Задержка роста и лечение гормоном роста у детей

1 Введение

Задержка роста у детей может быть вызвана разнообразными факторами, В целом, различают две группы - задержка роста вследствие дефицита/недостаточности гормона роста и другие причины низкорослости (не дефицит ГР).

Поскольку отношение к детям очень отличается в зависимости от того, на сколько лет они выглядят, задержка роста может оказывать серьезное влияние на межличностные отношения. Кроме того, восприятие своего внешнего вида у низкорослых детей чаще всего незрело, и самооценка занижена. Следовательно, психологические последствия низкорослости значительны⁶³. Неудивительно, что основная причина для начала лечения ГР у низкорослых детей - стимуляция роста, с достижением скорости роста, аналогичной таковой у сверстников.

Низкорослые дети часто не удовлетворены собственным внешним видом, и их самооценка занижена

2 Дефицит/недостаточность гормона роста

Дети с ДГР/НГР показывают широкий спектр секреции ГР. Некоторые имеют парциальную недостаточность, другие - выраженный дефицит и, в некоторых редких случаях. - тотальное отсутствие секреции ГР вследствие генетических дефектов. Частота выраженного ДГР у детей составляет 1/5000 новорожденных, в то время как для парциальной недостаточности картина менее ясна.

ДГР/НГР у детей могут быть идиопатическими или приобретенными, изолированными, транзиторными или сочетанными с дефицитом других гормонов гипофиза. Многие дети с идиопатическим изолированным ДГР/НГР имеют гипоталамическое нарушение секреции ГР. Они отвечают на болюсное введение ГР нормальной секрецией ГР. Приобретенный дефицит ГР может быть вызван опухолями или разрушением ткани вследствие лучевой терапии опухолей или лейкемии, инфекциями или травмами. После облучения головы секреция ГР обычно нарушается первой и иногда является единственной поврежденной функцией гипофиза. Транзиторный дефицит ГР часто является идиопатическим, но может иметь психосоциальную основу. Дети с ДГР/НГР часто имеют рост более чем три стандартных отклонения (SD) ниже средней, со скоростью роста менее 5 см в год и отставанием костного возраста.

Помимо лечения детей с задержкой роста вследствие ДГР/НГР Нордитропин® Нордилет® разрешен к применению для лечения детей с задержкой роста вследствие синдрома Шерешевского-Тернера и ХПН

3 Другие причины низкорослости

Дифференциальный диагноз низкорослости у ребенка охватывает целую область хронических заболеваний, включая ХПН. Ряд причин может быть заподозрен, исходя из данных анамнеза или клинического обследования. С низким ростом ассоциированы многие хромосомные аномалии, главным образом, синдром Шерешевского-Тернера у девочек.

4 Диагностика

Ранняя диагностика ДГР/НГР является важной, поскольку позволяет избежать потери ростового потенциала. Для измерения ГР-секреторной способности у пациента могут использоваться ГР-провокационные тесты. Для измерения ответа ГР на стимуляцию доступны различные провокационные тесты и различные методы определения. Имеются существенные различия между этими методами определения и отсутствует четкий диагностический показатель ответа, при котором ребенок может быть отнесен к группе недостаточности ГР или наоборот (в большинстве стран ДГР/НГР в детском возрасте определен как ответ на провокационный тест менее 7-10 мкг/л). Следовательно, корректная идентификация детей, нуждающихся в лечении ГР, сложна.

Ранняя диагностика ДГР/НГР в детстве является крайне важной, так как позволяет избежать потерь в ростовом потенциале

Другие биохимические показатели, подтверждающие тесты на стимуляцию ГР, включают ИРФ-1, ИРФСБ-3 и ИРФСБ. Помочь диагностике могут исследования по визуализации гипоталамуса/гипофиза. Параметром, который считается наиболее важным в окончательном решении о начале терапии ГР. является клиническая оценка врачом тщательно измеренной предшествующей скорости роста.

5 Клинический опыт у детей

Классическим клиническим показанием для лечения препаратом Нордитропин® у детей является задержка роста вследствие ДГР/НГР. Нордитропин® также одобрен для использования у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера и у детей с ХПН (до трансплантации почки). Длительный клинический опыт по использованию препарата Нордитропин® при ДГР, синдроме Шерешевского-Тернера и ХПН, включая данные о конечном росте, представлен в данной главе:

5.1 Дефицит/недостаточность ГР

У детей с ДГР/НГР проводилось несколько клинических испытаний с препаратом Нордитропин® Клинический опыт четырехлетнего использования препарата Нордитропин у детей с ДГР/НГР представлен ниже.

В целом, максимальный эффект препарата Нордитропин® наблюдается в течение первых лет терапии, после которых отмечается убывающий эффект от лечения. Однако скорость роста в последующие годы лечения остается выше таковой до лечения. У большинства детей с ДГР/НГР рост нормализуется через 2-3 года лечения препаратом Нордитропин®, с SDS роста выше нижней границы для нормального роста. Наиболее оптимальный ростовой эффект, по-видимому, наблюдается у детей младшего возраста и ранее нелеченных детей.

Многоцентровое дозо-зависимое исследование у детей с дефицитом гормона роста в Голландии

Тридцать восемь детей в препубертатном возрасте с ДГР/НГР, включая нелеченых (п=21) и ранее леченных (n=17) детей, получали терапию в течение трех лет. Дети были рандомизированы в группы в зависимости от дозы: 2 МЕ/м²/сут или 4 МЕ/м²/сут (22 мкг/кг/сут и 44 мкг/кг/сут, соответственно).

У ранее нелеченных детей трехлетняя терапия препаратом Нордитропин® привела к значительному увеличению показателей SDS роста. Значительный прирост также наблюдался в скорости роста (первые два года) и SDS скорости роста. Подобный ответ отмечался как при дозе 2 МЕ/м²/сут, так и при дозе 4 МЕ/м²/сут. После трех лет лечения изменение SDS роста значительно отрицательно коррелировало с возрастом и исходным SDS роста, но не с дозой препарата Нордитропин®. У ранее леченных детей значительно более высокий SDS роста наблюдался при дозе 4 МЕ/м²/сут, чем при дозе 2 МЕ/м²/сут. Эти данные подтверждают теорию, что проблема снижения эффекта, иногда наблюдаемая в процессе терапии ГР, может быть разрешена увеличением дозы ГР.

Во время периода клинического исследования не наблюдалось негативного влияния на ИРФ-1, обмен глюкозы или жиров.

В заключение - маленький возраст и большее различие между SDS роста и целевым SDS роста, вероятно, являются более важными для продолжительного ростового ответа, чем доза.

Максимальный эффект препарата Нордитропин® наблюдается в течение первых лет лечения

Рисунок 9. Коэффициент стандартного отклонения роста в зависимости от группы с различной дозой и годом лечения

Многоцентровое дозо-зависимое исследование у детей с дефицитом гормона роста во Франции

Шестьдесят детей в препубертатном возрасте (16 девочек, 44 мальчика) с ДГР/НГР были рандомизированы в группы в зависимости от дозы препарата Нордитропин: 0,05 МЕ/кг, 0,1 МЕ/кг, 0,2 МЕ/кг (17 мкг/кг. 33 мкг/кг и 66 мкг/кг соответственно), со схемой лечения - шесть дней в неделю в течение четырех лет. В целом, закончили испытание 44 ребенка. Не закончившие исследование были равномерно распределены между тремя группами в зависимости от дозы.

Наблюдалась связь "доза - ответ" с максимальным ответом на дозу 0,20 МЕ/кг (66 мкг/кг). В конце исследования скорость роста была все еще выше таковой до начала лечения. Наиболее значительные изменения скорости роста наблюдались у детей с минимальной скоростью роста до начала исследования. После четырех лет лечения отмечалась нормализация роста .

Дозо-зависимая связь наблюдалась примерно у 200 детей препубертатного возраста с ДГР/НРГ получавших Нордитропин® в течение четырех лет

Во всех трех группах не было отмечено ускорения созревания костной ткани. Во время периода исследования никаких проблем по безопасности препарата не возникло.

В заключение была найдена четкая связь "доза - ответ" с максимальным ростовым эффектом у пациентов, получавших дозу 0,20 МЕ/кг (66 мкг/кг) шесть дней в неделю. После четырех лет лечения наблюдалась нормализация роста.

Многоцентровое дозо-зависимое исследование у детей с дефицитом гормона роста в США

Дозо-зависимый эффект препарата Нордитропин оценивался у 109 детей в препубертатном возрасте с ДГР. Дети были рандомизированы в группы в соответствии с дозой 25, 50 или 100 мкг/кг/сут (0,075, 0,15 или 0,30 МЕ/кг/сут).

После одного года лечения SDS роста повысился до 1,0, 1,3 и 1,8 соответственно (р<0,01). Скорость роста в первый год увеличилась до 3,5, 4,9 и 6,0 SDS соответственно (р<0,01). Эффект дозы поддерживался во второй год лечения. Удивительно, что кривая «доза-ответ» как для антропометрических, так и для биохимических параметров различалась между девочками (n= 38) и мальчиками (n= 71) . Мальчики показали линейный характер ответа по мере увеличения дозы ГР, в то время как у девочек отсутствовало различие в ростовом ответе между средней и высокой дозами. Был показан четкий эффект препарата Нордитропин "доза - ответ" на факторы роста в сыворотке крови.

5.2 Синдром Шерешевского-Тернера

Девочки с синдромом Шерешевского-Тернера страдают, главным образом, от задержки роста в детстве, что приводит к низкому конечному росту. Фактическая причина низкорослости у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера неизвестна, хотя уровни ГР в пубертатном возрасте субнормальные, возможно, вследствие отсутствия эстрогенов . Показано, что монотерапия ГР, либо в комбинации с анаболическими стероидами, улучшает скорость роста у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера и в ряде испытаний-конечный рост.

Был показан положительный эффект лечения препаратом Нордитропин® у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера. Данные о конечном росте в двух длительных наблюдениях по лечению девочек с синдромом Шерешевского-Тернера препаратом Нордитропин в течение до девяти лет представлены ниже.

Исследование эффектов препарата Нордитропин у девочек-подростков с синдромом Шерешевского-Тернера в Голландии

19 девочек с синдромом Шерешевского-Тернера в возрасте 11 лет (средний возраст [SD] 13,6 [1,7] лет) были включены в открытое, многоцентровое, рандомизированное, контролируемое, с параллельными группами испытание. ГР в дозе 6 МЕ/м²/сут (67 мкг/кг/сут) назначался подкожно однократно или дважды в день в течение 24 месяцев или до достижения конечного роста (скорость роста < 1 см/год). Все девочки одновременно получали низкие дозы эстрадиола (0,05 мкг/кг/сут, с увеличением до 0,10 мкг/кг/сут после 2,25 лет).

Все 19 девочек закончили исследование и соответствовали критериям достижения конечного роста. Все девочки превысили свой прогнозируемый конечный рост (разброс: 1,6-12,3 см). Средний (SD) конечный рост составил 155,5 (5,4) см, и средняя прибавка в конечном росте составила 6,3 (3,3) см. Восемь из 19 девочек достигли конечного роста в пределах доверительных границ здоровых взрослых голландских женщин (средний рост 168,3 см, разброс: 155,9-180,7 см). Прирост конечного роста не различался значительно между режимами вводимой дозы однократно и дважды в сутки. Средняя (SD) продолжительность лечения составила 42,9 (8.8) месяцев. Костное созревание было сходным между группами и сравнивалось со значениями до лечения. В процессе испытания никаких вопросов относительно безопасности не возникало.

Исследование показало, что лечение в дозе 6 МЕ/м²/сут (67 мкг/кг/сут) в комбинации с низкими дозами эстрогенов могут привести к значительному увеличению конечного роста у девочек с синдромом Тернера, даже при начале лечения в относительно позднем возрасте.

Дозо-зависимое испытание у девочек препубертатного возраста с синдромом Шерешевского-Тернера в Голландии

Шестьдесят восемь девочек препубертатного возраста с синдромом Шерешевского-Тернера в возрасте 6,5 лет (2.1-10,9 лет) были рандомизированы в одну из трех групп в зависимости от дозы:

Таблица 6. Конечный рост и прирост конечного роста у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера

Большинство девочек с синдромом Шерешевского-Тернера на фоне лечения препаратом Нордитропин® достигли конечного роста в пределах доверительных границ для здоровых взрослых женщин

В случае, если в возрасте 12 лет не отмечалось никаких признаков полового созревания, пубертат индуцировался этинилэстрадиолом в дозе 0,05 мкг/кг/сут. Пациенты лечатся до достижения конечного роста (скорость роста < 1 см/год).

Ростовой эффект был значительно выше по мере увеличения дозы препарата Нордитропин, по сравнению с постоянной дозой 4 МЕ/м²/сут (44 мкг/кг/сут). После четырех лет лечения препаратом Нордитропин изменение SDS роста составило 2,5 (0,5) в группе А, 2,9 (0,5) в группе В и 3,1 (0,6) в группе С (голландско-шведско-датские стандарты роста для девочек с синдромом Тернера). Средние уровни ИРФ-I и ИРФСБ-3 значительно повысились, без существенных различий между группами. Изменение в показателях SDS роста зависело от уровней ИРФ-1, как базальных, так и в период испытания.

25 девочек достигли конечного роста (Табл. 6). Средняя продолжительность лечения составила 83,2 месяца. Испытание продолжается в настоящее время с группой из 40 девочек. До настоящего времени все они имеют хороший ростовой эффект и, следовательно, ожидается достижение их конечного роста в пределах доверительных границ для здоровых голландских женщин.

На фоне лечения не наблюдалось никакого выраженного костного созревания. Лечение ГР не повысило частоту нарушенной толерантности к глюкозе или клинического диабета.

В заключение, Нордитропин® увеличил SDS роста и конечный рост у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера в дозозависимой манере.

5.3 Хроническая почечная недостаточность

Дети, страдающие ХПН, часто имеют отставание в росте вследствие основного заболевания. Несмотря на оптимальную медицинскую помощь, включая диализ, конечный рост многих детей значительно ниже их ростового потенциала. Этиология данной задержки роста многофакторна 82, включая возраст начала заболевания, первичную патологию почек, нарушения электролитного и водного балансов, а также почечную остеодистрофию. Вероятно, одним из главных факторов дефицита роста при ХПН являются нарушения в оси "ГР - ИРФ-1 - ИРФСБ-3". Концентрация ГР у детей с ХПН нормальная или повышена, несмотря на факт, что биоактивность ИРФ-1 и уровень свободного ИРФ-1 снижены вследствие повышенного уровня ИРФСБ-3. Как было показано, лечение ГР оказывает положительный эффект на рост у детей с ХПН. Экзогенный ГР повышает уровень ИРФ в большей степени, чем уровень ИРФ-СБ. Это эффективно повышает уровень свободного ИРФ, который, в свою очередь, стимулирует рост кости. Два исследования, оценивающих эффект препарата Нордитропин у детей с ХПН, представлены ниже. Наблюдались дети, леченные как консервативно, так и с помощью диализа.

Плацебо-контролируемое, двойное слепое, перекрестное исследование в Голландии

Двадцать детей препубертатного возраста с задержкой роста (средний возраст 9,5 лет, разброс 4-16 лет) и скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) < 20 мл/мин) были рандомизированы в группы, получающие Нордитропин® 4 МЕ/м²/сут (44 мкг/кг/сут) или плацебо. 16 детей закончили испытание и 4 ребенка были исключены в связи с предстоящей трансплантацией почки.

После шести месяцев лечения средняя скорость роста увеличилась в обеих группах: как в группе, получавшей Нордитропин® (р<0,0001), так и в группе, получавшей плацебо (р<0,04). Однако средняя скорость роста была значительно выше в группе лечения препаратом Нордитропин, чем в группе плацебо. У пациентов, леченных ГР, значительно повысились уровни как ИРФ-1, так и ИРФСБ-3, хотя прирост концентрации ИРФ-1 был значительно выше, чем ИРФСБ-3.

Нарушение почечной функции не прогрессировало. Лечение ГР не влияло ни на обмен жиров, ни на обмен глюкозы, ни на костное созревание. Не наблюдалось никаких признаков почечной остеодистрофии. Нордитропин® не оказывал никакого влияния на концентрацию паратиреоидного гормона. В заключение, у детей, страдающих ХПН и задержкой роста, Нордитропин® способствовал увеличению скорости роста без влияния на функцию почек.

Двойное слепое исследование у детей с ХПН в Голландии

Двадцать три ребенка с ХПН препубертатного возраста (СКФ < 20 мл/мин) и задержкой роста были рандомизированы в группы в зависимости от дозы препарата Нордитропин® 2 МЕ/м 2/сут (22 мкг/кг/сут) и 4 МЕ/м²/сут (44 мкг/кг/сут). Средний (SD) возраст составлял 7,1 (3,6) лет (от 1,6 до 14,1 лет). 13 детей закончили 30-месячное испытание, и 9 детей были исключены из испытания в связи с предстоящей трансплантацией почки. Один ребенок умер во время хирургической замены перитонеального дренажа.

В течение первых шести месяцев лечения показатель SDS скорости роста значительно увеличился (р<0,001) в обеих группах. В течение последующих 24 месяцев доза 4 МЕ/м²/сут вызвала значительно больший прирост SDS скорости роста, чем доза 2 МЕ/м²/сут. Скачок роста (средний SDS скорости роста, значительно превышающий 0) наблюдался в группе с более высокой дозой.

Уровни ИРФ-I значительно повысились в обеих группах, причем в значительно большей степени в группе с более высокой дозой. Уровень ИРФСБ-3 также увеличился в обеих группах.

Лечение ГР не оказывало влияния на костное созревание, а также не способствовало прогрессированию нарушенной функции почек. Не было найдено никаких признаков остеодистрофии почек.

30-месячное лечение препаратом Нордитропин® в дозе 4 МЕ/м²/сут (44 мкг/кг/сут) вызвало и поддерживало наверстывающие темпы роста, подтверждая предпочтительность более высокой дозы для детей с ХПН,

6 Сравнительные данные роста

Длительное лечение ГР у детей с ХПН способствовало значительному изменению показателей SDS роста с -2,6 исходно до -0,7 через пять лет лечения (п = 20).

Длительная эффективность и безопасность ГР оценивались исследованием «National Co-operative Growth Study», США (1985-1994)88. У пациентов, получавших ГР в течение семи лет, средний SDS роста увеличился до 2,5 при идиопатическом ДГР (n =69), до 2,0 при органическом ДГР (п = 50), до 1,9 при идиопатической низкорослости (п = 69) и до 1,3 у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера (n = 19).

Нордитропин® увеличивает скорость роста у детей с ХПН без дальнейшего ухудшения функции почек или созревания костной ткани

www.medicusamicus.com
medi.ru