 650 мг аспирина четыре раза в день в те­чение 2 недель. Меньше 5 эрозий в желудке при эндоскопии выявили только у 1 из 20 пациентов, получавших аспирин и плацебо, и 11 из 20 паци­ентов, принимавших аспирин и омепразол [23]. В третьем исследовании 36 здоровых добровольцев принимали аспирин в меньшей дозе (300 мг/сут) вместе с плацебо или омепразолом в дозе 20 мг/сут на протяжении 14 дней. Индекс поврежде­ния слизистой оболочки в контрольной группе увеличился в 10 раз, а в основной — не изменил­ся [25].

По данным мета-анализа рандомизированных, двойных слепых, плацебоконтролируемых исследований, опубликованных в период с 1970 по 1999 г., только омепразол достоверно преду­преждал возникновение язв как желудка, так и двенадцатиперстной кишки. В то же время бло-каторы Н₂-гистаминовых рецепторов не давали достоверного профилактического эффекта в от­ношении язв и эрозий в желудке [20]. Следует отметить, что первичная профилактика язв, ас­социированных с НПВП, до сих пор является спорной проблемой, и основания для этого есть. Так, у здоровых добровольцев, получавших пла­цебо и диклофенак или омепразол и диклофе-нак, через 2 недели не обнаружили различий в частоте возникновения эрозий [10]. Из этого следует, что любая профилактическая терапия эффективна только у лиц, которые предрасполо­жены к образованию язв на фоне приема НПВП. В пользу этого свидетельствует более высокая эффектив­ность вторичной профилактики, причем с использова­нием всех видов препаратов. С другой стороны, приведенные выше результаты изучения эффективнос­ти омепразола в профилактике повреждения слизистой оболочки желудка под действием аспирина у здоровых добровольцев оказались прямо противоположными. Очевидно, следует признать, что в механизмах язво-образования под действием аспирина и НПВП есть определенные различия, которые, вероятно, и обуслов­ливают большую эффективность ИПН.

Что нового появилось в последние годы в профилак­тике и лечении подобных повреждений слизистой обо­лочки желудка и двенадцатиперстной кишки? Прежде всего, это завершение ряда многоцентровых контроли­руемых исследований, в которых изучался один из са­мых мощных на сегодняшний день ИПН — эзомепразол. По данным многочисленных сравнительных исследований, он оказывает наиболее длительное и выраженное антисе­креторное действие. Даже у людей, интенсивно метаболи-зирующих ИПН, его антисекреторное действие наиболее продолжительно (рис. 2) [28]. Все это позволяло ожидать впечатляющих результатов от контролируемых исследо­ваний эзомепразола по лечению и профилактике гастропатии, связанной с употреблением НПВП. Исключи­тельно важным является исследование, в которое были включены 320 пациентов, в прошлом перенесших кро­вотечения на фоне приема аспирина. В нем сравнивали частоту повторных кровотечений в течение 12 месяцев при лечении клопидогрелем или аспирином в сочета­нии с эзомепразолом 20 мг/сут. В течение указанного срока рецидивы кровотечений в группе клопидогреля развивались чаще (8,6%), чем при лечении аспирином с эзомепразолом (0,7%) [5]. Это исследование, во-пер­вых, позволяет усомниться в целесообразности перехода на клопидогрель с аспирина, если последний вызывает нежелательные явления, а, во-вторых, демонстрирует исключительно высокую эффективность эзомепразола в предупреждении повторных кровотечений. На Амери­канской гастроэнтерологической неделе в Новом Орле­ане в 2004 году были представлены результаты наиболее крупного плацебоконтролируемого многоцентрового исследования, в котором изучалась эффективность ИПН у 1378 пациентов, принимавших неселективные и селективные НПВП [29]. Частота язв у пациентов с вы­соким риском в течение первых 6 месяцев составила примерно 17% и не зависела от того, получали ли боль­ные селективные или неселективные НПВП (рис. 3).

Рис. 2. Длительность антисекреторного действия эзоме-празола и других ИПН, достаточного для профилактики повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцати­перстной кишки при приеме НПВП (1 и 5-й день приема) [28]

Одновременный прием эзомепразола в дозе 20 мг сни­жал частоту язвообразования более чем в 3 раза. На этом же форуме были представлены результаты другого исследования у 846 пациентов с язвами желудка, раз­вившимися на фоне приема селективных или неселек­тивных НПВП. В этом исследовании сравнивали противоязвенный эффект эзомепразола в дозах 20 или 40 мг/сут и ранитидина в дозе 150 мг два раза в сутки [13]. Эзомепразол в обеих дозах превосходил ранитидин по скорости заживления язв желудка (рис. 4). При этом важно отметить, что больные продолжали прием НПВП в прежней дозе.

Итак, в настоящее время доказано, что применение НПВП сопряжено с достаточно высоким риском нежела­тельных явлений со стороны желудочно-кишечного трак­та, среди которых гастропатия и ее осложнения в виде кровотечений могут представлять непосредственную угро­зу жизни. Внедрение в практику селективных ингибито­ров ЦОГ-2 позволило уменьшить общую частоту таких осложнений, однако исследования последних лет пока­зали, что для лиц с двумя или более факторами риска это не имеет значения. Наиболее эффективными препа­ратами, позволяющие снизить этот риск до минимума, являются ИПН и мизопростол. Блокаторы Н₂-гистами-новых рецепторов могут иметь лишь ограниченное при­менение. Очевидно, что для рубцевания язв, вызванных НПВП, если больной прекратил их прием, можно ис­пользовать и ИПН, и блокаторы Н₂-гистаминовых ре­цепторов (ориентируясь в данном случае на оптимальное соотношение стоимость/эффективность). Однако в случае, если больной вынужден в силу основ­ного заболевания продолжать прием НПВП или имеет несколько факторов риска, что чаще всего встречается в клинической практике, то препаратами выбора должны быть только ИПН. Профилактическая терапия может проводиться как ИПН, так и мизопростолом. Следует отметить, что по частоте и спектру побочных эффектов ИПН существенно выигрывают у мизопростола, при использовании которого часто появляется диарея. Кро­ме того, к его назначению имеется широкий спектр противопоказаний. Последние опубликованные данные по применению эзомепразола с целью профилактики и за­живления эрозивно-язвенных поражений желудка и две­надцатиперстной кишки на фоне приема как селективных, так и неселективных НПВП по своему объему и качеству исследований наиболее полно соответствуют принципам доказательной медицины и открывают путь к его широко­му применению в этой сфере клиники внутренних болез­ней.

Рис. 3.
Частота (%) язв желудка или двенадцатиперстной кишки у больных с высоким риском на фоне приема селективных и неселективных НПВП в сочетании с плацебо или эзомепразолом в дозе 20 или 40 мг/сут. (р<о,0001 во всех группах эзомепразол против плацебо)

Рис. 4.
Частота заживления язв желудка через 8 недель на фоне продолжения приема селективных и неселективных НПВП под действием эзомепразола 40 или 20 мг/сут или ранитидина 150 мг два раза в сутки. Различия достоверны во всех подгруппах (р<0,05) эзомепразол против ранитидина

1. Исаков В.А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии. Москва: ИКЦ "Академкнига", 2001.
2. Шостак Н.А., Рябкова А.А., Савельев B.C., Малярова Л.П. Желудочно-ки­ шечные кровотечения как осложнения гастропатий, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Тер. архив, 2003, 75 (5), 70-73.
3. Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Diseases. 6 ed. NY, Saunders, 1999.
4. Bigard M., Isal J. Complete prevention by omeprazole of aspirin induced gastric lesions in healthy subjects. Gut, 1988, 29, (Suppl.), A712.
5. Chan F., Ching J., Hung L. et al. Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding. N. Engl. J. Med., 2005, 352 (3), 238-244.
6. Cole A., Brundell S., Hudson N. Ranitidine: differential effects on gastric bleed­ ing and mucosal damage induced by aspirin. Aliment. Pharmacol. Ther., 1992, 6 (6), 707-715.
7. Cullen D., Bardhan K., Eisner M. et al. Primary gastroduodenal prophylaxis with omeprazole for non-steroidal anti-inflammatory drug users. Aliment. Pharmacol. Ther., 1998, 12 (2), 135-140.
8. Dajani E., Agrawal N. Prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastroduodenal ulcers: role of mucosal protective and gastric antisecretory drugs. Dig. Dis., 1995, 13 (Suppl. 1), 48-61.
9. Daneshmend Т., Stein A., Bhaskar N., Hawkey C. Abolition by omeprazole of aspirin induced gastric mucosal injury in man. Gut, 1990, 31 (5), 514-517.
10. Dorta G., Nicolet M., Vouillamoz D. et al. The effects of omeprazole on healing and appearance of small gastric and duodenal lesions during dosing with diclofenac in healthy subjects. Aliment. Pharmacol. Ther., 2000, 14 (5), 535-541.
11. Ekstrom P., Carling L., Wetterhus S. et al. Prevention of peptic ulcer and dyspep­ tic symptoms with omeprazole in patients receiving continuous non-steroidal anti- inflammatory drug therapy. A Nordic multicentre study. Scand. J. Gastroenterol., 1996, 31 (8), 753-758.
12. Elliott S., Ferris R., Giraud A. et al. Indomethacin damage to rat gastric mucosa is markedly dependent on luminal pH. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 1996, 23 (5), 432-434.
13. Goldstein J., Johanson J., Hawkey C. et al. The comparative healing of gastric ulcers with esomeprazole versus ranitidine in patients taking either continuous COX-2 selective NSAIDs or nonselective NSAIDs. Gastroenterology, 2004, 126 (4 Suppl. 1), W1310 (abstract).
14. Griffin M., Piper J., Daugherty J. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and increased risk for peptic ulcer disease in elderly persons. Ann. Intern. Med., 1991, 114 (4), 257-263.
15. Hawkey C., Hudson N. Mucosal injury caused by drugs, chemicals and stress. In: Bockus Gastroenterology. 5 ed. NY, Saunders, 1994, 656-699.
16. Hawkey C., Karrasch J., Szczepanski L. et al. Omeprazole compared with miso- prostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Omeprazole versus Misoprostol for NSAID-induced Ulcer Management (OMNI­ UM) Study Group. N. Engl. J. Med., 1998, 338 (11), 727-734.
17. Hawkey C., Lanas A. Doubt and certainty about nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the year 2000: a multidisciplinary expert statement. Am. J. Med., 2001, 110 (1A), 79S-100S.
18. Hudson N., Taha A., Russell R. et al. Famotidine for healing and maintenance in nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated gastroduodenal ulceration. Gastroenterology, 1997, 112 (6), 1817-1822.
19. Laine L., Mailer E., Yu C. et al. Ulcer formation with low-dose enteric-coated aspirin and the effect of COX-2 selective inhibition: a double-blind trial. Gastroenterology, 2004, 127 (2), 395-402.
20. Lanas A., Arroyo M. [Antisecretory drugs and prophylaxis of secondary gastroin­ testinal effects associated with the consumption of non steroid anti-inflammatory drugs]. Med. Clin. (Bare.), 2000, 114 (Suppl. 2), 57-62.
21. Morini G., Guaita E., Lazzaretti M. et al. Morphological features of rat gastric mucosa after acute and chronic treatment with amtolmetin guacyl: comparison with non-selective and COX-2-selective NSAIDs. Digestion, 2003, 68 (2-3), 124- 132.
22. Scheiman J. Gastroduodenal safety of cyclooxygenase-2 inhibitors. Curr. Pharm. Des., 2003, 9 (27), 2197-2206.
23. Scheiman J., Behler E., Loeffler K., Elta G. Omeprazole ameliorates aspirin- induced gastroduodenal injury. Dig. Dis. Sci., 1994, 39 (1), 97-103.
24. Scheiman J., Cryer В., Kimmey M. et al. A randomized, controlled comparison of ibuprofen at the maximal over-the-counter dose compared with prescription-dose celecoxib on upper gastrointestinal mucosal injury. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2004, 2 (4), 290-295.
25. Simon В., Eisner H., Muller P. Protective effect of omeprazole against low-dose acetylsalicylic acid. Endoscopic controlled double-blind study in healthy subjects. Arzneimittelforschung, 1995, 45 (6), 701-713.
26. Souza M., de Lima O., Zamuner S. et al. Gastritis increases resistance to aspirin- induced mucosal injury via COX-2-mediated lipoxin synthesis. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2003, 285 (1), G54-G61.
27. Taha A., Hudson N., Hawkey C. et al. Famotidine for the prevention of gastric and duodenal ulcers caused by nonsteroidal antiinflammatory drugs. N. Engl. J. Med., 1996, 334 (22), 1435-1439.
28. Wilder-Smith C., Schindler D., Rohss K. The Influence of cytochrome P450 2C19 metabolizer genotype on the antisecretory effects of esomeprazole, lansopra- zole, pantoprazole and rabeprazole. Gastroenterology, 2004, 126 (4 Suppl. 2), A338.
29. Yeomans N., Scheiman J., Hawkey C. et al. An evidence-based analysis of esomeprazole therapy versus placebo for the prevention of gastric or duodenal ulcers in at-risk continuous NSAID users. Gastroenterology, 2004, 126 (4 Suppl. 1), W1278 (abstract).
30. Yeomans N., Tulassay Z., Juhasz L. et al. A comparison of omeprazole with ran­ itidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Acid Suppression Trial, Ranitidine versus Omeprazole for NSAID-associated Ulcer Treatment (ASTRONAUT) Study Group. N. Engl. J. Med., 1998, 338, 719-726.

www.medicusamicus.com

medi.ru