Метаболические нарушения при терапии антипсихотическими npeпаратами: рекомендации по диагностике и подбору терапии (обзор литературы)

По данным Американской диабетической ассоциации, наличие большинства проявлений метаболического синдрома является фактором, предполагающим развитие сахарного диабета и существенно увеличивающим риск появления сердечно-сосудистых нарушений, однако конкретный вклад каждого из вышеуказанных симптомов неизвестен [G.S. Kabinoff и соавт., 2005; J.H. Thakore, 2005].

В целом метаболический синдром является достаточно распространенным в общей популяции явлением (встречается примерно у одного из пяти взрослых человек с избыточным весом и у 40% людей старше 60 лет).

Основные рекомендации для лиц с проявлениями метаболического синдрома - повышение физической активности, борьба с избыточным весом, повышенным давлением и курением (ухудшающим его проявления).

Увеличение массы тела при терапии SGA

При диагностике метаболического синдрома в оценке массы тела существенное внимание должно уделяться локализации жировых отложений (рис. 1). Наибольшее значение имеет их количество в области живота (абдоминальный жир). Для оценки этого показателя можно использовать соотношение объема талии к объему бедер (WHR)4. Пороговое значение WHR, позволяющее оценить количество абдоминального жира как избыточное, составляет более 0,9 для мужчин и более 0,85 для женщин. Увеличение массы тела вплоть до ожирения является одним из наиболее известных побочных явлений терапии атипичными нейролептиками со времени появления первого их представителя - клозапина. SGA различаются между собой по способности вызывать прибавку веса (табл. 1), причем выраженность этого эффекта может варьировать в значительной мере (рис. 2).

Считается, что метаболические изменения, происходящие в организме пациента при проведении антипсихотической терапии, вызывают быстрое увеличение массы тела (в течение нескольких месяцев от начала применения), в то время как длительная прибавка (в течение нескольких лет) предположительно вызывается поведенческими факторами, такими как диетарные предпочтения и уровень физической активности [D. Allison и соавт., 1999]. Для объяснения возможных взаимоотношений антипсихотических препаратов с указанными вариантами прибавки веса T. Lambert (2002) была предложена теория "[скорости] зайца и черепахи", предполагающая, что некоторые препараты имеют свойство вызывать быструю (в течение нескольких месяцев) прибавку веса с последующим выходом на "плато" ("скорость зайца"), в то время как другие, не обладающие таким потенциалом, в результате длительного применения также приводят к увеличению массы тела вследствие воздействия на образ жизни пациента ("скорость черепахи"). Целенаправленные исследования длительного (в течение ряда лет) применения антипсихотических препаратов позволят уточнить и сравнить степень влияния SGA на указанные варианты (краткосрочный и длительный) увеличения массы тела при терапии, в то время как существующие в настоящее время данные позволяют с определенной долей уверенности говорить лишь о воздействии SGA на первое звено этой цепи.

Таблица 3. Риск развития диабета при приеме различных нейролептиков (по материалам Конференции по антипсихотическим препаратам и ожирению и диабету, 2004)

+ - риск повышен
П - противоречивые данные
- - риск не повышен или данные отсутствуют

Гипергликемия и развитие сахарного диабета при терапии SGA

Вопрос о нарушениях метаболизма глюкозы при психической патологии имеет давние корни. Уже в первой половине XX века существовали работы, подтверждавшие повышенную частоту подобных нарушений при шизофрении [Lorenz, 1922; Freeman, 1946]. Современные представления по этой проблеме предполагают, что ведущую роль в развитии интолерантности к глюкозе играют внутренние механизмы шизофренического процесса в сочетании со специфическим образом жизни больных щизофренией (малоподвижный образ жизни, курение, несоблюдение диеты - Brown c соавт., 1999; P.M. Haddad, 2004).

Рис. 1. Варианты локализации жировых отложений
абдоминальный жир «фигура-яблоко» жир локализован в области бедер «фигура-груша»

Рис. 2. Изменение массы тела при назначении разных SGA.
Данные представлены в виде динамики средней величины в равных выборках (по 186 чел.) больных острой шизофренией при терапии оланзапином (желтая линия ) и амисульпридом (зеленая линия) (по данным A. Mortimer с соавт., 2004)

Приложение. Критерии метаболического синдрома, определенные ВОЗ (цит. по Alberti K.G., Zimmet P.Z.)

Резистентность к инсулину и/или нарушение уровня глюкозы натощак и/или нарушение толерантности к глюкозе а также два и более следующих признаков:

Впервые сообщения о сахарном диабете как осложнении, возникающем с началом антипсихотической терапии и разрешающемся при ее завершении, возник уже вскоре после внедрения первых FGA [Cooperberg и Eidlow, 1956; Hiles, 1956]. А в течение десяти лет их использования определенное количество полученного материала позволило ряду исследователей говорить о феномене «фенотиазинового диабета» (табл. 2) [Thonnard-Neumann, 1968] . Тем не менее до недавнего момента научный интерес к этому вопросу был незначительным, пока FDA в 2003 году в связи с появлением данных о развитии сахарного диабета у пациентов, получавших SGA, не обязало их производителей включать в аннотации к препарату предупреждения о связи развития гипергликемии и сахарного диабета с приемом препарата.

Накопленный по этому вопросу материал достаточно разнороден и включает в себя: изучение распространенности, отдельные наблюдения, ретроспективные, фармакоэпидемиологические и проспективные исследования, физиологические оценки различных параметров, имеющих отношение к метаболизму глюкозы, причем количество данных по каждому из этих разделов относительно невелико, а их сопоставление затруднено вследствие неоднородности и противоречивости [P.M. Haddad, 2004].

Согласно данным различных исследователей встречаемость диабета у больных шизофренией составляет 8,8-16,0% в сравнении с 1,2-9,0% в общей популяции [Tabata и соавт., 1987; Adams, Marano, 1995; Mukherjee и соавт., 1996; Dixon и соавт., 2000, Subramaniam, 2003] 5. Показатели распространенности интолерант-ности к глюкозе среди больных шизофренией достигают 30,9% в сравнении с 15,0% в общей популяции. Таким образом, видно, что встречаемость обоих указанных нарушений у больных шизофренией примерно в 2 раза превышает показатели общей популяции, однако делать заключения о связи возникновения диабета с приемом SGA по этим данным невозможно. Анализ медицинского анамнеза, проводимой терапии, данных лаборатных обследований (с исключением всех сомнительных случаев из рассмотрения) позволил получить результаты, в первом приближении свидетельствующие о возможном увеличении риска манифестации/обострения диабета при терапии SGAв 1,5-2,0раза в зависимости от используемого препарата (табл. 3) [Koller, 2001-2004] c широкой представленностью возникающих на фоне приема SGA ассоциированных с глюкозой метаболических расстройств: от транзиторной гипергликемии до диабетической комы и кетоацидоза [Hedenmalm и соавт., 2002]. Эти данные, тем не менее, нуждаются в последующей верификации, поскольку результаты конкурирующих исследований нередко различаются. Кроме того, до настоящего времени нет четких данных о связи этих расстройств с применяемыми дозировками SGA

Рис 3. Процедура выявления гипергликемических нарушений у пациентов, получающих антипсихотическую терапию [Т.J. Lambert и L.H. Chapmen, 2004].

Рекомендации по оценке риска развития метаболических нарушений и ведению пациентов после их возникновения

Одним из главных принципов при проведении терапии SGA с учетом возможности метаболических осложнений является приоритет назначения антипсихотической терапии. Пациентам, у которых конкретный препарат вызвал улучшение состояния, не рекомендуется смена его из-за потенциального риска возникновения метаболического синдрома или в связи с минимально выраженными нарушениями, которые обычно редуцируются после завершения этапа активной терапии или могут быть минимизированы с помощью диеты или рекомендаций по оптимизации образа жизни [Т.J. Lambert и L.H. Chapmen, 2004].

Тем не менее, независимо от того, насколько связаны метаболические расстройства с приемом SGA, необходимо учитывать, что у пациентов, нуждающихся в антипсихотической терапии, повышен риск их возникновения. В связи с этим необходима тщательная диагностика метаболического синдрома с оценкой риска развития таких последствий, как сахарный диабет и сердечно-сосудистые нарушения. Эти мероприятия необходимо проводить перед началом терапии, в процессе ее проведения, а также при смене препарата (рис. 3).

Для пациентов с уже диагностированным диабетом целесообразной будет тактика совместного наблюдения психиатром и эндокринологом с учетом особенностей динамики обоих типов нарушений. Общие принципы ведения диабета у пациентов с психическими расстройствами не отличаются от таковых в общей популяции.

Вопросы диагностики, мониторирования и рекомендации по применению SGA у пациентов с риском развития метаболических расстройств были рассмотрены на встрече европейских экспертов, состоявшейся в Бельгии в 2005 году. Основные выводы экспертной группы можно свести к следующим положениям:

Список сокращений
BMI (body mass index) - индекс массы тела
FDA (Food and Drug Administration) - Администрация по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (США) FGA (first generation antipsychotics) - антипсихотики (нейролептики) первого поколения
HbA1c - гликозилированный гемоглобин, маркер, позволяющий определить возможность контроля уровня глюкозы в крови. Средний уровень глюкозы в крови за последние 60 дней определяется по формуле: (HbA1c x 2) - 6,0 ммоль/л.
SGA (second generation antipsychotics) - антипсихотики (нейролептики) второго поколения
WHR (waist to hip ratio) - отношение объема талии к объему бедер ЛПВП (HDL) - липопротеины высокой плотности (high denisity lipoprotein)

Литература
1 Alberti K. G., Zimmet P. Z. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part I: Diagnosis and classification of diabetes, mellitus, provisional report of a WHO commission. Diabetic Medicine, 1998, 15, 539-553.
2. Allison D., Mentore J., Heo M. и др. Antipsychotic induces weight gain: a comprehensive research synthesis. Am. J. of Psychiatry 1999. 156: 1686-1696.
3. Brown S., Birtwisle J., Roe L. и др. The unhealthy lifestyle of people with schizophrenia. Psychological Medicine, 1999; 29, 697-701.
4. Cooperberg A. A., Edlow S. Haemolytic anemia, jaundice and diabetes mellitus folowing chlorpromazine therapy. Journal of Canadian Medical Association. 1956; 75; 746-749.
5. Freeman H. Resistance to insulin in mentally disturbed soldiers. Archives of Neurology and Psychiatry. 1946; 56; 74-77.
6. Haddad P. M. Antipsychotics and diabetes: review of non-prospective data. British Journal of Psychiatry, 2004, 184 (suppl. 47), s80-s86.
7. Hiles B. W. Hyperglycemia and glucosuria following chlorpromazine therapy (letter). JAMA, 162, 1651.
8. Kabinoff G. S., Toalson P. A., Healey K. M., McGuire H. C., Hay D. P. Вопросы метаболизма, связанные с применяемыми в психиатрии атипичными нейролептиками. 9. Психиатрия и психофармакотерапия. №3, 2005.
10. Lambert T. Hares and tortoises: long-term antipsychotic weight gain. В сб.: 7th Biennal Australian Schizophrenia Conference. 24-26 Oct 2002; Sydney, NSW.
11. Lambert T., Chapmen L. H. Diabetes, psychotic disorders and antipsychotic therapy: a consensus statement. MJA, 2004; 181 (10): 544-548. Полный список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru
12. Lorenz W. Sugar tolerance in dementia praecox and other mental disorders. Archives of Neurology and Psychiatry. 1922; 8; 184-196.
13. Mortimer A., Martin S., Loo H., Peuskens J. A double-blind, randomized comparative trial of amisulpride versus olanzapine for 6 months in the treatment of schizophrenia. Internatiional clinical Psychopharmacology, 2004; 19: 63-69.
14. Prescorn S. H. Antipsychotic Drug Development in the Pre-Human-Genome Era: A Full Circle. Journal of Psychiatric Practice, May 2001, 209-213.
15. Reilly J., Ayis S., Ferrier I. и др. QTc interval abnormalities and psy-chotropic drug therapy in psychiatric patients. Lancet 2000, 355, 1048-1052.
16. Thakore J. H. Metabolic syndrome and schizophrenia. British Journal of Psychiatry. 2005, 186, 455-456.
17. Thornnard-Neumann E. Phenotiazine and diabetes in hospitalized women. American Journal of Psychiatry. 124, 978-982.

www.medicusamicus.com
medi.ru