Роль пространственной дисперсии реполяризации во внезапной сердечной смерти
Charles Antzelevitch, Ph.D.
Alejandra Guerchicoff, Ph.D.
Guido D. Pollevick, Ph.D.
Резюме
Пространственная дисперсия реполяризации, выражающаяся в трансмуральной, транссептальной и апикобазальной ее дисперсии, генерирует градиенты вольтажа способные вызывать формирование волны J и зубца Т на ЭКГ. Усиление этой дисперсии лежит в основе жизнеугрожающих желудочковых аритмий, связанных с наследственными ионными «каналопатиями», включающими синдром удлиненного интервала QT (СУИQT), короткого интервала QT (СКИ QT), синдром Бругада а также полиморфную желудочковую катехоламинергическую тахикардию (ПЖКТ). При СУИQT усиление трансмуральной дисперсии реполяризации (ТДР) зачастую является следствием удлинения потенциала действия (ПД) М - клеток, в то время как при синдроме Бругада возникает селективное укорочение ПД эпикарда правого желудочка (ПЖ). По-видимому, укорочение ПД эндо- или эпикарда является ответственным за усиление ТДР при синдроме короткого интервала QT. В случае ПЖКТ, причиной усиления ТДР является обратное направления активации желудочковой стенки. Таким образом СУИQT, короткий интервал QT, синдром Бругада, ПЖКТ – это патологии с различными фенотипами и этиологическими факторами, но с общим механизмом возникновения внезапной смерти.
Давно уже появились сообщения о аритмогенной роли гетерогенности желудочковой реполяризации. Настоящий обзор фокусируется на пространственной дисперсии реполяризации в форме ТДР и его связи с появлением волны J и зубца Т на ЭКГ а также на роли усиления этой гетерогенности в возникновении жизнеугрожающих аритмий при наследственных ионных «каналопатиях» (Табл.1), таких как синдромы удлиненного и короткого интервалов QT, синдрома Бругада, ПЖКТ.
Таблица 1. Генетические нарушения и связанные с ними каналопатии.
Сокращения: AД: аутосомно-доминантный; AР: аутосомно-рецессивный; JLN: Джервелла-Ланге-Нильсена; LQT: СУИQT , RW: Романо-Уорда; TdP: Torsade de Pointes (тахикардия «пируэт»); ЖФ: желудочковая фибрилляция; ЖТ: желудочковая тахикардия; ПЖТ: полиморфная ЖТ.
Рисунок 1. Предложенный клеточный механизм, объясняющий развитие тахикардии типа «пируэт», при синдроме удлиненного интервала QT.
Собственная гетерогенность желудочкового миокарда.
В настоящее время уже известно, что в миокарде желудочков имеются по крайней мере три типа клеток с различными электрофизиологическими свойствами: эпи- и эндокардиальные клетки а также клетки М (1,2). Эти три типа клеток различаются по своим реполяризационным характеристикам в фазе 1 и 3 ПД. Эпикардиальные и М клетки в основном имеют выраженную 1-ю фазу, которая обусловлена выходящим током (Ito), чувствительным к 4-аминопиридину (4-АП), вследствие чего потенциал действия приобретает форму «пика» и «свода» или зазубрины. Эта региональная разница Ito была выявлена в желудочковых миоцитах собак (4), кошачек (5), кроликов (6), крыс (7) и у человека (8,9).
Между эпикардиальными и М-клетками левого и правого желудочков существует разница в величине зазубрины ПД и соответствующая разница в Ito (10,11). Это объясняет тот факт, что синдром Бругада (форма внезапной смерти, вызванная «каналопатиями») является заболеванием именно правого желудочка.
Между слоями эпи- и эндокардиальных клеток находятся переходные и М клетки. Отличительным признаком М клеток является то, что в ответ на замедление ЧСС и/или при введении препаратов, удлиняющих длительность ПД, их ПД удлиняется в большей степени чем в других клетках (1,12,13). У собак, ионной основой этих отличительных характеристик М-клеток являются: наличие позднего медленного выпрямляющего тока медленной активации (IKs) (14), более выраженный поздний ток натрия (INa ) (15) и более выраженный ток Na-Ca обмена (16). В эксперименте с сердцем собаки было показано, что поздний выпрямляющий ток быстрой активации (IKs) (14) и входящий выпрямительный ток (IK1) подобны во всех трех типах трансмуральных клеток (Рис.1). Была описана трансмуральная и апикобазальная разница плотности каналов IKr в сердце хорьков, при этом ток IKr и белки канала есть более развитыми в эпикарде. В сердце собаки наблюдается более выраженный ток IKs в изолированных М-клетках правого, чем левого желудочков (11). Было показано также показано, что ICa между изолированными клетками эпикарда, эндокарда и М-клетками стенки левого желудочка, существенным образом не отличается (18,19). Однако в одном исследовании была найдена разница свойств каналов Ca2+ между желудочковыми эндо- и эпикардиальными клетками собак и было показано, что ICa является более выраженным в миоцитах эндокарда, чем эпикарда (соответственно 3.4 ± 0.2 и 2.3 ± 0.1 pA/pF). Также во всех эндокардиальных миоцитах был зарегистрирован низкопороговый ток Ca быстрой активации и дезактивации, подобный току типа Т, в то время как в эпикардиальных миоцитах этот ток не был особенно выражен или отсутствовал. Ток типа Т имеет 2 составляющие: первая, чувствительная к Ni2+- и вторая, - к тетродотоксину (20).
Хотя М-клетки по своим гистологическим свойствам похожи на эпи- и эндокардиальные клетки, их электрофизиологические и фармакологические свойства являются «гибридными» между клетками Пуркинье и желудочков (21). Также как и клетки Пуркинье, М-клетки проявляют выраженное удлинение ПД и отвечают преждевременной постдеполяризацией в ответ на блокаторы IKr , в то время как эпи- и эндокардиальные клетки не имеют этого свойства. Как и клетки Пуркинье, М-клетки отвечают поздними постдеполяризационными потенциалами в ответ на препараты, вызывающие нагрузку и перегрузку кардиомиоцитов кальцием, в то время как эпи- и эндокардиальные клетки не имеют этого свойства. В отличие от клеток Пуркинье, М-клетки удлиняют свой ПД в ответ на блокаторы IKs; эпи- и эндокардиальные клетки также удлиняют свой ПД в ответ на указанные блокаторы. Клетки Пуркинье и клетки М имеют различный ответ на адренергические альфа-агонисты. Стимуляция рецепторов альфа-1 приводит к удлинению ПД в волокнах Пуркинье, но укорачивают ПД в М-клетках и лишь в незначительной степени влияет на ПД эндо- и эпикардиальных клеток (22).
В стенке левого желудочка сердца собаки было детально исследовано размещение клеток М, имеющих более продолжительный ПД (BCL > 2000 мс). Они зачастую локализуются между глубокими слоями субэндокарда и средними слоями миокарда передней (23) и латеральной стенок (12) а также на протяжении всей стенки выводного отдела правого желудочка (2); в то время как переходные клетки размещаются во всей стенке ЛЖ . М- клетки также присутствуют в глубоких слоях эндокарда, включая папиллярные мышцы, трабекулы и межжелудочковую перегородку (24). В отличие от клеток Пуркинье, М-клетки не найдены в разрозненных пучках или островках миокарда (24,25), хотя и существуют доказательства их локализации в отдельных мышечных слоях. Клетки с подобными характеристиками М-клеток были также открыты у собак, гвинейских свинок, кроликов, свиней и у человека (4, 12-14, 23-43).
Запись электрокардиографического зубца Т.
Считается, что за запись на ЭКГ зубца Т отвечают трансмуральные и апикобазальные гетерогенности конечной реполяризации желудочкового миокарда (41,44). В экспериментах с артериальной перфузией участков миокарда (arterially-perfusedwedge) было показано, что уменьшение градиента вольтажа в каждую сторону от зоны М является ответственным за образование зубца Т. Взаимодействие этих разносторонних электрических сил определяет высоту и ширину зубца Т а также интервал между подъемом и спуском зубца Т, что приводит к появлению двойного или зазубренного зубца Т (41). Градиент напряжения возникает вследствие более положительного плато (plateau) ПД в зоне М, чем в эндо- или эпикарде а также вследствие временной разницы 3-ей фазы ПД в трех основных типах желудочковых клеток.
В нормальных условиях и в большинстве случаев удлинения интервала QT, вначале происходит реполяризация в эпикардиальных клетках, а в последнюю очередь – в М-клетках. Таким образом, реполяризации эпикарда совпадает с верхушкой зубца Т, а реполяризация М-клеток – с его окончанием. Поэтому интервал QT в основном определяется реполяризацией М-клеток. Было предположено, что интервал между верхушкой и окончанием зубца Т (Tp-Te) устанавливает индекс трансмуральной дисперсии реполяризации, который может иметь прогностическую ценность (41,45).
Несмотря на то, что была предположена гипотеза о важной роли градиента апикобазальной реполяризации в регистре зубца Т (44,46), исследования с использованием миокарда с артериальной перфузией показали, что данный градиент не играет значительной роли в этом процессе (41).
Синдром удлиненного интервала QT
Удлинение потенциала действия М-клеток обычно соответствует таковому удлинению интервала QT на стандартной ЭКГ – интервал между деполяризацией и реполяризацией желудочка. Удлинение интервала QT может возникнуть вследствие врожденных дефектов или в ответ на препараты удлиняющие ПД посредством снижения IKs, IKr или выпрямляющего входного тока калия (IK1) а также повышенного ICa или позднего тока натрия (INa). Врожденные формы СУИQT различаются по своему фено- и генотипу, но в то же время все они имеют ряд общих признаков: представлены на ЭКГ удлиненным интервалом QT, осложняются тахикардией типа «пируэт», и во многих (но не во всех) случаях сопровождаются высоким риском внезапной смерти (47-49). Врожденный СУИQT подразделяется на 10 генотипов, характеризующихся мутациями по крайней мере в 7-ми генах, которые кодируют различные ионные каналы, и одного гена, ответственного за синтез структурного анкиринового белка, расположенного в хромосомах 3, 4, 6, 7, 11, 17 и 21 (Табл.1) (50-57). Синдром Тимоти, также названный LQT8, - это редкое наследственное заболевание, характеризующиеся нарушением функции различных органов, включая удлинение интервала QT, фатальные аритмии, мембраны между пальцами рук и ног, врожденную кардиопатию, иммунный дефицит, интермитентную гипогликемию, врожденные аномалии и аутизм. Синдром Тимоти связан с потерей зависимой от вольтажа инактивации, вследствие мутаций в Cav1.2, - ген, кодирующий a субъединицу кальциевого канала (58). В последнее время с СУИQT были ассоциированы следующие гены:CAV3, кодирующий кавеолин-3 иSCN4B, кодирующий NaVB4 (вспомогательная субъединица сердечного натриевого канала). Мутации обоих генов приводят к усилению функции позднего INa , который вызывает фенотип подобный к LQT3 (56,57).
Были идентифицированы 2 формы наследования : 1) одна из них – аутосомная рецессивная, которая является редкой и вызывает синдром Джервела и Ланге-Нильсена, связанных с глухотой и возникающий вследствие мутаций двух генов, кодирующих поздний выпрямляющий калиевый канал медленной активации (KCNQ1 и KCNE1) и другая – аутосомная доминантная форма (более распространенная), известная как синдром Романо-Уорда, вызванная мутациями в 10-ти различных генах, включая KCNQ1 (KvLQT1; LQT1); KCNH2 (HERG;LQT2); SCN5A (Nav1.5; LQT3); ANKB (LQT4); KCNE1 (minK; LQT5); KCNE2 (MiRP1; LQT6); KCNJ2 (LQT7; синдром Андерсона), CACNA1C (Cav1.2; LQT8; синдром Тимоти), CAV3 (Caveolin-3; LQT9) y SCN4B (NaVB4, LQT10). Шесть из 10-ти генов кодируют сердечные калиевые каналы , один – натриевый канал (SCN5A), один – субъединицу b натриевого канала, один – кавеолин-3 (caveolin-3) и один – анкирин Б (ANKB), ответственный за фиксирование ионных каналов на клеточной мембране.
Частота встречаемости этих нарушений составляет 1-2 на 10 000. Их ЭКГ диагноз основан на удлинении реполяризации (интервала QT) и нарушении морфологии зубца Т (59). В зависимости от генотипа, аритмические осложнения могут провоцироваться физическим или эмоциональном стрессом (LQT1), страхом (LQT2) или же могут возникать в покое или во сне (LQT3). Основой лечения является использование антиадренергических препаратов (бета-адреноблокаторов). Для тех пациентов, которые не отвечают на указанное лечение, установка ИКД или симпатическая сердечная денервация могут стать терапевтическими альтернативами (60, 61).
Приобретенный СУИQT похож на наследственный вариант, но в отличие от последнего, он вызывается медикаментозными средствами, удлиняющими ПД (62). Приобретенный СУИQT также возникает при удлинении интервала QT, сопутствующего кардиомиопатиям (таких как дилатационная или гипертрофическая) а также при удлинении интервала QT, связанного с брадикардией или нарушениями электролитного обмена (63-67). Большинство медикаментозных средств, приводящих к СУИQT, блокируют IKr, но многие из них блокируют также IKs и повышают поздний INa. Таким образом, приобретенный и наследственный СУИQT во многих аспектах являются схожими между собой. Приобретенная форма встречается намного чаще чем наследственная и в некоторых случаях при приобретенном СУИQT имеет место генетическая предрасположенность.
Способность генных мутаций и медикаментозных средств усиливать пространственную дисперсию реполяризации была принята как основной аритмогенный субстрат при наследственной и приобретенной формах СУИQT. Усиление пространственной дисперсии, являющейся следствием усиления трансмуральной, транссептальной или апикобазальной дисперсии реполяризации, а также развитие триггерной активности, вызванной преждевременными постдеполяризационными потенциалами, лежат в основе аритмогенного субстрата и вызывают тахиаритмии типа «пируэт», наблюдаемые при СУИQT (68,69). В миокарде собак с артериальной перфузией были разработаны экспериментальные модели LQT1, LQT2, LQT3 и LQT7 (70-72). При этом было показано, что при первых 3-х формах СУИQT преимущественное удлинение потенциала действия М-клеток может привести к удлинению интервала QT а также к усилению трансмуральной дисперсии реполяризации (ТДР), способствующей возникновению спонтанной или индуцированной тахикардии типа «пируэт» (34,39,73).
Отличительным свойством М-клеток, лежащим в основе СУИQT, является более существенное удлинение их ПД (по сравнению с клетками эпи- и эндокарда) в ответ на замедление ЧСС (2,12,74). Как уже было указано, эта характеристика М-клеток возникает вследствие замедления реполяризирующего тока на протяжении 2-й и 3-й фазы ПД, что объясняется снижением тока IKs, повышением позднего тока INa а также более усиленным INa-Ca (14-16), по сравнению с эпи- и эндокардиальными клетками. Эти ионные различия сенсибилизируют М-клетки к разнообразным фармакологическим и физиологическим воздействиям. Агенты, блокирующие IKr, IKs или стимулирующие поздние ICa или INa, вызывают более выраженное удлинение потенциала действия М-клеток, чем эпи- или эндокардиальных клеток.
Экспериментальные модели, симулирующие врожденные клинические синдромы, в отношении удлинения интервала QT, морфологии зубца Т, зависимости интервала QT от ЧСС, также внесли ценный вклад в выяснение механизмов влияния симпатической нервной системы (23, 34, 39-41).
Блокада IKs , с использованием кроманола 293Б, симулирует LQT1. Эта блокада приводит к гомогенному удлинению реполяризации и рефрактерности миокарда желудочковой стенки и не индуцирует аритмий. При добавлению к кроманолу изопротеренола, происходит укорочение ПД эндо- и эпикарда, но при этом не удлиняется потенциал действия М-клеток, что приводит к значительном увеличению трансмуральной дисперсии реполяризации и развитию спонтанной или индуцированной тахикардии типа «пируэт» (39). Указанные изменения определяют характеристики LQT1: зубец Т с широкой основой и удлиненный интервал QT. Развитие тахикардии типа «пируэт» под влиянием бета-адренергической стимуляции, в экспериментальной модели, указывает на высокую чувствительность врожденного СУИQT, в особенности LQT1, к симпатической стимуляции (47-49, 75, 76).
Для симуляции LQT2, наиболее частой формы СУИQT индуцированного медикаментами, было использовано блокатор IKr, d-Соталол. Вследствие удлинения потенциала действия М-клеток и 3-й фазы ПД всех трех типов клеток, возникает зубец Т сниженной амплитуды, удлиненный интервал QT, значительная трансмуральная дисперсия реполяризации и спонтанное и индуцированное возникновение тахикардии типа «пируэт». При добавлении гипокалиемии возрастает амплитуда сниженного зубца Т и появляется его зазубренность и раздвоенность, как и при синдроме LQT2 (34,41). При этом изопротеренол еще более усиливает трансмуральную дисперсию реполяризации, тем самым увеличивая возможность появления тахикардии «пируэт» (73).
Для симулирования LQT3 используется ATX-II – агент, усиливающий поздний INa . Данный препарат удлиняет значительным образом интервал QT, задерживает начало зубца Т (иногда его уширяет) и приводит к острому усилению трансмуральной дисперсии реполяризации, вследствие удлинения потенциала действия М-клеток. По-видимому, селективное удлинение потенциала действия лишь М-клеток под влиянием ATX-II наступает вследствие того, что данные клетки имеют более выраженный поздний ток натрия (15). ATX-II в значительной степени замедляет начало зубца Т, вследствие эффекта этого агента на ПД в эпи- и эндокарде. Поэтому при синдроме LQT3 зубец Т появляется относительно поздно (имеет место удлиненный изоэлектрический сегмент ST). Кроме того, при LQT3 интервал QT зависит от ЧСС и при ее замедлении может развиваться тахикардия «пируэт». Бета-адренергическая стимуляция под влиянием изопротеренола снижает трансмуральную дисперсию реполяризации (ТДР), так как потенциал действия М-клеток укорачивается в большей степени чем ПД эпи- и эндокардиальных клеток, и при этом снижается частота возникновения тахикардии «пируэт». В то время как пропранолол имеет благоприятный эффект в экпериментальных моделях LQT1 и LQT2, при LQT3 этот препарат имеет обратный эффект – усиливает трансмуральную дисперсию и вызывает аритмические осложнения (73).
Интересно отметить, что, как в экспериментальных (Рис.3), так и в клинических моделях, ответ на симпатическую активацию имеет различный временной курс, при LQT1 и LQT2 (69,77). При LQT1, бета-адренергическая стимуляция приводит к повышению ТДР, особенно выраженной на протяжении первых минут, которая также поддерживается усиленной (хотя и не в такой выраженной степени) на протяжении стабильного состояния. Частота возникновения тахикардии «пируэт» возрастает как в начальном периоде, так и на протяжении стабильного периода. При LQT2, изопротеренол приводит лишь к преходящему усилению ТДР, которая поддерживается на протяжении, по крайней мере, 2-х минутного периода. Таким образом, риск возникновения тахикардии типа «пируэт» увеличивается лишь на короткое время. Эти различия во временных параметрах могут объяснять значительную разницу в вегетативной активности и ген-специфических триггерных механизмах для различных типах СУИQT (69,76,78).
Рисунок 3. Предложенный механиз синдрома Бругада. Смещение в равновесии токов приводит к усилению уже существуюшей гтерогенности, вследствие потери «свода» ПД в некоторых зонах эпикарда (но не в эндокарде). Уязвимые зоны формируются вслдствие дисперсии реполяризации и рефрактерности в эпикарде и на протяжении желудочковой стенки. Эпикардиальная дисперсия приводит к развитию механизма повторонго входа во второй фазе ПД, что вызывает эктрасиитолу, попадающую в уязвимой «окно» и индуцирующую ЖТ/ЖФ по круговому механизму риэнтри. (Модифицировано с разрешения (170)).
Бета-адреноблокаторы являются препаратами первого выбора при лечении LQT1 и LQT2, но не оказывают благотворительного эффекта при LQT3. Предварительные данные показывают, что у пациентов с LQT3 могут быть эффективными блокаторы натриевых каналов, такие как мексилетин и флекаинид, но еще не имеется данных длительного лечения (79,80). В экспериментах было показано, что мексилетин снижает трансмуральную дисперсию и предотвращает аритмические осложнения при LQT3, LQT1 и LQT2, что предполагает эффективность препаратов, блокирующих поздний натриевый ток, при всех формах СУИQT (34, 39). Это дает предпосылки того, что сочетание бета-адреноблокаторов с блокаторами поздних натриевых каналов может быть более эффективным чем изолированнре использование бета-адреноблокаторов. В экспериментальных моделях LQT1, LQT2 и LQT3 была показана эффективность нового антиангинального препарата ранолазина (anti-anginal ranolazine), мощного блокатора позднего натриевого тока (INa ), для подавления тахикардии типа «пируэт» (81-84). Однако пока еще не имеется клинических доказательств данного положительного влияния.
В экспериментальном препарате миокарда с артериальной перфузией (wedgepreparation) было продемонстрировано, что интервал Tp-Te (между пиком и окончанием зубца Т) является хорошим показателем ТДР (2). Нужно отметить,что на неповрежденном сердце не наблюдается такого соответствия (85), но тем не менее мы предлагаем гипотезу о том, что интервал Tp-Te может служить важным неинвазивным индексом изменений в пространственной дисперсии реполяризации, в особенности ТДР. Согласно с литературными данными, лучше производить измерение интервала Tp-Te в грудных отведениях (V1-V6), так как именно эти отведения более точно отображают ТДР. В последних научных исследованиях были предложены рекомендации определения ТДР в случаях более сложной морфологии зубца Т (двух- или трехфазные отрицательные зубцы) (86), при которых измеряется интервал от надира первой составляющей до окончания зубца Т. Это дает возможность ЭКГ оценки трансмуральной дисперсии реполяризации.
Необходимо подтверждение этих данных для их клинического использования. В некоторых исследованиях уже был сделан шаг к подтверждению интервала Tp-Te, как индекса ТДР. Lubinski и соавторы (87) показали удлинение этого интервала у пациентов с врожденным СУИQT. Недавние исследования показали, что данный интервал может стать прогностическим фактором аритмического риска при разных патологиях (88-93). Takenaka и соавторы недавно продемонстрировали удлинение интервала Tp-Te при нагрузочном тесте у пациентов с LQT1, но не наблюдалось этого удлинения при LQT2 (92). Указанные наблюдения, вместе с исследованиями Schwartz и соавторов (78), показывают связь между физической нагрузкой и риском тахикардии типа «пируэт» у пациентов с LQT1 (но не с LQT2) и это еще раз подчеркивает потенциальную значимость Tp-Te для предсказания риска развития указанной аритмии. Yamaguchi и соавторы (94) представили некоторые прямые доказательства, подтверждающие важность интервала Tp-Te как индекса для предсказания аритмического риска у пациентов с СУИQT. Эти авторы заключили, что интервал Tp-Te имеет большую ценность как предиктор тахикардии типа «пируэт» у пациентов с приобретенным СУИQT, чем интервал QTc и дисперсия QT. Shimizu и соавторы показали, что Tp-Te (но не QTc) предсказывает внезапную сердечную смерть у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией (91). Совсем недавно Watanabe и соавторы продемонстрировали связь между удлинением Tp-Te и индуцируемостью и развитием ЖТ у пациентов высокого риска с органическим заболеванием сердца (93). Необходимы дополнительные исследования для определения значимости указанных неинвазивных индексов электрической негомогенности и их прогностичекой ценности для стратификации аритмического риска. С каждым разом накапливается все больше и больше доказательств гипотезы о том, что именно ТДР, а не удлинение интервала QT, лежит в основе развития тахикардии «пируэт» (68, 81, 95-97).
На рисунке1 показана наша рабочая гипотеза понимания механизмов, лежащих в основе тахикардии типа «пируэт» при СУИQT. Эта гипотеза подразумевает наличие электрической гетерогенности в форме трансмуральной или транссептальной дисперсии реполяризации в базовом состоянии и усиление ТДР под влиянием препаратов, которые ослабляют ток реполяризации посредством снижения IKr или IKs или повышения поздних ICa или INa. Условия, которые приводят к снижению IKr или повышению позднего INa , приводят к преимущественному удлинению потенциала действия М-клеток. Вследствие этого удлиняется интервал QT и значительно усиливается ТДР, создавая тем самым условия для развития механизма повторного входа (reentry). Снижение реполяризационного тока также предрасполагает к возникновению триггерной активности в М-клетках и клетках Пуркинье, индуцированной ранней потдеполяризацией. При этом возникает экстрасистола и, попадая в уязвимый период, провоцирует тахикардию «пируэт». Агонисты бета-рецепторов еще больше усиливают временную трансмуральную гетерогенность при блокаде IKr, но при использовании агонистов INa , наоборот, снижают указанную гетерогенность (32,73).
Хотя факторы удлиняющие QT часто связаны с увеличением ТДР, это соотношение не всегда поддерживается. Так, амиодарон – мощный антиаритмический препарат, использующийся для лечения предсердных и желудочковых аритмий, - лишь в редких случаях вызывает тахикардию «пируэт» (98). При длительном лечении амиодароном возникает выраженное увеличение длительности ПД в эпи- и эндокарде, в то время как длительность ПД в М-клетках возрастает лишь незначительно, а иногда даже и уменьшается, тем самым снижая ТДР (99). В эксперименте с собаками, при полной хронической АВ блокаде и приобретенном СУИQT, было показано, что 6-ти недельное введение амиодарона привело к значительному удлинению интервала QT, но не спровоцировало тахикардии типа «пируэт». С другой стороны, при 6-ти недельном введения дронадерона (dronedarone), у 4-х из 8-ми собак возникла тахикардия типа «пируэт» с усилением пространственной дисперсии реполяризации (105±20 мс) (100). Пентобарбитал (Sodium pentobarbital ) – это еще один препарат, удлиняющий интервал QT, но в то же время уменьшающий ТДР. Было показано, что пентобарбитал удлиняет интервал QT в зависимости от его дозы, при этом ТДР снижается от 51 до 27мс (38). В этих условиях не наблюдается спонтанное ни индуцированное развитие тахикардии «пируэт». Общими чертами амиодарона и пентобарбитала является их способность к блокаде IKs, IKr и позднего INa . Эта комбинация приводит к преимущественному удлинению длительности ПД в эпи- и эндокарде, что вызывает удлинение интервала QT, но при этом ТДР уменьшается и не возникает тахикардии типа «пируэт».
Цизаприд – это еще один препарат, блокирующий выходящий и входящий ток, тем самым вызывая двухфазное зависимое от концентрации удлинение интервала QT. Такой же двухфазный ответ характерен для ТДР, с максимальным его значением 0,2 mM, при достижении которого развивается тахикардия «пируэт». Более высокие концентрации цизаприда еще в большей степени удлиняют QT, но снижают ТДР, предотвращая тем самым индуцирование тахикардии «пируэт» (95). Это наблюдение предполагает, что для определения субстрата данной аритмии, пространственная дисперсия реполяризации является более важной, чем удлинение интервала QT.
Блокатор IKs, кроманол (cromanol) 293Б, - это препарат, удлиняющий QT, но не увеличивающий частоту встречаемости тахикардии «пируэт». Кроманол 293Б увеличивает в гомогенной форме длительность ПД во всех трех типах клеток, при этом указанный препарат не увеличивает ТДР, ни расширяет зубца Т. В этих условиях не возникает жизнеугрожающая аритмия. В то время как при изолированной блокаде IKs не имеется аритмогенного субстрата, этот субстрат появляется при бета-адренергической стимуляции. При введении изопротеренола укорачивается длительность ПД в эпи- и эндокардиальных клетках, но не в М-клетках, и происходит выраженное увеличение ТДР (73), что приводит к развитию тахикардии типа «пируэт».
Эти наблюдения продвинули наше понимание того факта, что пациенты с СУИQT, в особенности с LQT1, являются очень чувствительными к симпатическим стимулам. Кроме того, были предложены доказательства гипотезы о том, что риск при СУИQT не связан непосредственным образом с удлинением интервала QT, а с увеличением пространственной дисперсии реполяризации, которая, как правило, сопутствует удлинению интервала QT.
Препараты, удлиняющие интервал QT, оказывают различное влияние, зависящее от их концентрации. Блокаторы IKr, такие как соталол, дофетилид, эритромицин, вызывают удлинение интервала QT и ТДР, в зависимости от их дозы. Когда ТДР подходит к порогу развития механизма повторного входа, который в экспериментальном препарате миокарда составляет 90 мс, возникает ЖТ типа “пируэт”. С другой стороны, для таких препаратов как хинидин и цизаприд существует двухфазный ответ на вводимую дозу. ТДР изменяется параллельным образом к длительности QT, но оба эти параметра достигают своих максимальных значений при различных концентрациях указанных препаратов, и ЖТ типа “пируэт” возникает лишь когда ТДР подходит к своему пороговому значению. Существуют также и другие препараты, удлиняющие интервал QT в зависимости от их использованной дозы, но они приводят лишь к незначительным изменениям ТДР, поэтому очень редко достигаются пороговые значения для возникновения аритмических осложнений. И в конце концов, препараты с преимущественной блокадой IKs , такие как хроманол 293Б и агенты с разнообразными влияниями на ионные каналы, включая пентобарбитал, амиодарон и новый антиангинальный препарат ранолазин, приводят к удлинению интервала QT, зависящего от дозы, но при этом не увеличивается ТДР, вследствие чего ЖТ типа “пируэт” возникает очень редко или вообще не возникает.
Таким образом, ЖТ типа “пируэт” не возникает при лечении некоторыми препаратами, удлиняющими интервал QT, так как в этом случае снижается или лишь незначительно повышается ТДР. Если принять во внимание все вышерассмотренное, то можно прийти к выводу, что аритмогенные эффекты при СУИQT не являются следствием непосредственного удлинения QT, а возникают вследствие увеличения ТДР, которая зачастую сопровождает удлинение интервала QT. Увеличение ТДР под влиянием адренергических стимулов объясняет повышенную чувствительность к симпатической стимуляции у пациентов с LQT1 и LQT2.
Синдром короткого интервала QT
В настоящее время признается, что и удлинение и укорочение интервала QT сочетаются с повышенным риском внезапной смерти. Синдром короткого интервала QT, предложенный в 2000 году Gussak и соавт. (101), - это наследственное заболевание, характеризующееся QTc менее 320 мс и повышенной частотой встречаемости ЖТ/ЖФ в педиатрической популяции и среди молодых людей (102). В 2003 году Gaita и соавт. подчеркнули семейную встречаемость этой патологии (103). Brugada и соавт. в 2004 году впервые сообщили о генетическом дефекте, ответственном за этот синдром (SQTS1). Этот дефект включает две различные мутации типаmissense(замена одной аминокислоты на другую). При этом аспарагин в позиции 588 заменяется на лизин в HERG (N588K), приводя к усиленной функции позднего выпрямительного (rectifier) канала быстрой активации IKr (104). Недавно, Bellocq и соавт. открыли еще один ген - SQTS2 (105). Мутация типа missense в KCNQ1 (KvLQT1) вызывает активацию функции IKs. Третий ген (SQT3), открытый совсем недавно, связан с KCNJ2, геном кодирующим канал выпрямитель (rectifier) входа. Мутации в KCNJ2 вызывают усиление функции IK1, что приводит к укорочению интервала QT. При SQT3 интервал QTc составляет менее 330 мс, но при этом он не является таким коротким, как при SQT1 и SQT2.
Синдром короткого интервала QT также характеризуется появлением высоких и симметричных зубцов Т. Удлинение интервала Tp-Te, связанного с указанными изменениями зубца Т предполагает значительное увеличение ТДР.
Экспериментальное исследование с миокардом ЛЖ при синдроме короткого интервала QT подтвердили гипотезу о том, что усиление выходящего реполяризирующего тока может укорачивать ПД преимущественно в М-клетках, тем самым повышая ТДР и генерируя субстрат для механизма повторного входа (риэнтри) (106). Использованный в этом эксперименте препарат пинацидил, открывающий калиевые каналы, вызвал гетерогенное укорочение длительности ПД в различных типах клеток, составляющих желудочковую стенку, генерируя при этом субстрат для возникновения ЖТ в условиях короткого интервала QT.
Полиморфная ЖТ может быть индуцирована программированной электрической стимуляцией. ТДР также увеличивается при введении изопротеренола, при этом возрастает индуцируемость ЖТ/ЖФ и аритмия носит более упорный характер. Увеличение ТДР более 55 мс было связано с повышенной индуцируемостью ЖТ/ЖФ. В экспериментальной модели SQTL для индуцирования ЖТ типа “пируэт” необходима ТДР более 90 мс. Более выраженная индуцируемоть при SQTL возникает вследствие снижения длины волны (продукт рефрактерного периода и скорости проводимости) повторного входа, которая укорачивает путь необходимый для поддержки механизма риэнтри (106).
Синдром Бругада
Так как предполагается, что синдром Бругада является следствием чрезмерного увеличение волны J, будет логичным поначалу обсудить электрические основы данной волны. Наличие зазубрины на ПД эпикарда и ее отсутствие в эндокарде приводит к трансмуральному градиенту во время желудочковой активации, который выявляется как поздняя волна дельта после комплекса QRS, или то что мы обычно называем волной J (107) или зубцом Осборна. Часто можна обнаружить волну J на ЭКГ собак или бабуинов. У человека, как правило, обнаруживается подъем точки J, а не отличительная волна J. Считается, что выраженная волна J на человеческой ЭКГ является патогномоническим признаком гипотермии (108-110) или гиперкальциемии (111, 112).
Трансмуральный градиент, возникающий при распространении Ito , является ответственным за трансмуральный градиент в верхней части 1-й фазы и зазубрины на ПД, который в свою очередь генерирует градиент вольтажа желудочковой стенки, ответственный за появление волны J или подъема точки J на ЭКГ (3, 4, 113). В эксперименте с артериальной перфузией миокарда ПЖ было показано, что волна J возникает вследствие трансмурального градиента, возникающего в момент зазубрины ПД, и обусловленного Ito. В этом эксперименте была показана корреляция между выраженностью зазубрины ПД в эпикарде и волной J зарегистрированной при различных влияниях, нарушающих обычный зубец J: гипотермия, ранняя стимуляция и блокада
Ito 4-аминопиридином (107).
На протяжении долгого времени проводилась дискуссия по поводу молекулярной основы трансмурального распространения Ito . Трансмуральный градиент Ito в сердце собаки объясняется трансмуральным распространением гена KCND3 (Kv4.3), кодирующего субъединицу альфа канала Ito (114) и трансмуральным градиентом KChIP2, субъединица бета которая соединяется и служит компаньоном (chaperone) Kv4.3 (115). Описанный трансмуральный градиент Ito показывает, что пространственное распределение Ito у млекопитающих является регулируемым процессом. Однако известно очень мало о регуляции транскрипции Ito и его компонентов. Недавно был открыт фактор транскрипции, Ирокуоис 5 (Iroquoishomeobox) (IRX5), и было показано, что он регулирует экспрессию KCND2 (116). Гены Iroquoishomeobox (IRX5) кодируют семейство факторов транскрипции, которые устанавливают идентичность различных участков сердца. Было показано, что один из членов этого семейства генов, homeodomaintranscriptionfactor 5 (IRX5), влияет на реполяризационный градиент. IRX5 приводит к репрессии (repression) генной экспрессии Kv4.2, рекрутируя mBop (репрессор сердечной транскрипции) при этом генерируется обратный по отношению к Ito градиент, который способствует координации сократительной деятельности сердечной стенки (18). В сердце собаки IRX5 также влияет на градиент между эндо- и эпикардом, что предполагает возможную регуляцию IRX5 экспрессии генов Kchip2 и/или KCND3.
На изолированных миоцитах эпикарда стенки ЛЖ кролика было показано большая плотность тока хлора, активированного ц-АМФ, чем тока хлора в миоцитах эндокарда (117). В настоящее время считается, что Ito2, который раньше объяснялся калиевым током, на самом деле является током хлора, активированного кальцием, (ICl(Ca)), который также влияет на зазубрину ПД, но пока не известно или этот ток отличается между тремя типами клеток желудочкового миокарда (118).
Трансмуральная активация внутри тонкой стенки ПЖ является относительно быстрым процессом. Это приводит к тому, что волна J «покрывается» комплексом QRS. И хотя зазубрина на ПД есть более выраженной в эпикарде ПЖ, этот желудочек влияет лишь в незначительном степени в появление волны J в нормальных условиях. Эти наблюдения соответствуют появлению волны J в тех отведениях ЭКГ, в которых суммарный электрический вектор направлен трансмурально через левый желудочек и перегородку. Вследствие этого волна J у собак более выражена в отведениях II, III, aVR, aVF а также в средних и левых грудных отведениях V3 - V6 . Подобная картина наблюдается и на человеческом ЭКГ (112,119). Кроме того, с помощью векторокардиограммы было показано, что волна J образует дополнительную петлю , возникающую на соединении петли QRS и T (120). Она направлена влево и вперед, что объясняет выраженность данного зубца в отведениях, соответствующих ЛЖ.
Насколько нам известно, первое описание волны J было сделано в 20-х годах прошлого века, в помощью экспериментов на животных с гиперкальциемией (111). Более детальное описание и характеристика этой волны была сделана Осборном, через 30 лет, с помощью экспериментальной гипотермии у собак (121). В клинической практике волна J появляется при гипотермии (108, 119) и гиперкальциемии (111,112). Волна J, появляющаяся при гипотермии, - это результат выраженного акцентирования морфологии пика и свода потенциала действия М-клеток и клеток эпикарда (тоесть увеличение ширины и высоты зазубрины). Кроме индуцирования более выраженной зазубрины, гипотермия приводит к замедлению проводимости, что дает возможность раздельному появлению зубца J и комплекса QRS. Акцентирование зубца J при гиперкальциемии (111,112,122) также может быть объяснено на основании акцентирования зазубрины ПД эпикарда, вследствие усиления тока хлора, активированного кальцием и снижением тока ICa (123). Выраженность зазубрины также лежит в основе электрокардиографических и аритмогенных проявлений синдрома Бругада.
Синдром Бругада характеризуется подъемом сегмента ST и появлением в правых грудных отведениях (V1-V3) волны J, часто с последующим отрицательным зубцом Т. Синдром впервые был описан в 1992 году и связан с высокой частотой внезапной смерти среди его носителей, возникающей вследствие быстрой полиморфной ЖТ/ЖФ (124). Средний возраст в момент постановки диагноза составляет 40±22 года. Самый молодой пациент имел всего лишь 2-дневный возраст, а самый старший – 84 года.
Частота встречаемости синдрома Бругада составляет 1-5 на каждые 10 000 человек. Эта частота является более низкой в западных странах и более высокой (>5 на 10.000) в юго-восточной Азии, особенно в Таиланде, на Филиппинах, где данный синдром есть главной причиной внезапной смерти среди молодых людей. В этих странах, синдром часто носит название Синдрома Внезапной Ночной Необъяснимой Смерти (SUNDS) (125,126).
Синдром Бругада наследуется аутосомно-доминантным путем. Первым был открыт ген SCN5A, который кодифицирует субъединицу альфа сердечного натриевого канала (127). Мутации в этом гене также приводят к LQT3 форме синдрома удлиненного интервала QT и нарушениям сердечной проводимости. Было показано, что некоторое количество мутаций этого гена могут вызывать ряд синдромов, которые «накладываются» друг на друга; в некоторых случаях представлены 3 различных фенотипа (128).
За последние несколько лет, более 100 мутаций в гене SCN5A связывались с синдромом Бругада (см. ссылку (129) а также www.fsm.it/cardmoc). Лишь некоторые из этих мутаций были изучены в системах экспрессии и была показана потеря функций по следующим механизмам: 1) нарушение в экспрессии натриевого канала; 2) изменения зависимости между вольтажом и временем активации, инактивация или реактивация натриевого тока (INa); 3) состояние промежуточной инактивации входа в натриевый канал с медленным восстановлением этого состояния; 4) ускоренная инактивация натриевого канала. В системе экспрессии invitro преждевременная инактивация натриевого канала иногда наблюдается при физиологических, но не при комнатных температурах (130). С момента публикации этой информации было идентифицировано достаточно много пациентов с синдромом Бругада, у которых под влиянием повышенной температуры тела развивалась полиморфная ЖТ (131-140).
Мутации в гене SCN5A являются ответственными за приблизительно 18-30% случаев синдрома Бругада. Большинство указанных мутаций наблюдается в семейных случаях синдрома (141). Отрицательный анализ SCN5Aне исключает генетических нарушений, так как исследования промоторной (promoter) зоны, мутации типа crypticsplicing или некоторые значительные генные перестройки не входят в обычный рутинный генетический анализ. В недавней публикации Hong и соавт. (142) было впервые сообщено о дисфункциональном натриевом канале в семье с синдромом Бругада, возникшего вследствие интронной мутации, что влечет за собой активацию сайта crypticsplice, нарушающего переработку mRNA в гене SCN5A,. Делеция (deletion) некоторых зон сегментов 2 и 3 IV Домена SCN5A приводит к полной потери функции гена.
Bezzina и соавт. предложили некоторые доказательства гипотезы о том, что полиморфизм в промоторной зоне SCN5A – частое явление среди азиатской расы – модулирует сердечную проводимость и может способствовать высокой частоте встречаемости синдрома Бругада среди представителей азиатской расы (143). Последовательность промотора SCN5A идентифицировала вариант гаплотипа, состоящего из 6-ти полиморфизмов с почти полным нарушением равновесия сцепления (linkage). Этот гаплотип встречается с аллельной частотой 22% у представителей азиатской расы и не наблюдается в контрольной группе (белой и негритянской расы). Результаты исследования показывают, что транскрипция натриевых каналов в человеческом сердце может значительно варьировать между расами и отдельными особами, приводя к различной скорости сердечной проводимости и чувствительности к аритмиям.
Был найден также второй локус, в 3-й хромосоме, близкорасположенный, но отличающийся от локуса, где находится ген SCN5A (144). Найденный локус показал значительную генеалогическую корреляцию, при этом синдром был связан с прогрессивными нарушениями проводимости, низкой чувствительностью к прокаинамиду и относительно хорошим прогнозом. Указанный ген был недавно идентифицирован как глицерол-3-фосфат-дегидрогеназа 1-го типа (GPD1L). Было показано, что мутация в GPD1L приводит к частичному снижению тока INa (145).
Информация, полученная до настоящего момента из генетических анализов, указывает на то, что идентификация специфических мутаций может не быть очень полезной ни для постановки диагноза, ни для прогнозирования. Также нет четкой информации об активных зонах (hotspots) и мутациях в гене SCN5A. До конца не выяснено, какие из найденных мутаций связаны с повышенным риском аритмических событий и внезапной смертью. Целью генетических анализов является содействие в постановке клинического диагноза, раннего выявления родственников с потенциальным риском внезапной смерти а также развитие научного прогресса в понимании гено-фенотипической связи.
Усиление эпикардиальной и трансмуральной дисперсии реполяризации в присутствии генетических дефектов, физиологических факторов и фармакологических влияний приводит к акцентуации волны J и к возможной потере свода потенциала действия, содействуя тем самым возникновению экстрасистол и развитию механизму повторного входа (риэнтри) во 2-й фазе ПД. Активация Ito приводит к парадоксальному удлинению длительности ПД в желудочках собак (146), но в тоже время вызывает укорочение длительности ПД в желудочках животных с коротким ПД (крысы и мыши) (147). Физиологические условия такие как, ишемия, метаболическое ингибирование а также некоторые фармакологические воздействия (блокаторы INa или ICa или активаторы IK-ATP, Ito, IKr o IKs), могут приводить к укорочению длительности ПД в клетках желудочков собак и семействе кошачьих (148), имеющих обычно выпуклый Ito . В этих условиях эпикард сердца собак проявляет реполяризацию по принципу «все или ничего», вследствие изменений в равновесии токов проходящих в конце 1-й фазы ПД. Реполяризация «все или ничего» возникает в тот момент, когда 1-я фаза ПД достигает 30 мВ. Это приводит к потере «свода» ПД и при этом выходящие токи превышают входящие. Потеря «свода» в основном происходит лишь в некоторых зонах эпикарда, в то время как в других его зонах – возникает выраженная дисперсия реполяризации, как и в глубине желудочковой стенки между эпи- и эндокардом. Переход «свода» ПД от эпикарда, где он поддерживается, до тех зон где «свод» обычно исчезает, может приводить к развитию локального механизма повторного возбуждения. Этот круговой механизм (circus), называемый повторным входом во 2-й фазе, может привести к появлению экстрасистолы, приводящей к риэнтри (149). Указанный механизм возникает в тот момент, когда эпикард ПЖ подвергается следующим влияниям: 1) введению препаратов открывающих калиевые каналы (например, пинасидил) (150); 2) блокаторам натриевых каналов (флекаинид) (151); 3) повышению[Ca2+]o (152); 4) блокаторам кальциевых каналов (верапамил); 5) метаболическому ингибированию (153) или 6) симулированной ишемии (149).
Непомерно большие или анормальные волны J на протяжении длительного время связывались с идиопатической ЖФ а также с синдромом Бругада (СБ) (124,154-158). При СБ волна J проявляется подъемом сегмента ST в правых грудных отведениях ЭКГ (124). В некоторых исследованиях была подчеркнута схожесть между условиями, предрасполагающими к повторному входу во 2-й фазе, и признаками сопутствующими СБ. Потеря «свода» ПД в эпикарде -но не в эндокарде- генерирует трансмуральный ток, проявляющийся на ЭКГ элевацией сегмента ST, подобной таковой при СБ (107, 153, 159). Недавно, Thomsen и соавторы (160, 161) подтвердили возникновение повторного входа во второй фазе ПД у человека.
Парасимпатические агонисты, такие как ацетилхолин, способствуют потери «свода» ПД (162), вследствие угнетения ICa и/или усиления калиевого тока. Агонисты бета-адренергических рецепторов возобновляют «свод» ПД, так как они усиливают ICa. Блокаторы натриевых каналов также способствуют потери «свода» ПД правого желудочка собак, вследствие негативного изменения вольтажа в начале 1-й фазы (151, 163). Эти наблюдения соответствуют тому факту, что у пациентов с СБ усиливается подъем сегмента ST при проведении у них вагусных проб или введения антиаритмических препаратов I класса. Кроме того, у этих пациентов наблюдается нормализация сегмента ST после введения бета-адренергичесеих стимуляторов и ингибиторов фосфодиэстеразы III (107, 164, 165). Потеря «свода» ПД возникает быстрей в эпикарде правого чем левого желудочка собак (10, 153, 159), вследствие более выраженной 1-й фазы (зависимой от Ito ) ПД в эпикарде ПЖ. Эта разница объясняет тот факт, что СБ – это болезнь правого желудочка.
В прошлом предполагалось, что для симулирования СБ и получения аритмогенного субстрата необходимо снизить ток через натриевые каналы. Согласно результату недавней экспериментальной работы, выполненной на участке миокарда с артериальной перфузией, комбинация блокады INa и ICa является более эффективной, чем блокада лишь INa (166).
Для объяснения подъема сегмента ST при СБ можна выдвинуть 2 гипотезы: 1) замедление проведения в эпикарде выводного отдела ПЖ (167) и/или 2) усиление ПД эпикарда ПЖ, что может привести к потере «свода» ПД (168). На рисунке 2 показаны клеточные механизмы, ответственные за развитие фенотипа СБ, согласно 2-й гипотезы (169,170).
Рисунок 2. Схематическое изображение изменений в ПД правого желудочка, лежащие в основе электрокардиографических проявлений синдрома Бругада (Модифицировано с разрешения (169)).
Сегмент ST в основном является изоэлектрическим, вследствие отсутствия трансмурального градиента вольтажа на уровне платоПД (Рис.2А). Акцентуация зазубрины на ПД правого желудочка, в физиологических условиях приводит к усилению трансмурального градиента вольтажа, что вызывает появление выраженной волны J или подъема точки J на ЭКГ. Если реполяризация эпикарда предшествует реполяризации клеток в зонах М и эндокарда, то зубец Т сохраняется положительным. Это проявляется реполяризацией типа «седла» (saddleback) на ЭКГ (Рис.2В). Более выраженная акцентуация зазубрины может сопровождаться удлинением ПД эпикарда, таким образом, направление реполяризации через стенку ПЖ и трансмуральный градиент вольтажа идут в обратном направление, приводя к развитию сегмента ST типа «свода» и инвертированию зубца Т (Рис.2С), которые являются типичными для СБ. Замедление активации эпикарда также может способствовать инвертированию зубца Т. Наблюдаемый в эксперименте нисходящий характер сегмента ST, который часто проявляется как R', приводит к появлению признаков блокады правой ножки пучка Гиса. Это возникает вследствие преждевременной реполяризации эпикарда ПЖ , а не истинного нарушения в системе проводимости.
Gussak и соавторы показали, что большинство случаев блокады правой ножки при СБ не удовлетворяют критериям истинного блока (171). Кроме того, попытки Miyazaki и соавторов показать запоздалую активацию ПЖ у пациентов с СБ – не привели к успеху (164).
Необходимо отметить, что хотя на рисунках 2В и 2С наблюдается типичная морфология для СБ, при этом не возникает аритмогенного субстрата. Предполагается, что этот субстрат появляется в том случае, когда значительные изменения равновесия электрических токов приводят к потери «свода» лишь в отдельных зонах эпикарда (Рис.2 D). Потеря «свода» ПД в эпикарде -но не в эндокарде- приводит к развитию выраженной трансмуральной дисперсии реполяризации и рефрактерности, ответственных за появление уязвимого «окна», на протяжении которого преждевременный импульс или экстрасистола может индуцировать аритмию, по механизму повторного входа. Проведение «свода» ПД от мест в которых он поддерживается к зонам в которых этот «свод» исчезает приводит к повторному локальному возбуждению по механизму риэнтри во второй фазе ПД. Это генерирует раннюю экстрасистолу (в уязвимом периоде) и приводит к развитию механизма повторного входа (circus), вызывающему ЖТ/ЖФ (Рис.2Е) (149,172). Преждевременное сокращение, возникающее во 2-ой фазе ПД, сливается с собственным зубцом Т, делая его более отрицательным. Эта картина часто наблюдается перед началом полиморфной ЖТ.
Экспериментальные исследования, проведенные на миокарде с артериальной перфузией, подтверждают данную гипотезу (172). Aiba и соавторы (173) использовали картографическую оптическую систему высокого разрешения, которая позволила одновременную регистрацию трансмембранного ПД в 256-ти трансмуральных зонах экспериментального миокарда. При этом была продемонстрировано острое возникновение градиента реполяризации между зонами, в которых исчезает «свод» ПД и теми зонами, где он сохраняется. Это приводит к генерированию ранней экстрасистолы во второй фазе ПД. Данное исследование показало, что механизм риэнтри, появляющийся поначалу в эпикарде и затем постепенно распространяющийся трансмурально, является ответственным за возникновение полиморфных ЖТ/ЖФ.
Kurita и соавторы установили монофазные электроды для регистрации ПД на поверхность эпикарда и эндокарда выводного тракта ПЖ у пациентов с СБ и установили наличие выраженной зазубрины на ответе эпикарда, показывая тем самым этот тип нарушений также у человека (174,175).
Таким образом, акцентуация зазубрины ПД эпикарда лежит в основе подъема сегмента ST. Возможная потеря «свода» ПД эпикарда ПЖ еще больше увеличивает подъем сегмента ST. Уязвимое «окно» формируется как в эпикарде так и трансмурально, что служит субстратом для возникновения механизма повторного входа (Рис.3).
Риэнтри во второй фазе ПД способствует возникновению экстрасистолы, индуцирующей ЖТ/ЖФ при СБ. Недавно были предоставлены экспериментальные доказательства этого механизма (172). Аритмии (ЖТ/ЖФ), возникшие в этих экспериментальных препаратах напоминают во многом тахикардию типа «пируэт». По-видимому, эта аритмогенная активность связана со спиралевидной мигрирующей волной, которая генерирует полиморфную ЖТ (176,177).
Рисунок 4. Роль трансмуральной дисперсии реполяризации во внезапной смерти при «каналопатиях». При СУИQT длительность интервала QT возрастает в зависимости от вводимой дозы препарата. При синдроме Бругада длятельность интервала QT не изменяется, а при синдроме укороченного интервала QT, его длительность снижается при увеличении дозы препарата. Общей чертой этих 3-х синдромов является усиление трансмуральной дисперсии реполяризации, которая приводит к развитию тахикардии типа «пируэт», когда величина дисперсии достигает порога для развития механизма повторного входа. Этот порог снижается при снижении длительности ПД и рефрактерности (модифицировано с разрешения (185)).
Роль трансмуральной дисперсии реполяризации во внезапной смерти при «каналопатиях».
Три наследственные синдрома, вызывающие внезапную смерть, которые были обсуждены в этой статье различаются в отношении характеристик их интервала QT (Рис.4). При СУИQT, удлинение интервала QT может зависеть либо от характеристик указанного синдрома, либо - концентрации вводимого препарата. При СБ интервал QT практически не изменяется, в то время как при синдроме укороченного интервала QT длительность данного интервала снижается, в зависимости от собственных характеристик болезни или от дозы препарата. Общим для этих 3-х синдромов является усиление ТДР, которая ведет к развитию тахикардии типа «пируэт». Это происходит в тот момент, когда дисперсия реполяризации достигает порогового значения для развития механизма повторного входа. Величина указанного порога снижается параллельно снижению длительности ПД и рефрактерности.
Какую роль играет ТДР при полиморфной желудочковой катехоламинергической тахикардии?
Полиморфная желудочковая катехоламинергическая тахикардия (ПЖКТ) – это наследственный синдром, приводящий к внезапной смерти. Этот синдром является достаточно редкостным, наследуется аутосомно-доминантным или рецессивным путем и, в основном, поражает детей или подростков без подлежащих структурных поражений сердечной мышцы. ПЖКТ характеризуется возникновением двунаправленной желудочковой тахикардии, полиморфной желудочковой тахикардии и высоким риском внезапной смерти (30-50% случаев в возрасте между 20 и 30 лет) (178,179). Недавние генетические исследования показали у пациентов с ПКЖТ мутации в генах, кодирующих рецепторы рианодина 2 (RyR2) или кальсеквестрина 2 (CASQ2) (180-183). Мутации в RyR2 приводят к аутосомно-доминантной ПЖКТ, в то время как мутации в CASQ2 – аутосомно-доминантной или рецессивной форме.
Многие исследования указали на роль триггерного механизма, индуцированного поздней постдеполяризацией, в развитии мономорфной или двунаправленной ЖТ у пациентов с синдромом ПЖКТ. Недавно, с помощью экспериментального препарата миокарда с артериальной перфузией, были открыты клеточные механизмы, которые лежат в основе различных фенотипов ЭКГ и влияют на переход мономорфной в полиморфную ЖТ/ЖФ (184). Экспериментальный препарат был помещен в среду с добавлением кофеина (для симулирования дефицита кальция, при котором может развиваться ПЖКТ). Комбинация между кофеином и изопротеренолом вызвала триггерную активность, индуцированную поздней постдеполяризацией эпикарда, эндокарда и зоны М. Миграция источника эктопической активности была ответственной за переход мономорфной ЖТ в медленную полиморфную ЖТ. Альтернация эндо- и эпикардиальных источников эктопической активности приводит к развитию двунаправленной ЖТ. Обычно медленные аритмии, такие как мономорфная ЖТ, двунаправленная или полиморфная ЖТ, индуцированные по триггерному механизму, хорошо переносятся больными и не приводят к гемодинамической декомпенсации. Поэтому указанные нарушения ритма вряд ли являются непосредственными причинами внезапной смерти.
Эпикардиальна эктопия и ЖТ связаны с удлинением интервала Tp-Te и усилением ТДР, вследствие извращения нормального порядка трансмуральной активации. Усиление ТДР является достаточным для формирования субстрата механизма риэнтри. В этих условиях при электрической программированной стимуляции может индуцироваться быстрая полиморфная ЖТ, которая приводит к гемодинамической декомпенсации (184). Таким образом, даже в том случае если аритмогенным механизмом является триггерная активность, внезапная смерть возникает вследствие усиления ТДР, что приводит к развитию ЖТ/ЖФ по механизму повторного входа.
Литература
1. Antzelevitch C, Sicouri S, Litovsky SH, Lukas A, Krishnan SC, Di Diego JM, Gintant GA, Liu DW. Heterogeneity within the ventricular wall. Electrophysiology and pharmacology of epicardial, endocardial, and M cells. Circ Res. 1991;69:1427-1449.
2. Antzelevitch C, Shimizu W, Yan GX, Sicouri S, Weissenburger J, Nesterenko VV, Burashnikov A, Di Diego JM, Saffitz J, Thomas GP. The M cell: its contribution to the ECG and to normal and abnormal electrical function of the heart. J Cardiovasc Electrophysiol. 1999;10:1124-1152.
3. Litovsky SH, Antzelevitch C. Transient outward current prominent in canine ventricular epicardium but not endocardium. Circ Res. 1988;62:116-126.
4. Liu DW, Gintant GA, Antzelevitch C. Ionic bases for electrophysiological distinctions among epicardial, midmyocardial, and endocardial myocytes from the free wall of the canine left ventricle. Circ Res. 1993;72:671-687.
5. Furukawa T, Myerburg RJ, Furukawa N, Bassett AL, Kimura S. Differences in transient outward currents of feline endocardial and epicardial myocytes. Circ Res. 1990;67:1287-1291.
6. Fedida D, Giles WR. Regional variations in action potentials and transient outward current in myocytes isolated from rabbit left ventricle. J Physiol (Lond ). 1991;442:191-209.
7. Clark RB, Bouchard RA, Salinas-Stefanon E, Sanchez-Chapula J, Giles WR. Heterogeneity of action potential waveforms and potassium currents in rat ventricle. Cardiovasc Res. 1993;27:1795-1799.
8. Wettwer E, Amos GJ, Posival H, Ravens U. Transient outward current in human ventricular myocytes of subepicardial and subendocardial origin. Circ Res. 1994;75:473-482.
9. Nabauer M, Beuckelmann DJ, Uberfuhr P, Steinbeck G. Regional differences in current density and rate-dependent properties of the transient outward current in subepicardial and subendocardial myocytes of human left ventricle. Circulation. 1996;93:168-177.
10. Di Diego JM, Sun ZQ, Antzelevitch C. Ito and action potential notch are smaller in left vs. right canine ventricular epicardium. Am J Physiol. 1996;271:H548-H561.
11. Volders PG, Sipido KR, Carmeliet E, Spatjens RL, Wellens HJ, Vos MA. Repolarizing K+ currents ITO1 and IKs are larger in right than left canine ventricular midmyocardium. Circulation. 1999;99:206-210.
12. Sicouri S, Antzelevitch C. A subpopulation of cells with unique electrophysiological properties in the deep subepicardium of the canine ventricle. The M cell. Circ Res. 1991;68:1729-1741.
13. Anyukhovsky EP, Sosunov EA, Rosen MR. Regional differences in electrophysiologic properties of epicardium, midmyocardium and endocardium: In vitro and in vivo correlations. Circulation. 1996;94:1981-1988.
14. Liu DW, Antzelevitch C. Characteristics of the delayed rectifier current (IKr and IKs) in canine ventricular epicardial, midmyocardial, and endocardial myocytes. Circ Res. 1995;76:351-365.
15. Zygmunt AC, Eddlestone GT, Thomas GP, Nesterenko VV, Antzelevitch C. Larger late sodium conductance in M cells contributes to electrical heterogeneity in canine ventricle. Am J Physiol. 2001;281:H689-H697.
16. Zygmunt AC, Goodrow RJ, Antzelevitch C. I(NaCa) contributes to electrical heterogeneity within the canine ventricle. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2000;278:H1671-H1678.
17. Brahmajothi MV, Morales MJ, Reimer KA, Strauss HC. Regional localization of ERG, the channel protein responsible for the rapid component of the delayed rectifier, K+ current in the ferret heart. Circ Res. 1997;81:128-135.
18. Cordeiro JM, Greene L, Heilmann C, Antzelevitch D, Antzelevitch C. Transmural heterogeneity of calcium activity and mechanical function in the canine left ventricle. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2004;286:H1471-H1479.
19. Banyasz T, Fulop L, Magyar J, Szentandrassy N, Varro A, Nanasi PP. Endocardial versus epicardial differences in L-type calcium current in canine ventricular myocytes studied by action potential voltage clamp. Cardiovasc Res. 2003;58:66-75.
20. Wang HS, Cohen IS. Calcium channel heterogeneity in canine left ventricular myocytes. J Physiol. 2003;547:825-833.
21. Antzelevitch C, Dumaine R. Electrical heterogeneity in the heart: Physiological, pharmacological and clinical implications. In: Page E, Fozzard HA, Solaro RJ, eds. Handbook of Physiology. Section 2 The Cardiovascular System.New York: Oxford University Press; 2001:654-692.
22. Burashnikov A, Antzelevitch C. Differences in the electrophysiologic response of four canine ventricular cell types to a1-adrenergic agonists. Cardiovasc Res. 1999;43:901-908.
23. Yan GX, Shimizu W, Antzelevitch C. Characteristics and distribution of M cells in arterially-perfused canine left ventricular wedge preparations. Circulation. 1998;98:1921-1927.
24. Sicouri S, Antzelevitch C. Electrophysiologic characteristics of M cells in the canine left ventricular free wall. J Cardiovasc Electrophysiol. 1995;6:591-603.
25. Sicouri S, Fish J, Antzelevitch C. Distribution of M cells in the canine ventricle. J Cardiovasc Electrophysiol. 1994;5:824-837.
26. Antzelevitch C, Sicouri S. Clinical relevance of cardiac arrhythmias generated by afterdepolarizations. Role of M cells in the generation of U waves, triggered activity and torsade de pointes. J Am Coll Cardiol. 1994;23:259-277.
27. Stankovicova T, Szilard M, De Scheerder I, Sipido KR. M cells and transmural heterogeneity of action potential configuration in myocytes from the left ventricular wall of the pig heart. Cardiovasc Res. 2000;45:952-960.
28. Sicouri S, Antzelevitch C. Drug-induced afterdepolarizations and triggered activity occur in a discrete subpopulation of ventricular muscle cell (M cells) in the canine heart: Quinidine and Digitalis. J Cardiovasc Electrophysiol. 1993;4:48-58.
29. Drouin E, Charpentier F, Gauthier C, Laurent K, Le Marec H. Electrophysiological characteristics of cells spanning the left ventricular wall of human heart: Evidence for the presence of M cells. J Am Coll Cardiol. 1995;26:185-192.
30. Weissenburger J, Nesterenko VV, Antzelevitch C. Transmural heterogeneity of ventricular repolarization under baseline and long QT conditions in the canine heart in vivo: Torsades de Pointes develops with halothane but not pentobarbital anesthesia. J Cardiovasc Electrophysiol. 2000;11:290-304.
31. Sicouri S, Quist M, Antzelevitch C. Evidence for the presence of M cells in the guinea pig ventricle. J Cardiovasc Electrophysiol. 1996;7:503-511.
32. Li GR, Feng J, Yue L, Carrier M. Transmural heterogeneity of action potentials and Ito1 in myocytes isolated from the human right ventricle. Am J Physiol. 1998;275:H369-H377.
33. Rodriguez-Sinovas A, Cinca J, Tapias A, Armadans L, Tresanchez M, Soler-Soler J. Lack of evidence of M-cells in porcine left ventricular myocardium. Cardiovasc Res. 1997;33:307-313.
34. Shimizu W, Antzelevitch C. Sodium channel block with mexiletine is effective in reducing dispersion of repolarization and preventing Torsade de Pointes in LQT2 and LQT3 models of the long-QT syndrome. Circulation. 1997;96:2038-2047.
35. El-Sherif N, Caref EB, Yin H, Restivo M. The electrophysiological mechanism of ventricular arrhythmias in the long QT syndrome: Tridimensional mapping of activation and recovery patterns. Circ Res. 1996;79:474-492.
36. Weirich J, Bernhardt R, Loewen N, Wenzel W, Antoni H. Regional- and species-dependent effects of K+ -channel blocking agents on subendocardium and mid-wall slices of human, rabbit, and guinea pig myocardium. Pflugers Arch. 1996;431:R 130 Abstract.
37. Burashnikov A, Antzelevitch C. Acceleration-induced action potential prolongation and early afterdepolarizations. J Cardiovasc Electrophysiol. 1998;9:934-948.
38. Shimizu W, McMahon B, Antzelevitch C. Sodium pentobarbital reduces transmural dispersion of repolarization and prevents torsade de pointes in models of acquired and congenital long QT syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol. 1999;10:156-164.
39. Shimizu W, Antzelevitch C. Cellular basis for the ECG features of the LQT1 form of the long QT syndrome: Effects of b-adrenergic agonists and antagonists and sodium channel blockers on transmural dispersion of repolarization and Torsade de Pointes. Circulation. 1998;98:2314-2322.
40. Shimizu W, Antzelevitch C. Cellular and ionic basis for T-wave alternans under Long QT conditions. Circulation. 1999;99:1499-1507.
41. Yan GX, Antzelevitch C. Cellular basis for the normal T wave and the electrocardiographic manifestations of the long QT syndrome. Circulation. 1998;98:1928-1936.
42. Balati B, Varro A, Papp JG. Comparison of the cellular electrophysiological characteristics of canine left ventricular epicardium, M cells, endocardium and Purkinje fibres. Acta Physiol Scand. 1998;164:181-190.
43. McIntosh MA, Cobbe SM, Smith GL. Heterogeneous changes in action potential and intracellular Ca2+ in left ventricular myocyte sub-types from rabbits with heart failure. Cardiovasc Res. 2000;45:397-409.
44. Janse MJ, Sosunov EA, Coronel R, Opthof T, Anyukhovsky EP, de Bakker JM, Plotnikov AN, Shlapakova IN, Danilo P, Jr., Tijssen JG, Rosen MR. Repolarization gradients in the canine left ventricle before and after induction of short-term cardiac memory. Circulation. 2005;112:1711-1718.
45. Antzelevitch C. The M cell. Invited Editorial Comment. Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. 1997;2:73-76.
46. Cohen IS, Giles WR, Noble D. Cellular basis for the T wave of the electrocardiogram. Nature. 1976;262:657-661.
47. Schwartz PJ. The idiopathic long QT syndrome: Progress and questions. Am Heart J. 1985;109:399-411.
48. Moss AJ, Schwartz PJ, Crampton RS, Tzivoni D, Locati EH, MacCluer JW, Hall WJ, Weitkamp LR, Vincent GM, Garson A, Robinson JL, Benhorin J, Choi S. The Long QT Syndrome: Prospective Longitudinal Study of 328 Families. Circulation. 1991;84:1136-1144.
49. Zipes DP. The long QT interval syndrome: A Rosetta stone for sympathetic related ventricular tachyarrhythmias. Circulation. 1991;84:1414-1419.
50. Wang Q, Shen J, Splawski I, Atkinson DL, Li ZZ, Robinson JL, Moss AJ, Towbin JA, Keating MT. SCN5A mutations associated with an inherited cardiac arrhythmia, long QT syndrome. Cell. 1995;80:805-811.
51. Mohler PJ, Schott JJ, Gramolini AO, Dilly KW, Guatimosim S, duBell WH, Song LS, Haurogne K, Kyndt F, Ali ME, Rogers TB, Lederer WJ, Escande D, Le Marec H, Bennett V. Ankyrin-B mutation causes type 4 long-QT cardiac arrhythmia and sudden cardiac death. Nature. 2003;421:634-639.
52. Plaster NM, Tawil R, Tristani-Firouzi M, Canun S, Bendahhou S, Tsunoda A, Donaldson MR, Iannaccone ST, Brunt E, Barohn R, Clark J, Deymeer F, George AL Jr, Fish FA, Hahn A, Nitu A, Ozdemir C, Serdaroglu P, Subramony SH, Wolfe G, Fu YH, Ptacek LJ. Mutations in Kir2.1 cause the developmental and episodic electrical phenotypes of Andersen's syndrome. Cell. 2001;105:511-519.
53. Curran ME, Splawski I, Timothy KW, Vincent GM, Green ED, Keating MT. A molecular basis for cardiac arrhythmia: HERG mutations cause long QT syndrome. Cell. 1995;80:795-803.
54. Wang Q, Curran ME, Splawski I, Burn TC, Millholland JM, Van Raay TJ, Shen J, Timothy KW, Vincent GM, De Jager T, Schwartz PJ, Towbin JA, Moss AJ, Atkinson DL, Landes GM, Connors TD, Keating MT. Positional cloning of a novel potassium channel gene: KVLQT1 mutations cause cardiac arrhythmias. Nat Genet. 1996;12:17-23.
55. Splawski I, Tristani-Firouzi M, Lehmann MH, Sanguinetti MC, Keating MT. Mutations in the hminK gene cause long QT syndrome and suppress IKs function. Nat Genet. 1997;17:338-340.
56. Ye B, Tester DJ, Vatta M, Makielski JC, Ackerman MJ. AB1-1: Molecular and functional characterization of novel cav3-encoded caveolin-3 mutations in congenital long QT syndrome. Heart Rhythm. 2006;3:S1 Abstract.
57. Domingo AM, Kaku T, Tester DJ, Torres PI, Itty A, Ye B, Valdivia CR, Makielski JC, Quintero SC, Luna TT, Ackerman MJ. AB16-6: Sodium channel ?4 subunit mutation causes congenital long QT syndrome. Heart Rhythm. 2006;3:S34 Abstract.
58. Splawski I, Timothy KW, Sharpe LM, Decher N, Kumar P, Bloise R, Napolitano C, Schwartz PJ, Joseph RM, Condouris K, Tager-Flusberg H, Priori SG, Sanguinetti MC, Keating MT. Ca(V)1.2 calcium channel dysfunction causes a multisystem disorder including arrhythmia and autism. Cell. 2004;119:19-31.
59. Schwartz PJ, Priori SG, Napolitano C. The long QT syndrome. In: Zipes DP, Jalife J, eds. Cardiac Electrophysiology: from Cell to Bedside. 3 ed. Philadelphia: W.B. Saunders; 2000:597-615.
60. Moss AJ, Zareba W, Hall WJ, Schwartz PJ, Crampton RS, Benhorin J, Vincent GM, Locati EH, Priori SG, Napolitano C, Medina A, Zhang L, Robinson JL, Timothy K, Towbin JA, Andrews ML. Effectiveness and limitations of beta-blocker therapy in congenital long-QT syndrome. Circulation. 2000;101:616-623.
61. Schwartz PJ, Priori SG, Cerrone M, Spazzolini C, Odero A, Napolitano C, Bloise R, De Ferrari GM, Klersy C, Moss AJ, Zareba W, Robinson JL, Hall WJ, Brink PA, Toivonen L, Epstein AE, Li C, Hu D. Left Cardiac Sympathetic Denervation in the Management of High-Risk Patients Affected by the Long-QT Syndrome. Circulation. 2004;1826-1833.
62. Bednar MM, Harrigan EP, Anziano RJ, Camm AJ, Ruskin JN. The QT interval. Prog Cardiovasc Dis. 2001;43:1-45.
63. Tomaselli GF, Marban E. Electrophysiological remodeling in hypertrophy and heart failure. Cardiovasc Res. 1999;42:270-283.
64. Sipido KR, Volders PG, De Groot SH, Verdonck F, Van de WF, Wellens HJ, Vos MA. Enhanced Ca(2+) release and Na/Ca exchange activity in hypertrophied canine ventricular myocytes: potential link between contractile adaptation and arrhythmogenesis. Circulation. 2000;102:2137-2144.
65. Volders PG, Sipido KR, Vos MA, Spatjens RL, Leunissen JD, Carmeliet E, Wellens HJ. Downregulation of delayed rectifier K(+) currents in dogs with chronic complete atrioventricular block and acquired torsades de pointes. Circulation. 1999;100:2455-2461.
66. Undrovinas AI, Maltsev VA, Sabbah HN. Repolarization abnormalities in cardiomyocytes of dogs with chronic heart failure: role of sustained inward current. Cell Mol Life Sci. 1999;55:494-505.
67. Maltsev VA, Sabbah HN, Higgins RS, Silverman N, Lesch M, Undrovinas AI. Novel, ultraslow inactivating sodium current in human ventricular cardiomyocytes. Circulation. 1998;98:2545-2552.
68. Belardinelli L, Antzelevitch C, Vos MA. Assessing Predictors of drug-induced Torsade de Pointes. Trends Pharmacol Sci. 2003;24:619-625.
69. Antzelevitch C, Shimizu W. Cellular mechanisms underlying the Long QT syndrome. Curr Opin Cardiol. 2002;17:43-51.
70. Shimizu W, Antzelevitch C. Effects of a K(+) Channel Opener to Reduce Transmural Dispersion of Repolarization and Prevent Torsade de Pointes in LQT1, LQT2, and LQT3 Models of the Long-QT Syndrome. Circulation. 2000;102:706-712.
71. Antzelevitch C. Heterogeneity of cellular repolarization in LQTS: the role of M cells. Eur Heart J. 2001;Supplements 3:K-2-K-16.
72. Tsuboi M, Antzelevitch C. Cellular basis for electrocardiographic and arrhythmic manifestations of Andersen-Tawil syndrome (LQT7). Heart Rhythm. 2006;3:328-335.
73. Shimizu W, Antzelevitch C. Differential effects of beta-adrenergic agonists and antagonists in LQT1, LQT2 and LQT3 models of the long QT syndrome. J Am Coll Cardiol. 2000;35:778-786.
74. Anyukhovsky EP, Sosunov EA, Gainullin RZ, Rosen MR. The controversial M cell. J Cardiovasc Electrophysiol. 1999;10:244-260.
75. Crampton RS. Preeminence of the left stellate ganglion in the long Q-T syndrome. Circulation. 1979;59:769-778.
76. Ali RH, Zareba W, Moss A, Schwartz PJ, Benhorin J, Vincent GM, Locati EH, Priori SG, Napolitano C, Towbin JA, Hall WJ, Robinson JL, Andrews ML, Zhang L, Timothy K, Medina A. Clinical and genetic variables associated with acute arousal and nonarousal-related cardiac events among subjects with long QT syndrome. Am J Cardiol. 2000;85:457-461.
77. Noda T, Takaki H, Kurita T, Suyama K, Nagaya N, Taguchi A, Aihara N, Kamakura S, Sunagawa K, Nakamura S, Ohe T, Horie M, Napolitano C, Towbin JA, Priori SG, Shimizu W. Gene-specific response of dynamic ventricular repolarization to sympathetic stimulation in LQT1, LQT2 and LQT3 forms of congenital long QT syndrome. Eur Heart J. 2002;23:975-983.
78. Schwartz PJ, Priori SG, Spazzolini C, Moss AJ, Vincent GM, Napolitano C, Denjoy I, Guicheney P, Breithardt G, Keating MT, Towbin JA, Beggs AH, Brink P, Wilde AA, Toivonen L, Zareba W, Robinson JL, Timothy KW, Corfield V, Wattanasirichaigoon D, Corbett C, Haverkamp W, Schulze-Bahr E, Lehmann MH, Schwartz K, Coumel P, Bloise R. Genotype-phenotype correlation in the long-QT syndrome: gene-specific triggers for life-threatening arrhythmias. Circulation. 2001;103:89-95.
79. Windle JR, Geletka RC, Moss AJ, Zareba W, Atkins DL. Normalization of ventricular repolarization with flecainide in long QT syndrome patients with SCN5A:DeltaKPQ mutation. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2001;6:153-158.
80. Roden DM. Pharmacogenetics and drug-induced arrhythmias. Cardiovasc Res. 2001;50:224-231.
81. Antzelevitch C, Belardinelli L, Zygmunt AC, Burashnikov A, Di Diego JM, Fish JM, Cordeiro JM, Thomas GP. Electrophysiologic effects of ranolazine: A novel anti-anginal agent with antiarrhythmic properties. Circulation. 2004;110:904-910.
82. Wu L, Shryock JC, Song Y, Li Y, Antzelevitch C, Belardinelli L. Antiarrhythmic Effects of Ranolazine in a Guinea Pig in Vitro Model of Long-QT Syndrome. J Pharmacol Exp Ther. 2004;310:599-605.
83. Antzelevitch C, Belardinelli L, Wu L, Fraser H, Zygmunt AC, Burashnikov A, Di Diego JM, Fish JM, Cordeiro JM, Goodrow RJ, Scornik FS, Perez GJ. Electrophysiologic Properties and Antiarrhythmic Actions of A Novel Anti-Anginal Agent. J Cardiovasc Pharmacol Therapeut. 2004;9 Suppl 1:S65-S83.
84. Antzelevitch C, Belardinelli L. The role of sodium channel current in modulating transmural dispersion of repolarization and arrhythmogenesis. J Cardiovasc Electrophysiol. 2006;17 Suppl 1:S79-S85.
85. Xia Y, Liang Y, Kongstad O, Liao Q, Holm M, Olsson B, Yuan S. In vivo validation of the coincidence of the peak and end of the T wave with full repolarization of the epicardium and endocardium in swine. Heart Rhythm. 2005;2:162-169.
86. Emori T, Antzelevitch C. Cellular basis for complex T waves and arrhythmic activity following combined I(Kr) and I(Ks) block. J Cardiovasc Electrophysiol. 2001;12:1369-1378.
87. Lubinski A, Lewicka-Nowak E, Kempa M, Baczynska AM, Romanowska I, Swiatecka G. New insight into repolarization abnormalities in patients with congenital long QT syndrome: the increased transmural dispersion of repolarization. PACE. 1998;21:172-175.
88. Wolk R, Stec S, Kulakowski P. Extrasystolic beats affect transmural electrical dispersion during programmed electrical stimulation. Eur J Clinical Invest. 2001;31:293-301.
89. Tanabe Y, Inagaki M, Kurita T, Nagaya N, Taguchi A, Suyama K, Aihara N, Kamakura S, Sunagawa K, Nakamura K, Ohe T, Towbin JA, Priori SG, Shimizu W. Sympathetic stimulation produces a greater increase in both transmural and spatial dispersion of repolarization in LQT1 than LQT2 forms of congenital long QT syndrome. J Am Coll Cardiol. 2001;37:911-919.
90. Frederiks J, Swenne CA, Kors JA, van Herpen G, Maan AC, Levert JV, Schalij MJ, Bruschke AV. Within-subject electrocardiographic differences at equal heart rates: role of the autonomic nervous system. Pflugers Arch. 2001;441:717-724.
91. Shimizu M, Ino H, Okeie K, Yamaguchi M, Nagata M, Hayashi K, Itoh H, Iwaki T, Oe K, Konno T, Mabuchi H. T-peak to T-end interval may be a better predictor of high-risk patients with hypertrophic cardiomyopathy associated with a cardiac troponin I mutation than QT dispersion. Clin Cardiol. 2002;25:335-339.
92. Takenaka K, Ai T, Shimizu W, Kobori A, Ninomiya T, Otani H, Kubota T, Takaki H, Kamakura S, Horie M. Exercise stress test amplifies genotype-phenotype correlation in the LQT1 and LQT2 forms of the long-QT syndrome. Circulation. 2003;107:838-844.
93. Watanabe N, Kobayashi Y, Tanno K, Miyoshi F, Asano T, Kawamura M, Mikami Y, Adachi T, Ryu S, Miyata A, Katagiri T. Transmural dispersion of repolarization and ventricular tachyarrhythmias. J Electrocardiol. 2004;37:191-200.
94. Yamaguchi M, Shimizu M, Ino H, Terai H, Uchiyama K, Oe K, Mabuchi T, Konno T, Kaneda T, Mabuchi H. T wave peak-to-end interval and QT dispersion in acquired long QT syndrome: a new index for arrhythmogenicity. Clin Sci (Lond). 2003;105:671-676.
95. Di Diego JM, Belardinelli L, Antzelevitch C. Cisapride-induced Transmural Dispersion of Repolarization and Torsade de Pointes in the Canine Left Ventricular Wedge Preparation During Epicardial Stimulation. Circulation. 2003;108:1027-1033.
96. Antzelevitch C. Drug-induced Channelopathies. In: Zipes DP, Jalife J, eds. Cardiac Electrophysiology. From Cell to Bedside. 4th ed. New York: W.B. Saunders; 2004:151-157.
97. Fenichel RR, Malik M, Antzelevitch C, Sanguinetti MC, Roden DM, Priori SG, Ruskin JN, Lipicky RJ, Cantilena LR. Drug-induced Torsade de Pointes and implications for drug development. J Cardiovasc Electrophysiol. 2004;15:475-495.
98. Antzelevitch C. Role of transmural dispersion of repolarization in the genesis of drug-induced torsades de pointes. Heart Rhythm. 2005;2:S9-S15.
99. Sicouri S, Moro S, Litovsky SH, Elizari MV, Antzelevitch C. Chronic amiodarone reduces transmural dispersion of repolarization in the canine heart. J Cardiovasc Electrophysiol. 1997;8:1269-1279.
100. van Opstal JM, Schoenmakers M, Verduyn SC, De Groot SH, Leunissen JD, Der Hulst FF, Molenschot MM, Wellens HJ, Vos MA. Chronic Amiodarone evokes no Torsade de Pointes arrhythmias despite QT lengthening in an animal model of acquired Long-QT Syndrome. Circulation. 2001;104:2722-2727.
101. Gussak I, Brugada P, Brugada J, Wright RS, Kopecky SL, Chaitman BR, Bjerregaard P. Idiopathic short QT interval: a new clinical syndrome? Cardiology. 2000;94:99-102.
102. Gussak I, Brugada P, Brugada J, Antzelevitch C, Osbakken M, Bjerregaard P. ECG phenomenon of idiopathic and paradoxical short QT intervals. Cardiac Electrophysiol Rev. 2002;6:49-53.
103. Gaita F, Giustetto C, Bianchi F, Wolpert C, Schimpf R, Riccardi R, Grossi S, Richiardi E, Borggrefe M. Short QT Syndrome: a familial cause of sudden death. Circulation. 2003;108:965-970.
104. Brugada R, Hong K, Dumaine R, Cordeiro JM, Gaita F, Borggrefe M, Menendez TM, Brugada J, Pollevick GD, Wolpert C, Burashnikov E, Matsuo K, Wu YS, Guerchicoff A, Bianchi F, Giustetto C., Schimpf R, Brugada P, Antzelevitch C. Sudden Death associated with Short QT-Syndrome linked to Mutations in HERG. Circulation. 2003;109:30-35 .
105. Bellocq C, van Ginneken A, Bezzina CR, Alders M, Escande D, Mannens MM, Baro I, Wilde AAM. A molecular and pathophysiological substrate for the short QT interval syndrome. Circulation. 2004;In press.
106. Extramiana F, Antzelevitch C. Amplified Transmural Dispersion of Repolarization as the Basis for Arrhythmogenesis in a Canine Ventricular-Wedge Model of Short-QT Syndrome. Circulation. 2004;110:3661-3666.
107. Yan GX, Antzelevitch C. Cellular basis for the electrocardiographic J wave. Circulation. 1996;93:372-379.
108. Clements SD, Hurst JW. Diagnostic value of ECG abnormalities observed in subjects accidentally exposed to cold. Am J Cardiol. 1972;29:729-734.
109. Thompson R, Rich J, Chmelik F, Nelson WL. Evolutionary changes in the electrocardiogram of severe progressive hypothermia. J Electrocardiol. 1977;10:67-70.
110. RuDusky BM. The electrocardiogram in hypothermia-the J wave and the Brugada syndrome. Am J Cardiol. 2004;93:671-672.
111. Kraus F. Ueber die wirkung des kalziums auf den kreislauf. Dtsch Med Wochenschr. 1920;46:201-203.
112. Sridharan MR, Horan LG. Electrocardiographic J wave of hypercalcemia. Am J Cardiol. 1984;54:672-673.
113. Antzelevitch C, Sicouri S, Lukas A, Nesterenko VV, Liu DW, Di Diego JM. Regional differences in the electrophysiology of ventricular cells: Physiological and clinical implications. In: Zipes DP, Jalife J, eds. Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside. 2 ed. Philadelphia: W.B. Saunders Co.; 1995:228-245.
114. Zicha S, Xiao L, Stafford S, Cha TJ, Han W, Varro A, Nattel S. Transmural expression of transient outward potassium current subunits in normal and failing canine and human hearts. J Physiol. 2004;561:735-748.
115. Rosati B, Pan Z, Lypen S, Wang HS, Cohen I, Dixon JE, McKinnon D. Regulation of KChIP2 potassium channel beta subunit gene expression underlies the gradient of transient outward current in canine and human ventricle. J Physiol. 2001;533:119-125.
116. Costantini DL, Arruda EP, Agarwal P, Kim KH, Zhu Y, Zhu W, Lebel M, Cheng CW, Park CY, Pierce SA, Guerchicoff A, Pollevick GD, Chan TY, Kabir MG, Cheng SH, Husain M, Antzelevitch C, Srivastava D, Gross GJ, Hui CC, Backx PH, Bruneau BG. The Homeodomain Transcription Factor Irx5 Establishes the Mouse Cardiac Ventricular Repolarization Gradient. Cell. 2005;123:347-358.
117. Takano M, Noma A. Distribution of the isoprenaline-induced chloride current in rabbit heart. Pflugers Arch. 1992;420:223-226.
118. Zygmunt AC. Intracellular calcium activates chloride current in canine ventricular myocytes. Am J Physiol. 1994;267:H1984-H1995.
119. Eagle K. Images in clinical medicine. Osborn waves of hypothermia. N Engl J Med. 1994;10:680.
120. Emslie-Smith D, Sladden GE, Stirling GR. The significance of changes in the electrocardiogram in hypothermia. Br Heart J. 1959;21:343-351.
121. Osborn JJ. Experimental hypothermia: respiratory and blood pH changes in relation to cardiac function. Am J Physiol. 1953;175:389-398.
122. Sridharan MR, Johnson JC, Horan LG, Sohl GS, Flowers NC. Monophasic action potentials in hypercalcemic and hypothermic "J" waves-a comparative study. Am Fed Clin Res. 1983;31:219.
123. Di Diego JM, Antzelevitch C. High [Ca2+]-induced electrical heterogeneity and extrasystolic activity in isolated canine ventricular epicardium: Phase 2 reentry. Circulation. 1994;89:1839-1850.
124. Brugada P, Brugada J. Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographic syndrome: a multicenter report. J Am Coll Cardiol. 1992;20:1391-1396.
125. Nademanee K. Sudden unexplained death syndrome in southeast Asia. Am J Cardiol. 1997;79(6A):10-11.
126. Vatta M, Dumaine R, Varghese G, Richard TA, Shimizu W, Aihara N, Nademanee K, Brugada R, Brugada J, Veerakul G, Li H, Bowles NE, Brugada P, Antzelevitch C, Towbin JA. Genetic and biophysical basis of sudden unexplained nocturnal death syndrome (SUNDS), a disease allelic to Brugada syndrome. Hum Mol Genet. 2002;11:337-345.
127. Chen Q, Kirsch GE, Zhang D, Brugada R, Brugada J, Brugada P, Potenza D, Moya A, Borggrefe M, Breithardt G, Ortiz-Lopez R, Wang Z, Antzelevitch C, O'Brien RE, Schultze-Bahr E, Keating MT, Towbin JA, Wang Q. Genetic basis and molecular mechanisms for idiopathic ventricular fibrillation. Nature. 1998;392:293-296.
128. Grant AO, Carboni MP, Neplioueva V, Starmer CF, Memmi M, Napolitano C, Priori SG. Long QT syndrome, Brugada syndrome, and conduction system disease are linked to a single sodium channel mutation. J Clin Invest. 2002;110:1201-1209.
129. Antzelevitch C, Brugada P, Brugada J, Brugada R. The Brugada Syndrome: From Bench to Bedside. Oxford: Blackwell Futura; 2005.
130. Dumaine R, Towbin JA, Brugada P, Vatta M, Nesterenko VV, Nesterenko DV, Brugada J, Brugada R, Antzelevitch C. Ionic mechanisms responsible for the electrocardiographic phenotype of the Brugada syndrome are temperature dependent. Circ Res. 1999;85:803-809.
131. Saura D, Garcia-Alberola A, Carrillo P, Pascual D, Martinez-Sanchez J, Valdes M. Brugada-like electrocardiographic pattern induced by fever. PACE. 2002;25:856-859.
132. Porres JM, Brugada J, Urbistondo V, Garcia F, Reviejo K, Marco P. Fever unmasking the Brugada syndrome. PACE. 2002;25:1646-1648.
133. Antzelevitch C, Brugada R. Fever and the Brugada Syndrome. PACE. 2002;25:1537-1539.
134. Mok NS, Priori SG, Napolitano C, Chan NY, Chahine M, Baroudi G. A newly characterized SCN5A mutation underlying Brugada syndrome unmasked by hyperthermia. J Cardiovasc Electrophysiol. 2003;14:407-411.
135. Ortega-Carnicer J, Benezet J, Ceres F. Fever-induced ST-segment elevation and T-wave alternans in a patient with Brugada syndrome. Resuscitation. 2003;57:315-317.
136. Dinckal MH, Davutoglu V, Akdemir I, Soydinc S, Kirilmaz A, Aksoy M. Incessant monomorphic ventricular tachycardia during febrile illness in a patient with Brugada syndrome: fatal electrical storm. Europace. 2003;5:257-261.
137. Patruno N, Pontillo D, Achilli A, Ruggeri G, Critelli G. Electrocardiographic pattern of Brugada syndrome disclosed by a febrile illness: clinical and therapeutic implications. Europace. 2003;5:251-255.
138. Peng J, Cui YK, Yuan FH, Yi SD, Chen ZM, Meng SR. [Fever and Brugada syndrome: report of 21 cases.]. Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. 2005;25:432-434.
139. Dulu A, Pastores SM, McAleer E, Voigt L, Halpern NA. Brugada electrocardiographic pattern in a postoperative patient. Crit Care Med. 2005;33:1634-1637.
140. Aramaki K, Okumura H, Shimizu M. Chest pain and ST elevation associated with fever in patients with asymptomatic Brugada syndrome Fever and chest pain in Brugada syndrome. Int J Cardiol. 2005;103:338-339.
141. Schulze-Bahr E, Eckardt L, Breithardt G, Seidl K, Wichter T, Wolpert C, Borggrefe M, Haverkamp W. Sodium channel gene
(SCN5A) mutations in 44 index patients with Brugada syndrome: different incidences in familial and sporadic disease. Hum Mutat. 2003;21:651-652.
142. Hong K, Guerchicoff A, Pollevick GD, Oliva A, Dumaine R, de Zutter M., Burashnikov E, Wu YS, Brugada J, Brugada P, Brugada R. Cryptic 5' splice site activation in SCN5A associated with Brugada syndrome. J Mol Cell Cardiol. 2005;38:555-560.
143. Bezzina CR, Shimizu W, Yang P, Koopmann TT, Tanck MW, Miyamoto Y, Kamakura S, Roden DM, Wilde AA. Common Sodium Channel Promoter Haplotype in Asian Subjects Underlies Variability in Cardiac Conduction. Circulation. 2006;113:338-344.
144. Weiss R, Barmada MM, Nguyen T, Seibel JS, Cavlovich D, Kornblit CA, Angelilli A, Villanueva F, McNamara DM, London B. Clinical and molecular heterogeneity in the Brugada syndrome. A novel gene locus on chromosome 3. Circulation. 2002;105:707-713.
145. London B, Sanyal S, Michalec M, Pfahnl AE, Shang LL, Kerchner BS, Lagana S, Aleong RG, Mehdi H, Gutmann R, Weiss R,
Dudley SC. AB16-1: A mutation in the glycerol-3-phosphate dehydrogenase 1-like gene (GPD1L) causes Brugada syndrome. Heart Rhythm. 2006;3:S32 Abstract.
146. Litovsky SH, Antzelevitch C. Rate dependence of action potential duration and refractoriness in canine ventricular endocardium differs from that of epicardium: Role of the transient outward current. J Am Coll Cardiol. 1989;14:1053-1066.
147. Kilborn MJ, Fedida D. A study of the developmental changes in outward currents of rat ventricular myocytes. J Physiol (Lond ). 1990;430:37-60.
148. Furukawa Y, Akahane K, Ogiwara Y, Chiba S. K+-Channel Blocking and Anti-Muscarinic Effects of a Novel Piperazine Derivative, INO 2628, on the Isolated Dog Atrium. Eur J Pharm. 1991;193:217-222.
149. Lukas A, Antzelevitch C. Phase 2 reentry as a mechanism of initiation of circus movement reentry in canine epicardium exposed to simulated ischemia. Cardiovasc Res. 1996;32:593-603.
150. Di Diego JM, Antzelevitch C. Pinacidil-induced electrical heterogeneity and extrasystolic activity in canine ventricular tissues. Does activation of ATP-regulated potassium current promote phase 2 reentry? Circulation. 1993;88:1177-1189.
151. Krishnan SC, Antzelevitch C. Flecainide-induced arrhythmia in canine ventricular epicardium. Phase 2 Reentry? Circulation. 1993;87:562-572.
152. Di Diego JM, Antzelevitch C. High [Ca2+]-induced electrical heterogeneity and extrasystolic activity in isolated canine ventricular epicardium. Phase 2 reentry. Circulation. 1994;89:1839-1850.
153. Antzelevitch C, Sicouri S, Lukas A, Di Diego JM, Nesterenko VV, Liu DW, Roubache JF, Zygmunt AC, Zhang ZQ,
Iodice A. Clinical implications of electrical heterogeneity in the heart: The electrophysiology and pharmacology of epicardial, M, and endocardial cells. In: Podrid PJ, Kowey PR, eds. Cardiac Arrhythmia: Mechanism, Diagnosis and Management.Baltimore, MD: William & Wilkins; 1995:88-107.
154. Kalla H, Yan GX, Marinchak R. Ventricular fibrillation in a patient with prominent J (Osborn) waves and ST segment elevation in the inferior electrocardiographic leads: a Brugada syndrome variant? J Cardiovasc Electrophysiol. 2000;11:95-98.
155. Yan GX, Lankipalli RS, Burke JF, Musco S, Kowey PR. Ventricular repolarization components on the electrocardiogram: cellular basis and clinical significance. J Am Coll Cardiol. 2003;42:401-409.
156. Aizawa Y, Tamura M, Chinushi M, Naitoh N, Uchiyama H, Kusano Y, Hosono H, Shibata A. Idiopathic ventricular fibrillation and bradycardia-dependent intraventricular block. Am Heart J. 1993;126:1473-1474.
157. Aizawa Y, Tamura M, Chinushi M, Niwano S, Kusano Y, Naitoh N, Shibata A, Tohjoh T, Ueda Y, Joho K. An attempt at electrical catheter ablation of the arrhythmogenic area in idiopathic ventricular fibrillation. Am Heart J. 1992;123:257-260.
158. Bjerregaard P, Gussak I, Kotar Sl, Gessler JE. Recurrent synocope in a patient with prominent J-wave. Am Heart J. 1994;127:1426-1430.
159. Lukas A, Antzelevitch C. Differences in the electrophysiological response of canine ventricular epicardium and endocardium to ischemia: Role of the transient outward current. Circulation. 1993;88:2903-2915.
160. Thomsen PE, Joergensen RM, Kanters JK, Jensen TJ, Haarbo J, Hagemann A, Vestergaard A, Saermark K. Phase 2 reentry in man. Heart Rhythm. 2005;2:797-803.
161. Antzelevitch C. In vivo human demonstration of phase 2 reentry. Heart Rhythm. 2005;2:804-806.
162. Litovsky SH, Antzelevitch C. Differences in the electrophysiological response of canine ventricular subendocardium and subepicardium to acetylcholine and isoproterenol. A direct effect of acetylcholine in ventricular myocardium. Circ Res.
1990;67:615-627.
163. Krishnan SC, Antzelevitch C. Sodium channel block produces opposite electrophysiological effects in canine ventricular epicardium and endocardium. Circ Res. 1991;69:277-291.
164. Miyazaki T, Mitamura H, Miyoshi S, Soejima K, Aizawa Y, Ogawa S. Autonomic and antiarrhythmic drug modulation of ST segment elevation in patients with Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol. 1996;27:1061-1070.
165. Tsuchiya T, Ashikaga K, Honda T, Arita M. Prevention of ventricular fibrillation by cilostazol, an oral phosphodiesterase inhibitor, in a patient with Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol. 2002;13:698-701.
166. Fish JM, Antzelevitch C. Role of Sodium and Calcium Channel Block in Unmasking the Brugada Syndrome. Heart Rhythm. 2004;1:210-217.
167. Tukkie R, Sogaard P, Vleugels J, De Groot IK, Wilde AA, Tan HL. Delay in Right Ventricular Activation Contributes to Brugada Syndrome. Circulation. 2004;1272-1277.
168. Antzelevitch C, Fish J, Di Diego JM. Cellular mechanisms underlying the Brugada syndrome. In: Antzelevitch C, Brugada P, Brugada J, Brugada R, eds. The Brugada Syndrome: From Bench to Bedside.Oxford: Blackwell Futura; 2004:52-77.
169. Antzelevitch C. The Brugada syndrome: ionic basis and arrhythmia mechanisms. J Cardiovasc Electrophysiol. 2001;12:268-272.
170. Antzelevitch C. The Brugada Syndrome: Diagnostic Criteria and Cellular Mechanisms. Eur Heart J. 2001;22:356-363.
171. Gussak I, Antzelevitch C, Bjerregaard P, Towbin JA, Chaitman BR. The Brugada syndrome: clinical, electrophysiologic and genetic aspects. J Am Coll Cardiol. 1999;33:5-15.
172. Yan GX, Antzelevitch C. Cellular basis for the Brugada Syndrome and other mechanisms of arrhythmogenesis associated with ST segment elevation. Circulation. 1999;100:1660-1666.
173. Shimizu W, Aiba T, Kamakura S. Mechanisms of disease: current understanding and future challenges in Brugada syndrome. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2005;2:408-414.
174. Antzelevitch C, Brugada P, Brugada J, Brugada R, Shimizu W, Gussak I, Perez Riera AR. Brugada Syndrome. A Decade of Progress. Circ Res. 2002;91:1114-1119.
175. Kurita T, Shimizu W, Inagaki M, Suyama K, Taguchi A, Satomi K, Aihara N, Kamakura S, Kobayashi J, Kosakai Y. The electrophysiologic mechanism of ST-segment elevation in Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol. 2002;40:330-334.
176. Pertsov AM, Davidenko JM, Salomonsz R, Baxter WT, Jalife J. Spiral waves of excitation underlie reentrant activity in isolated cardiac muscle. Circ Res. 1993;72:631-650.
177. Asano Y, Davidenko JM, Baxter WT, Gray RA, Jalife J. Optical mapping of drug-induced polymorphic arrhythmias and torsade de pointes in the isolated rabbit heart. J Am Coll Cardiol. 1997;29:831-842.
178. Leenhardt A, Lucet V, Denjoy I, Grau F, Ngoc DD, Coumel P. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in children: A 7-year follow-up of 21 patients. Circulation. 1995;91:1512-1519.
179. Swan H, Piippo K, Viitasalo M, Heikkila P, Paavonen T, Kainulainen K, Kere J, Keto P, Kontula K, Toivonen L. Arrhythmic disorder mapped to chromosome 1q42-q43 causes malignant polymorphic ventricular tachycardia in structurally normal hearts. J Am Coll Cardiol. 1999;34:2035-2042.
180. Priori SG, Napolitano C, Memmi M, Colombi B, Drago F, Gasparini M, DeSimone L, Coltorti F, Bloise R, Keegan R, Cruz Filho FE, Vignati G, Benatar A, DeLogu A. Clinical and molecular characterization of patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation. 2002;106:69-74.
181. Priori SG, Napolitano C, Tiso N, Memmi M, Vignati G, Bloise R, Sorrentino V, Danieli GA. Mutations in the Cardiac Ryanodine Receptor Gene (hRyR2) Underlie Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia. Circulation. 2001;103:196-200.
182. Laitinen PJ, Brown KM, Piippo K, Swan H, Devaney JM, Brahmbhatt B, Donarum EA, Marino M, Tiso N, Viitasalo M, Toivonen L, Stephan DA, Kontula K. Mutations of the cardiac ryanodine receptor (RyR2) gene in familial polymorphic ventricular tachycardia. Circulation. 2001;103:485-490.
183. Postma AV, Denjoy I, Hoorntje TM, Lupoglazoff JM, Da Costa A, Sebillon P, Mannens MM, Wilde AA, Guicheney P. Absence of calsequestrin 2 causes severe forms of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circ Res. 2002;91:e21-e26.
184. Nam G-B, Burashnikov A, Antzelevitch C. Cellular mechanisms underlying the development of catecholaminergic ventricular tachycardia. Circulation. 2005;111:2727-2733.
185. Antzelevitch C, Oliva A. Amplification of spatial dispersion of repolarization underlies sudden cardiac death associated with catecholaminergic polymorphic VT, long QT, short QT and Brugada syndromes. J Intern Med. 2006;259:48-58.
Medicus Amicus
www.scd-symposium.org
|
Пожилой возраст является фактором риска при раке молочной железы (РМЖ). Большая часть смертей от РМЖ происходит именно у пожилых. Не всегда у них удается провести лечение сог..
включала всех живорожденных детей, а также случаи мертворождения и прерывания беременности вследствие врожденных пороков в 7 канадских провинциях за период 1993 по 2002 гг. Основн..
Роль антитромботической терапии при хронической сердечной недостаточности (ХСН) у пациентов с синусовым ритмом обсуждается много лет. В частности, оживленные дискуссии вызывает воп..
Жаропонижающие лекарственные средства - препараты, наиболее часто используемые для лечения детей как педиатрами, так и родителями. Этому способствуют бытующие представления об опас..
Неонатальный сепсис (НС) остается ведущей причиной смерти у недоношенных новорождённых. Стратегии для уменьшения частоты НС по-прежнему не достаточно эффективны, и связанная с НС с..
Новости 
