Наследственные и приобретенные причины внезапной смерти

За последние два десятилетия были изучены генетические основы различных форм кардиологических заболеваний и достигнуто лучшее понимание причин данных патологических нарушений, их механизмов и клинической стратификации риска. В этой статье будут рассмотрены современные взгляды на внезапную смерть, опираясь на генетическую основу кардиомиопатий и аритмических нарушений. Лишь в США, более 300 000 человек в год умирают от внезапной сердечной смерти. Во многих случаях трудно определить точную причину смерти. Однако за последние 15 лет с помощью генетичесих данных были идентифицированы причины патологических расстройств, связанных с внезапной смертью. Мы хотим рассмотреть эти заболевания и их генетические причины а также возможность клинического использования данной научной информации.

Кардиомиопатии

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) – это заболевание, которое характеризуется левожелудочковой гипертрофией, усиленной систолической сокращаемостью и диастолической дисфункцией, связанной с дискомплексацией (disarray) волокон миокарда. Эта болезнь является наиболее частой причиной внезапной смерти у молодых людей в США, особенно у спортсменов [1,2]. Первые генетические исследования показали генетическую гетерогенность данной патологии. Другими словами, множество различных генетических локусов, расположенных в различных хромосомах, кодируют разнообразные мутантные гены, приводящие к клинически подобным заболеваниям [1,2]. Первым был идентифицирован ген тяжелой цепи b-миозина, локализованный в 14-ой хромосоме, с последующим выявлением еще 9-ти генов [1,2]. Во всех этих исследованиях было показано, что данные гены кодируют саркомерные протеины, включающие: сердечный актин, тропонин Т, тропонин I, a-тропомиозин, протеин С- связывающий миозин, титин, основные и регуляторные легкие цепи миозина и мышечный протеин LIM. На основании этого было предположено, что ГКМП является саркомерной болезнью [3]. Однако недавние исследования выявили также гены, кодирующие несаркомерные протеины, включающие: АМФ-киназу, лизосомный протеин-2 (LAMP2) и a-идуронидазу (вызывающая болезнь Фабри). Эти генетические дефекты также вызывают саркомерный разрыв.

Были изучены гено-фенотипические корреляции тяжелой цепи b-миозина, a-тропомиозина, связанного с миозином протеина С и сердечного тропонина Т. Были также найдены различия в возрасте начала болезни, выраженности гипертрофии и выживаемости [1,2]. Однако данные исследования были проведены с небольшой группой генотипированных пациентов и не являлись репрезентативными. Многие из этих ранних испытаний были специфичными для каждого больного, а не для генов или мутаций. При этом, среди носителей мутантных генов, клинические данные значительно варьировали. Таким образом стратификация риска на основании генотипа не является надежной.

Также как и при ГКМП [4], при ДКМП, было выделено ряд дополнительных причин, таких как аномалии митохондриальной функции, вследствие мутации митохондриальной ДНК, мутации в метаболических белковых генах, в особенности тех, которые связаны с механизмом окисления жирных кислот как, например, гены ацетилдегидрогеназы (MCAD, LCAD, VLCAD и трифункциональный протеин), являющиеся важной причиной кардиопатии, наряду с синдромом Барта, который вызывается мутацией в G 4.5 (у мальчиков).

Некомпактный миокард левого желудочка (НМЛЖ): заболевание связано с глубокими трабекулами левожелудочкового эндокарда, особенно в зоне верхушки и свободной стенки миокарда. Апикальная гипертрофия с интермитентной систолической дисфункцией не всегда может быть диагностицирована [1]. НМЛЖ является непредсказуемой болезнью. Одни пациенты развивают прогрессирующую сердечную недостаточность и нуждаются в пересадке сердца, а другие – “волнообразный фенотип”, при котором эхокардиографические данные колеблются между признаками ДКМП и ГКМП, иные пациенты – первичную диастолическую дисфункцию. В некоторых случаях НМЛЖ сочетается с такими системными заболеваниям как синдром Барта, митохондриальными или метаболическими расстройствами [7,8].

Механизмы наследственной передачи при НМЛЖ могут варьировать. В большинстве случаев заболевание передается по аутосомно-доминантному типу. Однако достаточно часто патология передается путем связывания с Х-хромосомами и через митохондрии. Мы также идентифицировали 2 аутосомные доминантные гена (a-дистробревин, ZASP) и Х-связанный ген G 4,5 [7,9] (ген ответственный за синдром Барта).

АДПЖ наследуется по аутосомно-доминантному типу. Было открыто множество генетических локусов и генов, первым из которых является ген рианодиновых рецепторов (RYR2). Этот же ген связан с катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардией (ЖТ) [6] и еще окончательно не выяснено является ли указанный ген причиной АДПЖ. Остальные гены, включая плакофилин-2, десмоглеин и десмоплакин [13], играют важную роль в адгерентной связи и десмосомах. Аутосомно-рецессивное расстройство со сложным фенотипом, синдром Naxos, характеризуется ладонно-подошвенной кератодермией, шерстянистым волосом и АДПЖ. Эта патология была впервые описана среди пациентов, рожденных от кровных родственников населения греческого острова Naxos и возникает вследствие гомозиготных мутаций другого адгерентного связывающего протеина, названного плакоглобином. Подобный аутосомно-рецессивный синдром, протекающий с нарушениями в правом и левом желудочках, был назван синдромом Carvajal и возникает вследствие гомозиготной мутации десмоплакина. Рестриктивная кардиомиопатия (РКМП) – это очень редкостная кардиомиопатия, при которой наблюдается дилатация левого предсердия при нормальных размерах ЛЖ, толщины его стенки и сохраненной систолической функции. Несмотря на то, что диастолическая сердечная недостаточность возникает лишь у некоторых пациентов, внезапная смерть является довольно частым явлением. Болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу [1].

Аритмии

Синдром удлиненного интервала QT (СУИQT) – это синдром, поражающий 1-го на 5000 человек [7] и характеризуется нарушениями реполяризации и удлинением интервала QT (коррегированного по ЧСС (QTc)), анормалиями зубца Т, относительной брадикардией, патологией проводящей системы сердца и желудочковыми тахиаритмиями (желудочковой тахикардией, желудочковой фибрилляцией, torsade de pointes). Доминантными симптомами являются синкопе и внезапная смерть.

СУИQT приблизительно в 50% случаев является врожденным. Наиболее частая форма, синдром Romano-Ward, наследуется аутосомно-доминантным путем. Другие формы, синдромы Jervell и Lange-Nielsen, передаются аутосомно-рецессивным путем и сопровождаются чувствительной глухотой [7].

При синдромах JervellиLange-Nielsen происходят гомозиготные (в обеих аллелях) и гетерозиготные (различные мутации в разных аллелях) мутации в генах СУИQT1 (KCNQ1) или СУИQT5 (minK). Чувствительная глухота возникает вследствие полной потери функции Кортиева органа, находящегося в среднем ухе. Причиной этого расстройства есть нарушение функции калиевых каналов, необходимых для синтеза богатой калием жидкости, омывающей Кортиев орган. Открыт также новый ген, Kir2.1, который кодирует белки калиевых каналов. Мутация данного гена приводит к сложному патологическому расстройству, названному синдромом Andersen-Tawil. Этот синдром характеризуется гипокалиемическим периодическим параличем, аномалиями скелета, дисморфическими признаками, удлинением интервала QT и желудочковыми аритмиями.

Синдром Бругада, в 50% случаев передается аутосомно-доминантным путем. В 1988 году, в нашей лаборатории были идентифицированы изменения в гене SCN5A, ответственном за натриевые каналы, этот же ген вызывает СУИQT3. Лишь 10-20% пациентов с синдромом Бругада имеют мутацию гена SCN5A. Был описан также и другой ген, расположенный в той же 3-ей хромосоме, но его полная расшифровка еще не завершена. В нашей лаборатории было показано, что с мутацией гена SCN5A связаны заболевания, при которых характерно наступление внезапной смерти во время сна. Такими расстройствами являются: синдром детской внезапной смерти (SIDS, sudden infant death syndrome) и синдром внезапной неожиданной ночной смерти (SUNDS, sudden unexpected nocturnal death syndrome). Также была обнаружена связь между мутациями в гене SCN5A и патологическими изменениями в проводящей системе сердца и синдромом слабости синусового узла.

Катехоламинергическая ЖТ – это заболевание, впервые описанное Coumel в 1976 году, характеризуется возникновением симптомов при катехоламинергической стимуляции как, например, в случае физической нагрузки или эмоционального стресса. У данных пациентов может возникать двунаправленная или полиморфная ЖТ. Поначалу Coumel предположил, что данная тахикардия имеет морфологическую схожесть с аритмией, возникающей при интоксикации сердечными гликозидами. Поэтому на протяжении многих лет считалось, что в основе катехоламинергической ЖТ лежит патология регуляции кальция.

Совсем недавно были исследованы генетические основы двух известных синдромов: DiGeorge и Noonan. Синдром Noonan включает стеноз легочной артерии, перегородочный дефект и ГКМП. Генетической основой данного синдрома является мутация гена PTPN11 (8), расположенного в 12q22 хромосоме. Мутации указанного гена возникают приблизительно в 50% случаев синдрома Noonan (особенно, сочетающегося со стенозом легочной артерии). Данный тип мутации также может приводить к синдрому LEOPARD (Lentigines, Electrocardiographic anomalies, Ocular hypertelorism, Pulmonary stenosis, Anomalies of genitalia, mental Retardation, and Deafness), который, как предполагается в настоящее время, имеет аллельное сочетание с синдромом Noonan. Комплекс DiGeorge, включающий вело-кардио-лицевой и конотрункально-аномально-фациальный синдромы, является сложным фенотипическим проявлением аномалии эмбрионального развития глоточного аппарата, нарушениями поведения и аномальным развитием различных органов таких как: сердечно-сосудистая, почечная и костная системы (9). Наиболее частыми сердечно-сосудистыми нарушениями являются аномалии конотрункальной зоны, выходящего тракта и дуги аорты. При данном заболевании часто возникают гипоплазия или аплазия тимуса, околощитовидных желез и черепно-лицевые аномалии. Основные генетические мутации были обнаружены в 22q11 хромосоме со значительной делецией. Недавно также были выявлены мутации в гене TBX1. У мишей с аномалиями TBX1 нарушается развитие четвертой глоточной артерии, выходящей из дуги аорты (слева) и корня правой подключичной артерии. Точный генетический механизм, вызывающий указанные фенотипические изменения, изучается в настоящее время.

Были описаны и другие генные мутации, вызывающие врожденные кардиомиопатии (10). Так, мутации в NKX2.5 и CRELD1 приводят к перегородочному дефекту, также как и мутации в GATA4. В недалеком будущем, когда будут идентифицированы основные гены, вызывающие врожденные кардиомиопатии, завершится первая фаза исследований – изучение причин кардиомиопатий на молекулярном уровне. Следующая фаза будет заключаться в идентификации механизмов и их взаимосвязи а также в изучении гено-фенотипической корреляции. Данная фаза, вероятно, займет большую часть следующего десятилетия, на протяжении которого, возможно, будет разработано лечение данных больных (а также зародышей). В указанной фазе понимание молекулярных причин заболеваний будет иметь огромную клиническую значимость.

Синдром Marfan – это заболевание соединительной ткани, которое проявляется формированием аневризмы проксимального отдела аорты, чрезмерным ростом длинных костей и дислокацией глазного хрусталика. Этот синдром возникает на почве мутации в гене фибриллина-1, локализованного в хромосоме 15q21.1, дистального по отношению к локусу эластина 7q11.2, и кодирует 350 kDa протеин. Имеется 65 экзонов и большинство мутаций возникает в 47-ми тандемно- повторяющихся белковых доменах фактора эпидермального роста (epidermal growth factor-like domains). Согласно недавним наблюдениям у мышей, блокаторы ангиотензиновых рецепторов могут задерживать увеличения корня аорты. Также были описаны другие патологические состояния, не удовлетворяющие диагностическим критериям синдрома Marfan, при которых характерно формирование аневризмы аорты. Фенотип MASS, означающий вовлеченность Mitral, Aortic, Skin, and Skeletal, - это расстройство при котором возникают неспецифические кожные и костные симптомы а также незначительная непрогрессирующая дилатация корня аорты. Были описаны и другие «фибриллинопатии», такие как: семейная эктопия хрусталика и семейный пролапс митрального клапана. Недавно был описан другой синдром, объединяющий некоторые признаки синдрома Marfan, включая аневризму аорты, с иными достаточно уникальными фенотипическими признаками. Синдром Loeys-Dietz, связанный с аневризмой аорты (также известный как синдром Marfan II типа), возникает вследствие нарушения сигналов трансформирующего фактора роста b (TGFb), TGbR1 и TGbR2 и характеризуется гипертелоризмом, расщепленным язычком и/или небом и общей артериальной извилистостью, включая аневризму восходящей аорты (12). Недавно была установлена задержка увеличения корня аорты у мышей с патологией фибриллина-1 при лечении блокатором рецепторов ангиотензина, лозартаном (12). Предполагается, что это возникает вследствие смягчения сигналов TGb. В настоящее время проводятся исследования на человеке.