Функция сердечных симпатических нервных окончаний при застойной сердечной недостаточности
Chang-seng Liang, MD, PhD
Введение
Уже давно признано, что при
застойной сердечной недостаточности (СН) запасы сердечного норадреналина истощаются (1,2). Первые исследования показали, что истощение норадреналина (НА) связано с повышенным его выделением, по причине усиленной симпатической нервной активности, и снижения синтеза НА у больных с застойной СН (2-5). Раньше считалось, что усиленная сипатическая активность
является важным адаптативным механизмом, направленным на поддержку ослабленного миокарда и, что последующее истощение запасов сердечного НА способствует прогрессивному ухудшению сердечной функции и сократительной способности миокарда, наблюдаемое при хронической СН. Однако, позже было открыто, что внутренняя сократительная способность миокарда сохраняется нормальной после истощения запасов НА резерпином или сердечной денервацией (6).
Таким образом, поддержание сократительной способности миокарда не зависит непосредственным образом от запасов НА, и его истощение не приводит к депрессии миокарда при СН. Однако, так как большинство НА накапливается во внутриневрональных везикулах, тканевое содержание НА не отображает достаточным образом концентрацию интерстициального миокардиального НА, которая увеличивается при СН. Последние исследования моей и других лабораторий пролили
новый свет на функцию сердечных симпатических нервных окончаний и предполагают что аномалии захвата НА в симпатических нервных окончаниях играет важную роль в патофизиологии дилятационной кардиопатии. Эти данные показывают, что изменения в захвате НА при ХСН являются неадекватными и могут стать новой целью в лечении застойной СН.
Снижение динамики захвата норадреналина при СН
При СН отмечается снижение накопления НА миокардом. При экспериментальной СН, вызванной аортальным сжатием, Spann et al.(7) показали, что внутривенное введение НА гвинейским свинкам с СН вызывало только незначительное увеличение сердечного НА,
по сравнению с нормальными животными, при этом увеличение НА в почечной ткани не отличалось между двумя группами. Они объяснили органо-специфическую разницу тканевого захвата НА, уменьшением количества симпатических нервных волокон и/или связывающих участков при СН. В настоящее время, мы знаем, что первичный деффект вызывается снижением количества невронального переносчика НА (ПНА) в симпатических нервных окончаниях (8).
Так как механизм захвата НА является ответственным за его быстрое интерстициальное удаление после симпатического выделения, этот деффект захвата объясняет, по крайней мере частично, селективное снижение его удаления. Общее количество НА в интерстиции миокарда также увеличивается, что приводит к большему воздействию на постсинаптические адренергические рецепторы. ПНА это белок, состоящий
из 617 аминокислот, вкючает в себя 12 трансмембранных доменов в синаптических нервных окончаниях (9). Он является одним из переносчиков медиаторов, зависящий от Na+ и Cl-. ПНА переносит НА из интерстициального пространства обратно в адренергическое нервное окончание с помощью стехиометрического обмена Na+ и Cl- против их электрохимического градиента (10). В моей лаборатории на протяжении многих лет изучалась пре- и постсинаптическая
функция сердечных синаптических нервных окончаний. Исследователи моей группы (11) впервые показали уменьшение количества миокардиальных бэта-рецепторов только в недостаточном правом желудочке (ПЖ) собак с правожелудочковой СН, вызванной разрывом трёхстворчатого клапана и прогрессивным сужением легочной артерии.
Специфическое для сердечных камер уменьшение бэта-рецепторов, позже было также подтверждено
на человеческом недостаточном ПЖ при первичной легочной гипертензии (12). Снижение концентрации бэта-рецепторов миокарда в ПЖ животных с СН связано с уменьшением активности захвата, концентрации ПНА (13,14), и увеличением интерстициального НА (15). При этом, в контралатеральном нормальном левом желудочке (ЛЖ) не снижается количество миокардиальных бэта-рецепторов ни концентрация НАТ. Также не изменялся ПНА в почечной ткани животных с СН.
Эти данные предполагают, что к изменениям ПНА приводят локальные механизмы и это является специфическим для органов и сердечных камер, и возникает только в недостаточном желудочке.
В дальнейшем была изучена функциональная важность накопления НА у кроликов в разных временных промежутках после начала быстрого желудочкового ритмовождения (16). Мы обнаружили, что быстрое желудочковое ритмовождение вызывает раннюю
симпатическую активацию за которой следуют: сниженный захват НА миокардом, потеря невронального НА и феномен сниженной регуляции (down-regulation) бэта-рецепторов миокарда. Однако, не наблюдалось существенного снижения белкового генного продукта 9,5, невронального маркера, показывая анатомическую цельность сердечных симпатических нервов, и предполагая, что изменения симпатических медиаторов в нервных окончаниях вызвано функциональными аномалиями, которые
являются потенциально обратимыми после эффективного лечения или удаления первичного повреждения, провоцирующего СН. Зависимость между увеличением симпатической стимуляции, снижением сердечного захвата НА, сниженной регуляцией бэта-рецепторов миокарда, подчёркнуто в исследованиях Leineweber el al. (17), которые показали, что в основе снижения количества бэта-рецепторов в гипертрофированном ПЖ (провоцируемой монокротамином),
лежит неврогормональная регуляция, при этом, как было также показано в наших прежних исследованиях, имеет место снижения концетрации участков миокардиального захвата НА, в зависимости от сердечной камеры (18).
Физиологическое значение механизма повторного захвата в регуляции концентрации бэта-рецепторов миокарда и постсинаптического бэта-адренергического ответа было изучено на животных с СН при лечении десипрамином (19) и селегилином (20).
Десипрамин – ингибитор ПНА. Он увеличивает уровень НА в интерстиции миокарда при СН и вызывает дальнейшее снижение концентрации бэта-рецепторов в миокарде и бэта-адренергичекой чувствительности. Селегилин, который является центральным
альфа-2-агонистом с невропротекторным эффектом, смягчает увеличение НА в плазме и снижение концентрации бэта-рецепторов миокарда а также улучшает механическую функцию сердца при кардиопатии, спровоцированной искусственным ритмовождением. Эти данные подтверждают идею, что уровень интерстициального НА не является постоянным и играет важную роль в посредничестве индуцируемых агонистами постсинаптических явлений, наблюдаемых при СН.
С целью изучения механизма ответственного за торможение захвата НА при СН, в моей лаборатории были проведены эксперименты на нетронутых животных, показывающие, что снижение сердечных симпатических переносчиков и ПНА может быть индуцировано экзогенным НА (21,22) а также заторможено десипрамином (19,23) и антиоксидантами (22,24).
Исследования также были проведены на культивированных клетках человеческой невробластомы и показали что НА, в зависимости от дозы, снижает активность захвата НА и белка ПНА (25), скорее всего, в результате стресса
эндоплазматического ретикулума и снижения гликолизации и транспорта ПНА к клеточной мембране (26). Также, есть доказательства, что данный эффект НА связан с повышением концетрации активного кислорода и может быть сглажен ловушкой свободных радикалов маннитолом или антиоксидантными ферментами:
супероксид-дисмутазой и каталазой. Эти данные предполагают что нарушение функции сердечных симпатических нервных окончаний, возможно, спровоцировано увеличением уровня интерстициального НА при СН, и, что неврональный повреждающий эффект НА вызивается захватом НА или его оксидативных метаболитов в окончаниях симпатических нервов.
Миокардиальная МIBG сцинтиография и её клиническое использование при
сердечной недостаточности
В последнее время radio iodinated metaiodobenzylguanidine (123I MIBG), структурный аналог НА, используется для исследования целостности и функции сердечной симпатической нервной системы. МIBG разделяет с НА подобные механизмы захвата и места накопления. Таким образом, его накопление в миокарде отображает распространение сердечной симпатической иннервации и активность
невронального захвата НА. Ослабленное сердце характеризируется снижением распостранения и выделения МIBG (27). Аномалия захвата МIBG также связана со снижением сократительного резерва миокарда у больных с дилятационной кардиопатией (28). Таким же образом, С-II-HED, аналог НА (в методе РЕТ), соответствует концентрации ПНА и был использован для исследования содержания НА в различных зонах миокарда при кардиопатиях (29).
МIBG и HED- РЕТ могут быть использованы для неинвазивного исследование изменения сердечной симпатической иннервации при кардиопатии. Современные испытания показали, что симпатическоя сердечная иннервация, исследованная с помощью МIBG, является независимым прогностическим показателем, включая смертность при СН (30). Улучшение динамики МIBG наблюдается у больных с
благоприятным ответом на лечение карведилолом (31), метопрололом (32), спиронолактоном (33) и еналаприлом (34). С другой стороны, при лечении бусиндололом, который не влияет существенным образом на выживания больных (35), симпатическая нервная функция измеренная с помощью МIBG не улучшалась (36).
Лечебное использование
В настоящее время хорошо известно, что основой лечения систолической
СН являются бэта-блокаторы. Эффективное их использование не только может улучшить систолическою функцию ЛЖ, но и выживаемость больных с СН и нарушением систолической функции ЛЖ (37-40). Так как было показано успешное лечение бэта-блокаторами, с той же целью, были предприняты попытки использования
симпатолитического препарата моксонидина, который уменьшает периферическую симпатическою стимуляцию и уровень плазменного НА, стимулируя рецепторы имидазолина-1 ствола мозга (41). К сожалению, несмотря на энтузиазм по поводу центральных симпатолитических препаратов, лечение токсонидином было пагубным,
так как увеличивало смертность и заболеваемость при ХСН в больших клинических испытаниях (44). Таким образом, активация симпатической нервной системы может быть адекватной или неадекватной и зависит от степени базовой симпатической активности и симпатолизиса или блокады бэта-рецепторов.
Кроме того, общая блокада симпатической нервной системы возможно имеет ограниченное терапевтическое влияние, в то время как локальная адренергическая блокада на уровне сердечных рецепторов является более эффективным подходом к лечению СН.
Альтернативные результаты клинических испытаний показали что без непосредственного влияния на центральную симпатическую активность, сердечная функция при СН может быть модифицирована лечебными методами с
использованием регуляции невронального ПНА в миокарде. Кеnssеr еt al (45) показали что введение нервного фактора роста в звёздообразный узел крыс с СН, вызванной сужением аорты, улучшало накопление НА, возобновляло сердечные запасы НА и улучшало сократительную функцию ЛЖ. Однако, количество сердечных
симпатических волокон не нарушалось. В другом исследовании (46), был использован аденовирусный ген-переносчик для увеличения концентрации ПНА в миокарде кроликов с кардиопатией, индуцированной ритмовождением. При этом, увеличилась способность захвата НА и возобновилась сниженная регуляция бэта-рецепторов сердечной ткани. Локальное увеличение концентрации ПНА также улучшило систолическую функцию и сократительный резерв при кардиопатиях. Эти данные
не только подтверждают важность ПНА для начала и развития кардиопатии, но также предлагают сердечный ПНА как новую лечебную цель при застойной СН. Будущие научные исследования должны бы быть направлены на развитие фармакологических средств и процедур, уменьшающих сердечную норадреналиновую стимуляцию и в то же время защищающих целостность симпатических нервных окончаний и функцию захвата НА.
Список литературы
1. Braunwald E. Alterations in the activity of the adrenergic nervous system in heart failure. UCLA Forum Med Sci 10: 289-294, 1970.
2. Chidsey CA and Braunwald E. Sympathetic activity and neurotransmitter
depletion in congestive heart failure. Pharmacol Rev 18: 685-700, 1966.
3. Pool PE, Covell JW, Levitt M, Gibb J, and Braunwald E. Reduction of cardiac tyrosine hydroxylase activity in experimental congestive heart failure. Its role in the depletion of cardiac norepinephrine stores. Circ Res 20: 349-53, 1967.
4. Dequattro V, Nagatsu T, Mendez A, and Verska J. Determinants of cardiac
noradrenaline depletion in human congestive failure. Cardiovasc Res 7: 344-350, 1973.
5. Eisenhofer G, Friberg P, Rundqvist B, Quyyumi AA, Lambert G, Kaye DM, Kopin IJ, Goldstein DS, and Esler MD. Cardiac sympathetic nerve function in congestive heart failure. Circulation 93: 1667-1676, 1996.
6. Spann JF, Sonnenblick EH, Cooper T, Chidsey CA, Willman VL, and Braunwald E. Cardiac norepinephrine stores and the contractile state of heart muscle. Circ Res 19:317-325, 1966.
7. Spann JF Jr, Chidsey CA, Pool PE, and Braunwald E. Mechanism of
norepinephrine depletion in experimental heart failure produced by aortic constriction in the guinea pig. Circ Res 17: 312-321, 1965.
8. Bohm M, La Rosee K, Schwinger RHG, and Erdmann E. Evidence of reduction of norepinephrine uptake sites in the failing human heart. J Am Coll Cardiol 25: 146-153, 1995.
9. Blakely RD, De Felice LJ, and Hartzell HC. Molecular physiology of norepinephrine and serotonin transporters. Trends Pharmacol Sci 12:334-337, 1991.
10. Galli A, Blakely RD, and DeFelice LJ. Norepinephrine transporters have channel modes of conduction. Proc Nat Acad Sci USA 93:8671-8676, 1996.
11. Fan THM, Liang C-s, Kawashima S, and Banerjee SP. Alterations in cardiac ? adrenergic receptor responsiveness and adenylate cyclase system by congestive heart failure in dogs. Eur J Pharmacol 140:123-132, 1987.
12. Bristow MR, Minobe W, Rasmusen R, Larrabee P, Skerl L, Klein JW, Anderson FL, Murray J, Mestroni L, Karwande SV, Fowler M, and Ginsburg R. ?-Adrenergic neuroeffector abnormalities in the failing human heart are porduced by local rather than systemic mechanisms. J Clin Invest 89:803-815, 1992.
13. Liang C-s, Fan THM, Sullebarger JT, and Sakamoto S. Decreased adrenergic neuronal uptake activity in experimental right heart failure: a chamber specific contributor to beta adrenoceptor down regulation. J Clin Invest 84: 1267-1275, 1989.
14. Himura Y, Felten SY, Kashiki M, Lewandowski TJ, Delehanty JM, and Liang C-s. Cardiac noradrenergic nerve terminal abnormalities in dogs with experimental congestive heart failure. Circulation 88: 1299-1309, 1993.
15. Delehanty JM, Himura Y, Elam H, Hood WB, Jr, and Liang C-s. ??Adrenoceptor downregulation in pacing?induced heart failure is associated with increased interstitial NE content. Am J Physiol Heart Circ Physiol 266: H930-H935, 1994.
16. Kawai H, Mohan A, Hagen J, Dong E, Armstrong J, Stevens SY, and Liang C-s.
Alterations in cardiac adrenergic terminal function and ??adrenoceptor density in pacing?induced heart failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol 278: H1708-H1716, 2000.
17. Leineweber K, Brandt K, Wludyka B, Beilflu?, Ponicke K, Heinroth-Hoffmann
I, and Brodde OE. Ventricular hypertrophy plus neurohumoral activation is necessary to alter the cardiac ? adrenoceptor system in experimental heart failure. Circ Res 91: 1056-1062, 2002.
18. Leineweber K, Seyfarth T, and Broddie OE, Chamber specific alterations of noradrenaline uptake (uptake1) in right ventricles of monocrotaline treated rats. Br J Pharmacol 131: 1438-1444, 2000.
19. Liang C-s, Himura Y, Kashiki M, and Stevens SY. Differential pre and post synaptic effects of desipramine on cardiac sympathetic nerve terminals in RHF. Am J Physiol Heart Circ Physiol 283: H1863-H1872, 2002.
20. Shite J, Dong E, Kawai H, Stevens SY, and Liang C-s. Selegiline improves cardiac noradrenergic nerve terminal function and ? adrenergic responsiveness in heart failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol 279: H1283-H1290, 2000.
21. Dong E, Yatani A, Mohan A, and Liang C-s. Myocardial ? adrenoceptor down regulation by norepinephrine is linked to reduced norepinephrine uptake activity. Eur J Pharmacol 384: 17-24, 1999.
22. Liang C, Rounds NK, Dong E, Stevens SY, Shite J, and Qin F. Alterations by norepinephrine of cardiac sympathetic nerve terminal function and myocardial ?-adrenergic receptor sensitivity in the ferret: normalization by antioxidant vitamins. Circulation 102:96-103, 2000.
23. Liang C-s, Yatani A, Himura Y, Kashiki M, and Stevens SY. Desipramine
attenuates loss of cardiac sympathetic neurotransmitters produced by congestive heart failure and NE infusion. Am J Physiol Heart Circ Physiol 284:H1729-H1736, 2003.
24. Shite J, Qin F, Mao W, Kawai H, Stevens SY, and Liang C-s. antioxidant vitamins attenuate oxidative stress and cardiac dysfunction in tachycardia-induced cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 38: 1734-1740, 2001.
25. Mao W, Iwai C, Qin F, and Liang C-s. Norepinephrine induces endoplasmic
reticulum stress and downregulation of norepinephrine transporter density in PC12 cells via oxidative stress. Am J. Physiol Heart Circ Physiol 288:H2381-H2389, 2005.
26. Mao W, Qin F, Iwai C, Vulapalli R, Keng PC, and Liang C-s. Extracellular norepinephrine reduces neuronal uptake of norepinephrine by oxidative stress n PC12 cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol 287:H29-H39, 2004.
27. Henderson EB, Kahn JK, Corbett JR, Jansen DE, Pippin JJ, Kulkarni P, Ugolini V, Akers MS, Hansen C, and Buja LM. Abnormal I 123 metaiodobenzylguanidine myocardial washout and distribution may reflect myocardial adrenergic derangement in patients with congestive cardiomyopathy. Circulation 78: 1192- 1199, 1988.
28. Ohshima S, Isobe S, Izawa H, Nanasato M, Ando A, Yamada A, Yamada K, Kato TS, Obata K, Noda A, Nishizawa T, Kato K, Nagata K, Okumura K, Murohara T, and Yokota M. Cardiac sympathetic dysfunction correlates with abnormal myocardial contractile reserve in dilated cardiomyopathic patients. J Am Coll Cardiol 46:2061-2068, 2005.
29. Ungerer M, Hartmann F, Karoglan M, Chlistalla A, Ziegler S, Richardt G,
Overbeck M, Meisner H, Schomig A, and Schwaiger M. Regional in vivo and in vitro characterization of autonomic innervation in cardiomyopathic human heart. Circulation 97: 174-180, 1998.
30. Merlet P, Benvenuti C, Moyse D, Pouillart F, Dubois-Rande J-L, Duval A-M, Loisance D, Castaigne A, and Syrota A. Prognostic value of MIBG imaging in idiopathic dilated cardiomyopathy. J Nucl Med 40: 917-923, 1999.
31. Lotze U, Kaepplinger S, Kober A, Richartz BM, Gottschild D, and Figulla HR. Recovery of the cardiac adrenergic nervous system after long term ? blocker therapy in idiopathic dilated cardiomyopathy: assessment by increase in myocardial 123I metaiodobenzylguanidine uptake. J Nucl Med 42: 49-54, 2001.
32. de Milliano PAR, de Groot AC, Tijssen JGP, van Eck Smit BLF, Van Zwieten PA, and Lie KI. Beneficial effects of metoprolol on myocardial sympathetic function: evidence from a randomized, placebo
controlled study in patients with congestive heart failure. Am Heart J 144: E3, 2002
33. Kasama S, Toyama T, Kumakura H, Takayama Y, Ichikawa S, Suzuki T, and Kurabayashi M. Spironolactone improves cardiac sympathetic nerve activity and symptoms in patients with congestive heart failure. J Nucl Med 43: 1279-1285, 2002.
34. Somsen GA, van Vlies B, de Miliano PA, Borm JJ, van Royen
EA, Endert E, and Li KI. Increased myocardial [123I] metaiodobenzylguanidine uptake after enalapril treatment in patients with chronic heart failure. Heart 76: 218-222, 1996.
35. The Beta Blocker Evaluation of Survival Trial investigators, A trial of the beta blocker bucindolol in patients with advanced chronic heart failure. N Engl J Med 344: 1659-1667, 2001.
36. Eichhorn EJ, McGhie AL, Bedotto JB, Corbett JR, Malloy CR, Hatfield BA, Deitchman D, Willard JE, and Grayburn PA. Effects of bucindolol on neurohormonal activation in congestive heart failure. Am J Cardiol 67: 67-73, 1991.
37. Bristow MR. ? Adrenergic receptor blockade in chronic
heart failure. Circulation 101: 558-569, 2000.
38. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, Colucci WS, Fowler MB, Gilbert EM, Shusterman NH for the US Carvedilol Heart Failure Study Group. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 334: 1349-1355, 1996.
39. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS II):
a randomized trial. Lancet 353: 9-13, 1999.
40. MERIT HF Study Group, Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Chronic Heart Failure (MERIT HF). Lancet 353: 2001-2007, 1999.
41. Ziegler D, Haxhiu MA, Kaan EC, Papp JG, and Ernsberger P. Pharmacology of moxonidine: an I1 imidazoline receptor agonist. J Cardiovasc Pharmacol 27 (Suppl 3): S26-S37, 1996.
42. Dickstein K, Manhenke C, Aarsland T, Koff U, McNay
J, and Wiltse C. Acute hemodynamic and neurohumoral effects of moxonidine in congestive heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 83: 1638-1644, 1999.
43. Azevedo ER, Newton GE, and Parker JD. Cardiac and systemic sympathetic activity in response to clonidine in human heart failure. J Am Coll Cardiol 33: 186-191, 1999.
44. Cohn JN, Pfeffer MA, Rouleau J, Sharpe N, Swedberg K, Straub M, Wiltse C, Wright TJ, and for the MOXCON investigators. Adverse mortality effect of central sympathetic inhibition with sustained-release
moxonidine in patients with heart failure (MOXCON). Eur J Heart Fail 5:659-667, 2003.
45. Kreusser MM, Haass M, Buss S, Hardt SE, Gerber SH, Kinscherf R, Katus HA, and Backs J. Injection of nerve growth factor into stellate ganglia improves norepinephrine reuptake into failing hearts. Hypertension 47:209-215, 2006.
46. Munch G, Rosport K, Bultmann A, Baumgartner C, Li Z, Laacke L, and Ungerer M. Cardiac overexpression of the norepinephrine transporter uptake-1 results in marked improvement of heart failure. Circ Res 97:928-936, 2005.
Medicus Amicus
www.hf-symposium.org/2006/lectures
|
Пожилой возраст является фактором риска при раке молочной железы (РМЖ). Большая часть смертей от РМЖ происходит именно у пожилых. Не всегда у них удается провести лечение сог..
включала всех живорожденных детей, а также случаи мертворождения и прерывания беременности вследствие врожденных пороков в 7 канадских провинциях за период 1993 по 2002 гг. Основн..
Роль антитромботической терапии при хронической сердечной недостаточности (ХСН) у пациентов с синусовым ритмом обсуждается много лет. В частности, оживленные дискуссии вызывает воп..
Жаропонижающие лекарственные средства - препараты, наиболее часто используемые для лечения детей как педиатрами, так и родителями. Этому способствуют бытующие представления об опас..
Неонатальный сепсис (НС) остается ведущей причиной смерти у недоношенных новорождённых. Стратегии для уменьшения частоты НС по-прежнему не достаточно эффективны, и связанная с НС с..
Новости 
