Мукорегуляция в терапевтической практике: что доказано?
Руденко Н.Н., Томаш О.В.,
Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького.
В практической пульмонологии нередко возникают ситуации, сопровождающиеся изменениями количества и качества мокроты. В норме слизистая оболочка бронхов (СОБ) покрыта слоем слизи, состоящим из секрета бокаловидных клеток и бронхиальных желез (в основном муцин, липиды и вода), сурфактанта, транссудата сыворотки крови, слюны и фрагментов эпителия.
Эта структура очищает поверхность СОБ от попавших частиц путем мукоцилиарного клиренса (МЦК); обеспечивает антибактериальный (Ig, лактоферрин, лизоцим) и кондиционирующий (увлажнение вдыхаемого воздуха и предотвращение избыточной потери воды) эффекты. При воспалении СОБ (особенно хроническом) к слизи добавляется нейтрофильная ДНК (нДНК), F-актин, фрагменты отторгнутых клеток и бактерии. Это содержимое, выделяясь посредством кашля и МЦК, и называется мокротой. У здорового человека мокрота отсутствует. Она появляется при воспалительных заболеваниях бронхолегочной системы - пневмониях, бронхитах (чаще хронических), туберкулезе легких, бронхоэктазах, инфицированном муковисцидозе, обострении бронхиальной астмы; иногда при опухолях легких. Обычно за сутки выделяется 5-40 мл мокроты (при бронхорее - более 100 мл).
Исходно гиперсекреция мокроты является защитным процессом (увеличение толщины барьера на пути агрессивных веществ; нейтрализация лейкоцитарных цитокинов; блокада эпителиальной адгезии и размножения микрофлоры). Однако увеличение синтеза мокроты обычно не сопровождается активацией ее выделения. Поэтому мокрота, накапливаясь в трахеобронхиальном дереве, усиливает обструкцию. Важную роль в этом играет изменение ее реологических свойств (вязкость). Оно обусловлено наличием дисульфидных связей между молекулами муцина и накоплением нДНК и F-актина. Клинически это проявляется нарастанием одышки и малопродуктивным (хотя часто и упорным) кашлем. Использование при этом отхаркивающих средств (фитопрепараты, увеличивающие объем мокроты и усиливающие кашель
путем стимуляции гастропульмонального рефлекса) неоптимально из-за их плохой переносимости (тошнота, рвота) и риска возникновения синдрома «заболоченных бронхов». Тем более недопустимы в этой ситуации противокашлевые препараты. Патогенетически оправданным в данном случае является применение средств, влияющих на количество и состав мокроты – мукоактивных препаратов. Они делятся на муколитики, мукокинетики и мукорегуляторы (Rubin B.K., 2002; 2006).
Муколитики («классические»: бромгексин, амброксол, ацетилцистеин и «пептидные»: дорназа-?) разжижают мокроту путем разрыва дисульфидных связей («классические») или деполимеризацией нДНК в мокроте («пептидные»). Ингаляции с помощью джет-небулайзера недоступной в Украине дорназы-? рекомедованы только для лечения муковисцидоза. Мукокинетики улучшают санацию бронхов путем стимуляции кашля или МЦК.
К ним относятся бронходилататоры: адреномиметики, метилксантины, селективные холинолитики (увеличивают кашлевой клиренс); в определенной степени амброксол (активирует МЦК, повышая синтез сурфактанта). Мукорегуляторы (карбоцистеин; неселективные холинолитики - атропин; глюкокортикостероиды [ГКС]; нестероидные противовоспалительные средства; макролиды уменьшают объем вырабатываемой мокроты.
Выбирая ту или иную группу мукоактивных препаратов, практический врач должен ориентироваться на следующее. При бронхорее наиболее эффективны мукорегуляторы. Нарастание бронхообструкции в сочетании с непродуктивным кашлем требует назначения муколитиков совместно с мукокинетиками. При наличии вязкой мокроты без признаков обструкции можно ограничиться только муколитиками. Совершенно неприемлемым и опасным является комбинация муколитиков с противокашлевыми препаратами, т.к. при этом бронхиальная обструкция нарастает.
К сожалению, традиционно широкая востребованность мукоактивных препаратов в клинической практике не всегда подтверждается доказательной базой их эффективности. Особенно это касается хронической бронхиальной обструкции. Оптимизм, основанный на результатах кратковременных наблюдений 90-х годов, был развеян данными новых исследований, которые были более продолжительными и включали большее число пациентов. Так, систематизированный Кокрановский обзор 2000 и 2003 годов рекомендовал широкое применение этих препаратов при хронической обструктивной болезни легких – ХОБЛ (Cochrane Database Syst. Rev., 2000 (2); 2003 (2)). Однако аналогичный обзор 2006 года продемонстрировал, что их клиническая эффективность доказана только у больных с умеренно тяжелым и тяжелым течением ХОБЛ, не получающих ингаляционные ГКС (Poole P.J., Black P.N., 2006).
Дело в том, что в 2005 году были подведены итоги исследования ацетилцистеина у больных с ХОБЛ - BRONCUS. Было установлено, что при трехлетнем приеме он не предотвращает обострения заболевания и не замедляет развития необратимой бронхиальной обструкции. Правда, в подгруппе больных, не принимавших ингаляционные ГКС, отмечался положительный эффект в виде замедления формирования необратимой бронхообструкции и легочной эмфиземы (Decramer M., et al., 2005).
В исследовании AMETHIST (2004) изучалась эффективность амброксола у 242 пациентов с ХОБЛ. Его годичный прием также не сопровождался достоверным замедлением прогрессирования бронхообструкции и снижением частоты обострений. Однако при анализе подгруппы пациентов с ХОБЛ II-III ст. было обнаружено достоверное урежение числа обострений по сравнению с группой плацебо - 63% и 38% соответственно; p=0.038 (Malerba M. et al., 2004).
В ряде исследований были показаны дополнительные эффекты муколитиков. Имеются данные об антиоксидантной активности амброксола (Stetinova V., et al., 2005;) и N-ацетилцистеина (De Benedetto F., et al., 2001; Dekhuijzen P.N.R., 2004). Благодаря антиоксидантной активности и наличию SH-групп в настоящее время N-ацетилцистеин является препаратом выбора (специфический антидот) в лечении острого отравления парацетамолом (Aitio M.L., 2006).
Давно доказана способность амброксола, бромгексина и карбоцистеина увеличивать концентрацию основных «респираторных» антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины, макролиды и фторхинолоны) в бронхоальвеолярном секрете и в легочной паренхиме. N-ацетилцистеин, напротив, ухудшает кишечное всасывание ряда антибиотиков.
Короткие курсы муколитиков считаются оправданными при остром бронхите (Gillissen A., et al., 2006). Так, в нескольких исследованиях доказаны противовирусный эффект карбоцистеина (Yasuda H., et al., 2006), амброксола (Yang B., et al., 2002) и симптоматическая эффективность бромгексина (Arroll B., 2005) при острых респираторных инфекциях (ОРИ). Применение амброксола уже в раннюю фазу гриппа приводит к активации синтеза эндогенных ингибиторов протеаз и повышению IgA, а также их накоплению в бронхиальном секрете; при этом сочетание амброксола и ингибиторов нейраминидазы (ИНА) эффективно подавляет репликацию мутантных вирусов гриппа, устойчивых к монотерапии ИНА (Kido H,. et. al., 2007).
Абмроксол при годичном приеме в суточной дозе 45 мг оказался эффективен и для профилактики ОРИ в отличие от карбоцистеина в дозе 1500 мг/сут (Nobata K., et al., 2006).
Еще одним доказанным эффектом амброксола является его способность стимулировать синтез сурфактанта (Zhong Н., 2004; Seifart C., et al., 2005), что используется для профилактики и лечения респираторного дистресс-синдрома новорожденных. Именно для этого и предназначены инъекционные формы амброксола; в остальных ситуациях высокоэффективны пероральные формы, биодоступность которых составляет 97%.
Одним из традиционных побочных эффектов муколитиков является диспепсия (эпигастральная боль и/или дискомфорт), связанная с их способностью уменьшать толщину защитного слоя желудочной слизи (слизисто-бикарбонатный барьер). Этот эффект может быть полезен при проведении антихеликобактерной терапии. Так, в исследовании Gurbuz A.K., et al. (2005) добавление N-ацетилцистеина к кларитромицину достоверно (р=0,034) повышало эффективность эрадикации.
Итак, мукорегуляторы и сегодня остаются широко востребованными средствами симптоматической терапии острой и хронической патологии респираторного тракта. Однако следует помнить, что доказательства их эффективности получены главным образом в отношении клинических ситуаций с признаками мукостаза (усиление одышки; кашель с трудноотделяемой вязкой мокротой; облегчение дыхания после ее выделения). Кроме того, все исследования проводились с брендовыми препаратами, и их результаты не следует автоматически распространять на генерические формы (особенно с учетом отсутствия в Украине требования обязательного доказательства биоэквивалентности брендов и генериков).
Medicus Amicus
|
Пожилой возраст является фактором риска при раке молочной железы (РМЖ). Большая часть смертей от РМЖ происходит именно у пожилых. Не всегда у них удается провести лечение сог..
включала всех живорожденных детей, а также случаи мертворождения и прерывания беременности вследствие врожденных пороков в 7 канадских провинциях за период 1993 по 2002 гг. Основн..
Роль антитромботической терапии при хронической сердечной недостаточности (ХСН) у пациентов с синусовым ритмом обсуждается много лет. В частности, оживленные дискуссии вызывает воп..
Жаропонижающие лекарственные средства - препараты, наиболее часто используемые для лечения детей как педиатрами, так и родителями. Этому способствуют бытующие представления об опас..
Неонатальный сепсис (НС) остается ведущей причиной смерти у недоношенных новорождённых. Стратегии для уменьшения частоты НС по-прежнему не достаточно эффективны, и связанная с НС с..
Новости 
