Действие фелодипина у пациентов с почечной недостаточностью при его длительном приеме

Для изучения длительного воздействия антагонистов кальция на функию почек при гипертензии использован фелодипин при лечении 14 пациентов с тяжелой неконтролируемой гипертензией в сочетании с нарушением функции почек: у 6 пациентов была почечная паренхиматозная гипертензия, у 6 - эссенциальная гипертония и у 2 - реноваскулярная гипертензия. Среднее артериальное давление составило 197+/-2 / 115+/-3 мм рт. ст. несмотря на терапию тремя или более гипотензивными препаратами. Средний показатель клубочковой фильтрации (ПКФ) составил 39+/-6 мл/мин (клиренс ЭДТК) до начала лечения фелодипином. У всех пациентов наблюдалось снижение артериального давления после начала терапии фелодипином, которое сохранялось во время длительной терапии в комбинации с предыдущими препаратами, за исключением применявшихся ранее вазодилятирующих средств. Артериальное давлении по прошествии 12 и 24 месяцев составило 152+/-7 / 89+/-2 и 157+/-5 / 90+/-2 мм рт. ст. соответственно. У пациентов с небольшим снижением ПКФ и отсутствием прогрессирования заболевания почек (N=8) выявлено повышение ПКФ по прошествии 6 и 12 месяцев терапии фелодипином (от 59+/-10 до 63+/-7 и 70+/-6 мл/мин соответственно, р<0.05). Почечный плазмоток (клиренс РАН) увеличивался лишь в небольшой степени (от 315+/-68 до 340+/-63 и 314+/-69 мл/мин), после чего повышалась фракция фильтрации (с 18+/-1 до 21+/-1 и 20+/-1%, статистически недостоверно). При длительном наблюдении по прошествии от 6 до 8 лет у пациентов с исходным ПКФ >/=50 мл/мин функция почек оставалась сохранной. У 5 пациентов зарегистрировано прогрессирующее снижение функции почек. После начала лечения фелодипином скорость нарастания почечной недостаточности, выражавшаяся в снижении ПКФ (мл/мин/год) снизилась с 9.6+/-2.3 до 4.3+/-1.4 мл/мин/год). Сделан вывод о том, что фелодипин оказывает положительное действие на ранее рефракторную артериальную гипертензию, благоприятно влияя при этом на функцию почек.

Почки играют важнейшую роль в артериальной гипертензии, их поражение является как причиной, так и следствием высокого давления крови. В последнее время все чаще для лечения артериальной гипертензии используются антагонисты кальция. Важным направлением в изучении гипотензивного препарата является изучение его влияния на функцию почек, поскольку снижение давления почечной перфузии может включать компенсаторные механизмы, ограничивающие снижение артериального давления. Можно было бы оказать предпочтение антагонистам кальция для лечения гипертензии на фоне почечной недостаточности по крайней мере по трем причинам: а) отсутствие кратковременного отрицательного влияния на почечную гемодинамику, б) острое диуретическое и натриуретическое действие без признаков повторного всасывания натрия и воды при длительном лечении и в) препараты метаболизируются в основном в печени не оказывая или оказывая минимальное влияние на функцию почек. (1).

Естественное течение почечной недостаточности, независимо от ее причины, является прогрессирующим и заканчивается терминальной стадией поражения почек. Артериальная гипертензия является частым симптомом хронической почечной недостаточности и выявляется у около 80% пациентов с хроническим гломерулонефритом (2). В экспериментальных работах показано, что в случаях, когда почечная недостаточность нарастает до терминальной стадии в течение месяцев, ее прогрессирование может быть замедлено с помощью различных терапевтических вмешательств, таких как ограничение белка в пище (3) и снижение системного и/или интраренального артериального давления крови (4). У человека влияние уровня артериального давления на прогрессирование почечной недостаточности играет огромную роль (5).

Настоящее исследование предпринято с целью изучения воздействия антагониста кальция фелодипина на: (1) контроль уровня артериального давления; (2)почечную гемодинамику и (3) прогрессирование поражения почек у 14 пациентов с тяжелой рефракторной гипертензией и различными степенями выраженности почечной недостаточности.

Методы

Пациенты

В исследование включено 14 пациентов (из них 9 мужчин) с рефракторной гипертензией и почечной недостаточностью. Пациенты подразделены на две группы. В 9 случаях имел место нормальный показатель клубочковой фильтрации (ПКФ) и не было признаков прогрессирующего паренхиматозного поражения почек (группа 1). У них была эссенциальная гипертензия, реноваскулярная гипертензия или губчатое поражение медуллярного слоя почек. Из 6 оставшихся пациентов (группа 2) у 5 было паренхиматозное заболевание почек (диабетическая нефропатия у 4, хронический гломерулонефрит у 1) и у 1 был выраженный нефросклероз. У всех пациентов второй группы было прогрессирующее снижение функции почек, документированное в течение в среднем 4.5 лет (от 1 до 11 лет). Остальные клинические симптомы приведены в таблицах 1 и 2 .

При поступлении в госпиталь всем пациентам за сутки до начала терапии фелодипином были отменены вазодилятирующие препараты. На следующее утро после поступления в период с 7 до 8 часов измеряли артериальное давление сфигмоманометрическим способом в положении лежа на спине. Затем давали начальную дозу фелодипина (5-10 мг). В течение чаcа после приема препарата пациенты оставались в положении лежа на спине, затем режим расширяли. Эффект терапии изучали амбулаторно в течение первого месяца лечения, затем ежемесячно. Дозу увеличивали до достижения уровня диастолического давления ниже 95 мм рт.ст.

Методы

Для изучения состояния почечной гемодинамики измеряли почечный плазмоток (ПП) и ПКФ на основе определения почечных клиренсов п-аминогиппуровой кислоты (ПАК) и 51Сr-ЭДТА методом постоянного потока. Снижение функции почек изучалось в среднем в течение 4.5 лет (от 1 до 11) до и в течение 4.0 (1-5) после начала терапии фелодипином. Для количественного определения снижения функции почек проведено в среднем 9+/-3 измерений клиренсов у каждого пациента до начала терапии фелодипином и 7+/-1 после начала терапии; всего проведено 77 определений клиренсов.

Таблица 1. Клинические данные 8 пациентов с гипертензией и почечной недостаточностью. Часть 1.

Часть 2.

Таблица 2. Клинические данные 6 пациентов с рефракторной гипертензией и прогрессирующим поражением почек. Часть 1.

Часть 2.

Таблица 3. Действие фелодипина на среднее артериальное давление (мм рт.ст. +/- Мм)

Статистические методы

В исследовании даны средние значения +/- средняя ошибка средней (М+/-м). Для анализа статистической значимости использован тест Уилкоксона. Для изучения снижения ПКФ применен метод линейной регрессии.

Результаты

У всех 14 пациентов отмечено значительное улучшение показателей артериального давления после начала терапии фелодипином. Этот положительный эффект лечения сохранялся в течение длительного времени в обеих группах больных (Таблица 3).

У пациентов с умеренно выраженной почечной недостаточностью и при отсутствии прогрессирующего поражения почек отмечено значительное увеличения ПКФ по прошествии двух, шести и 12 месяцев. Почечный плазмоток (не изученный у всех пациентов) увеличивался в меньшей степени, при этом фрактиция фильтрации имела тенденцию к увеличению (Таблица 4). У 6 пациентов повторно изучены показатели ПКФ по прошествии от пяти до восьми лет. У тех пациентов, у которых исходный ПКФ был >/=50 мл/мин, улучшение сохранялось в течение длительного времени.

У шести пациентов было прогрессирующее заболевание почек. У пяти из них прогрессивное снижение функции почек наблюдалось в течение предыдущих 4.5 лет (от 1 до 11).

Таблица 4. Воздействие фелодипина на почечную гемодинамику у больных с гипертензией и почечной недостаточностью.

После начала терапии фелодипином также изучали скорость прогрессирования поражения почек и выявили ее замедление на фоне лечения фелодипином (ПКФ в среднем 9.5+/-2.2 против 4.3+/-1.5 мл/мин). Среднее время наблюдения на фоне фелодипина составило 4 года (от 1 до 5 лет). Статистически значимой связи между снижением артериального давления и снижением скорости прогрессирования не отмечено (r=0.57, статистически недостоверно).

Обсуждение

В данном исследовании, выполненном на 14 пациентах с тяжелой рефракторной гипертензией показана возможность достижения нормализации артериального давления в приведенных случаях при добавлении к терапии антагонистов кальция. У пациентов с нормальной функцией почек наблюдалось увеличение ПКФ, а у больных с прогрессирующей почечной недостаточностью замедлялась скорость снижения этого показателя. Большинство пациентов получало ингибитор ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ) до начала лечения фелодипином и эта терапия была продолжена у всех больных, за исключением пациента N10, который не получал каптоприл в течение некоторого времени (1 год) лечения фелодипином из-за резкого снижения артериального давления. У этого пациента не было стеноза почечной артерии на артериограмме. Сочетание ингибитора АКФ и антагониста кальция, как показано в ряде исследований, оказывает синергическое действие на артериальную гипертензию, что сочетается с приемлемыми побочными и дополнительными проявлениями. (6, 7).

У пациентов 1 группы наблюдалось значительное улучшение функции почек после дополнительного назначения фелодипина. Механизм этого явления неясен, возможно, играют роль несколько механизмов. Клинические проявления влияния антагонистов кальция на почечную гемодинамику могут варьировать, поскольку реакция почек на эти вещества зависит от исходного тонуса почечных сосудов (1). У ряда пациентов с эссенциальной гипертонией предпочтительно вазодилятирующее воздействие на почечные сосуды, поскольку у них часто имеет место исходная вазоконстрикция. Это было смоделировано в эксперименте на изолированной перфузируемой почке крысы, когда было показано увеличение ПКФ при условии предварительного введения норадреналина с целью вазоконстрикции, с последующим введением антагониста кальция (8). Этот эффект достигается преимущественно за счет воздействия антагониста кальция на афферентную артериолу. Очень высокое артериальное давление у наших больных по-видимому вызывает спазм предгломерулярного сосуда и в этой ситуации дополнительное назначение антагониста кальция может привести к повышению ПКФ. Следует также помнить, что у пациентов 1 группы бала исключительно тяжелая гипертензия. У двоих была фактически злокачественная гипертензия на протяжении 6 месяцев до начала лечения фелодипином. В этих обстоятельствах снижение давления крови, как показано, благотворно влияет на функцию почек (9). Показано также, что антагонисты кальция снижают чувствительность почечной сосудистой сети и мезангиума к ангиотензину 2 и норадреналину (10).

Дополнительным фактором в благоприятном долговременном влиянии на функцию почек является потенциальная обратимость структурных изменений почечной сосудистой сети. Антагонист кальция как монотерапия или в сочетании с ингибитором АПФ имеют дополнительные преимущества по сравнению с гипотензивными препаратами, которые пациенты получали ранее в аспекте обратимости сосудистых изменений.

В исследованиях Харриса и соавторов (11) показано преимущество верепамила в плане влияния на хроническую почечную недостаточность у крыс. Авторы показали, что независимо от любого из воздействий на системное артериальное давление, длительное введение верапамила оказывает защитное воздействие в плане снижения функции почек, что находит отражение в гистологических препаратах в виде степени выраженности нефрокальциноза на экспериментальной модели почки. В то же время, Джексон и соавторы (12) отметили улучшение функции почек и снижение количества белка в моче в эксперименте и при диабете, вызванном стрептозотоцином на фоне терапии фелодипином и верапамилом. У человека проведено только одно контролируемое исследование воздействия антагонистов кальция на прогрессирование почечной недостаточности. Это исследование Элиаху и соавторов (13), которые показали, что у пациентов со стабильной почечной недостаточностью, получающих низолдипин, почечная недостаточность значительно медленнее прогрессирует, что отражается в реципрокном отношении показателей креатинина плазмы по отношению к времени, выраженном в месяцах при сравнении с традиционной терапией. Высказана точка зрения о том, что изменения кривой прогрессирования не коррелируют с изменениями артериального давления. В данном исследовании отмечено значительное снижение давления крови у всех пациентов с прогрессирующим поражением почек и при этом снижение скорости нарастания почечной недостаточности у всех обследованных, кроме одного. Даже если взаимоотношения между снижением давления крови и снижением скорости прогрессирования не достигают статистической значимости, снижение давления как таковое является важным фактором, влияющим на скорость прогрессирования почечной декомпенсации. Другие положительные действия антагонистов кальция, не имеющие отношения к снижению артериального давления (14) также не могут быть исключены.

В заключение отметим, что в работе продемонстрировано значительное снижение артериального давления с помощью фелодипина у пациентов, у которых ранее имела место рефракторная гипертензия, а также показано, что препарат оказывает благоприятное воздействие на функциональное состояние почек.

www.medicusamicus.com
medi.ru