Исследователи представили способ снизить цены на вакцины
Используя вакцину Зика в качестве модели, исследовательская группа показала, что платформа ДНК эффективно работает на мышах. После однократной низкой дозы вакцина ДНК защ..
| Биологи: люди с повышенной сонливостью в три раза чаще подвержены болезни Альцгеймера
Ученые из Университета Джона Хопкинса в США под руководством биолога Адама Спира выявили, что люди с повышенной дневной сонливостью в три раза чаще страдают от&..
| Биологи обнаружили три неуязвимых для антибиотиков бактерии
Каждый год только в США по меньшей мере 2 млн человек заражаются супербактериями — штаммами, устойчивыми к существующим антибиотикам. Из-за отсутстви..
| Новый анализ крови предсказывает рак почек задолго до диагноза
В новом исследовании, опубликованном в журнале Clinical Cancer Research, ученые вместе с коллегами из Израильского диагностического центра задались вопросом: мо..
| Новый наноматериал уничтожит пленки из микробов, которые развивают кариес
Американские химики представили наноматериал, растворяющий пленки из микробов, которые формируют налет и развивают кариес...
| Українцям робитимуть щеплення за новим графіком
Як пояснили в Міністерстві охорони здоров’я, оновлення в календарі стосуються вакцинації проти гепатиту В та туберкульозу. ..
| Смертельный вирус угрожает пандемией
Число жертв вируса Нипах, эпидемия которого началась на юге Индии, уже достигло семнадцати человек. По словам медиков, на данный момент нет ни вакцины, ни лечения вызываемого вирус..
|
| Болезнь Паркинсона современный подход
болезнь Паркинсона лечение Болезни Паркинсона дрожательный паралич органофосфаты допамин Стриатум лечение болезни Паркинсона
Болезнь Паркинсона современный подход
Н. Поступна
научный сотрудник отдела физиологии и биофизики
Вашингтонского университета, Сиэтл, США
Болезнь Паркинсона (БП) - прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, поражающее в среднем 1% населения старше 55 лет. Свое название она получила по имени лондонского врача Джеймса Паркинсона, в 1817 году впервые описавшем симптомокомплекс, названный им "дрожательный паралич" ("the shaking palsy", или по-латыни "paralysis agitans"). Этот симптомокомплекс включает ряд симптомов, в том числе
ставшую впоследствии классической триаду - тремор, более выраженный в состоянии покоя, ригидность - следствие повышенного мышечного тонуса при сохраненной мышечной силе и практически неизмененных рефлексах, и брадикинезию - замедление произвольных движений вплоть до полной обездвиженности в тяжелых случаях.
Этиология, патогенез, проявления. Причиной возникновения БП является гибель пигментных клеток (меланинсодержащих нейронов) одного из подкорковых ядер головного мозга - черной субстанции. Основная причина дегенерации - разрушение клеточной мембраны пигментных клеток свободными радикалами.
Анализ тканей мозга больных БП свидетельствует о повышенном образовании свободных радикалов при одновременном снижениии активности систем, отвечающих за их нейтрализацию. Наследственная недостаточность этих систем является фактором риска для возникновения БП и, вероятно, обьясняет семейную предрасположенность к ее развитию.
Известны также несколько генов, мутация которых приводит к развитию БП, но эти мутации присутствуют только у незначительного числа больных с семейной формой паркинсонизма.
Несомненна роль токсинов, особенно способствующих образованию свободных радикалов, в патогенезе БП. Один из наиболее опасных и самый специфичный из известных на настоящее время - 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП), избирательно поражающий клетки черной субстанции. Он является побочным продуктом в некоторых областях химического производства
и широко используется в научных исследованиях для воспроизводства симптомов БП у животных.
Специфическое действие МФТП стало известно случайно. Токсин явился неожиданным побочным продуктом в подпольных опытах американского студента-химика, пытавшегося в условиях домашней
лаборатории выделить синтетический аналог героина. Полученный наркотик обладал желаемым эффектом, но содержал также значительные количества МФТП. К несчастью для экспериментатора, продукты своих опытов он опробовал на себе и своих друзьях, что в короткие сроки привело к развитию у каждого из них тяжелейшего синдрома паркинсонизма и вынудило их
обратиться за медицинской помощью. История стала широко известной и привлекла внимание ученых к возможной роли токсинов в патогенезе БП.
Известен целый ряд веществ, которые оказывают токсическое влияние на меланинсодержащие нейроны черной субстанции и способствуют развитию синдрома паркинсонизма у экспериментальных
животных. Среди них - многие пестициды и гербициды, в особенности органофосфаты. Хотя роль пестицидов в патогенезе БП у человека пока не доказана, более высокая заболеваемость в аграрных областях и особенно среди сельскохозяйственных работников позволяет считать продолжительный контакт с ними фактором риска.
Основная патологоанатомическая находка при БП - дегенерация пигментных клеток черной субстанции, одной из ключевых структур системы базальных ганглиев, также известной ранее под названием "экстрапирамидной системы". К ядрам системы базальных ганглиев относятся, кроме упомянутой уже черной субстанции,
стриатум, состоящий из двух ядер - путамена и хвостатого ядра, и бледный шар, состоящий из двух частей (внутренней - БШв и наружной - БШн), а также субталамическое ядро. Система базальных ганглиев тесно связана с другими мозговыми двигательными центрами - моторной (двигательной) корой и моторными ядрами таламуса и играет ключевую роль в
осуществлении произвольных движений.
Стриатум, первое звено в системе базальных ганглиев, получает информацию от всех зон коры большого мозга, за исключением первичной зрительной и слуховой областей. Наиболее тесные связи существуют между стриатумом и передними отделами лобных долей, отвечающими за планирование, особенно
долговременное, включающее несколько этапов, а также установку целей, распределение приоритетов и мотивацию. Информация, поступающая в стриатум из коры (на этом этапе, вероятно, представляющая собой только планы будущих действий, причем несколько "конкурирующих" вариантов одновременно), подвергается обработке в стриатуме, находящемся под прямым
контролем допаминсодержащей черной субстанции. Используя сигналы, исходящие от черной субстанции и некоторых других подкорковых структур, стриатум вносит необходимые поправки в полученную от коры информацию и в свою очередь передает ее другим ядрам системы, сначала БШн и субталамическому ядру, потом БШв, которые продолжают ее обработку. В конечном итоге
БШв передает результат двигательным ядрам таламуса, которые направляют ее обратно к двигательной (на этот раз только двигательной) коре для "воплощения в жизнь". Модификации, внесенные в первоначальный сигнал системой базальных ганглиев, оказывают решающее влияние на планирование, выбор и осуществление произвольных движений.
В чем же состоят эти модификации, и чем они определяются?
Окончательного ответа на вопрос пока нет, но можно с достаточной уверенностью сказать, что ключевой структурой, определяющей, какие двигательные программы будут выбраны к осуществлению, является допаминсодержащая черная субстанция, та самая структура, гибель которой приводит к развитию БП. Нейроны черной субстанции являются частью так называемой системы
"награды и поощрения" ("reward and reinforcement system"), сигнализирующей высшим мозговым центрам, соответствует ли результат только что осуществленного действия ожидаемому, а если отличается от него, то насколько и в какую сторону ("лучше" или "хуже" ожидаемого). Информация эта заключена в количестве допамина, выделяемом нейронами черной субстанции
и поступающем к нейронам стриатума.
Согласно гипотезе, получившей значительное экспериментальное подтверждение в последние годы, концентрация допамина, превышающая его обычный базовый уровень, сигнализирует стртиатумным клеткам,
что действие, в осуществлении которого они только что участвовали, принесло ожидаемый результат и должно быть сохранено в памяти. Если же двигательная программа оказалась неэффективной, клетки, отвечавшие за ее осуществление, "узнают" об этом по уменьшению количества допамина, поступившего к ним.
Таким образом, из всех моторных программ, предложенных корой, стриатум выбирает и запоминает на будущее именно ту (или те), результат которой черная субстанция "признала" наиболее
удолетворительным, и, в свою очередь, направляет эту информацию остальным ядрам системы. Конечное звено системы, БШв, напрямую связан с двигательным таламусом и через него с двигательной корой, на которые он (БШв) оказывает тормозящее влияние. Выбор определенной двигательной программы черной субстанцией приводит к уменьшению тормозящего влияния БШв
на нейроны таламуса, отвечающие за осуществление этой программы, и приводит к усилению торможения в отделах, отвечающих за программы-конкуренты. Таламус же передает эту информацию моторной коре, которая, собственно, и осуществляет в дальнейшем выбранную программу и подавляет осуществление программ-конкурентов. В целом, благодаря избирательному
действию допамина на нейроны стриатума, двигательные программы, приведшие к достижению желаемого результата, закрепляются и осуществляются, а оказавшиеся неэффективными - отбрасываются. Так обстоит дело в норме.
При БП пигментные клетки черной субстанции подвергаются дегенерации,
что приводит к снижению уровня допамина, поступающего в стриатум. Болезнь редко диагностируется на раннем этапе. В среднем, первые симптомы появляются после того, как дегенерации подверглось от 50 до 80% пигментных клеток черной субстанции, что, вероятно, обьясняется высокими компенсаторными возможностями оставшихся нейронов. Когда
же количество погибших нейронов превышает 65 - 80%, оставшиеся клетки оказываются не в состоянии поддерживать базовую концентрацию допамина в стриатуме. Как было сказано выше, для стриатумных клеток падение уровня допамина ниже базовой (нейтральной) концентрации служит сигналом о неэффективности осуществляемой двигательной программы ("что-то было сделано
не так"). Стриатум передает этот негативный сигнал другим ядрам системы, что в конечном итоге приводит к активации тормозящего влияния нейронов БШв на нейроны таламуса и подавлению активности нейронов двигательной коры, отвечающих
за осуществление этой программы. Т.е., по сути, черная субстанция, потерявшая 50-80% своих нейронов, оказывается не в состоянии посылать "одобрительные" сигналы, и стриатум отвергает все программы, предлагаемые корой, т.к. осуществление ни одной из них не сопровождается достаточным допаминовым "всплеском". Более того, падение уровня
допамина ниже базовых величин приводит к подавлению осуществления и тех программ, которые ранее были признаны эффективными и сохранены в памяти. Стриатум оказывается не в состояниил выбрать, что же ему все-таки "разрешить" для осуществления, что приводит к повсеместной неспецифической активации нейронов БШв и, как следстие, снижению активности
двигательной коры. Этот механизм может служить частичным объяснением двух симптомов классической триады - повышенного мышечного тонуса (ригидности) и брадикинезии у больных БП. Стриатум, не получивший сигнала, указывающего, какую программу выбрать, оказывается не в состоянии избирательно активировать одни мышечные группы и подавить активность других, что приводит к
одновременной активации мышц-агонистов и антагонистов, а клинически проявляется как ригидность и затрудняет осуществление произвольных движений (проявляется как брадикинезия). Третий кардинальный симптом классической триады - тремор - объяснить сложнее.
Пока не существует общепринятого взгляда на причины его возникновения. Вероятнее всего, тремор является результатом осцилляций, возникающих вследствие взаимодействия патологически активного БШв и других ядер системы (субталамического ядра и БШн), пытающихся компенсировать двигательные нарушения.
Лечение
Самым широко распространенным методом лечения БП является заместительная терапия леводопой, или Л-допой. Л-допа - предшественник допамина, она захватывается нейронами черной субстанции и используется ими для синтеза допамина (сам допамин через гемато-энцефалический барьер не проникает).
Лечение обычно эффективно на ранних стадиях болезни, когда черная субстанция еще располагает достаточным количеством пигментных нейронов для синтеза допамина из Л-допы. Однако, по мере ее развития и потери все большего количества нейронов,
способных превращать Л-допу в допамин, заместительная терапия теряет свою эффективность и, как правило, осложняется широкими колебаниями лечебного эффекта в течение суток и дискинезиями (неконтролируемыми движениями). Одна из возможных
причин возникновения дискинезий заключается в высокой специфичности физиологического действия допамина. В норме каждый выброс допамина связан с определенным внешним сигналом, актуален в течение короткого времени и "адресован" узкому кругу нейронов, в то время как базовый уровень достаточно постоянен. На ранних стадиях БП оставшиеся нейроны черной
субстанции еще в состоянии использовать Л-допу "по назначению", для поддержания постоянного базового уровня допамина и создания необходимого "сигнального градиента". По мере же прогрессирования болезни и гибели все большего числа пигментных нейронов колебания концентрации допамина становятся все менее контролируемыми. Каждый прием Л-допы приводит к резкому
повышению базового уровня допамина. Стриатум рассматривает это повышениет как сигнал "все двигательные программы одинаково хороши и уместны, надо осуществить все одновременно". Клинически это выражается дискинезиями. Когда же уровень
Л-допы в крови снижается, падает и уровень допамина в стриатуме, что воспринимается стриатумными нейронами как "ни одна программа не подходит, ничего делать не надо". Клинически это брадикинезия и акинезия.
Терапия Л-допой нередко дополняется препаратами других групп (агонисты допаминовых рецепторов, антихолинергические препараты, ингибиторы МАО и ингибиторы КОМТ), имеющими в основном
вспомогательное значение. Комбинированная терапии обычно более эффективна, чем монотерапия Л-допой, но эффективность значительно снижается по мере прогрессирования болезни.
Неэффективность комбинированной терапии является показанием для хирургического вмешательства. В современной клинике для облегчения симптомов БП используют в основном операции двух типов:
избирательная деструкция ядер системы базальных ганглиев с помощью электрокоагуляции и высокочастотная внутримозговая стимуляция этих ядер. Деструкции обычно подвергается БШв (паллидотомия), субталамическое ядро (субталамотомия)
или ядра таламуса (таламотомия). Основным показанием для дестуктивных операций служит вторичная, т.е. развившаяся в курсе лечения неэффективность консервативной терапии, а также тяжелые побочные эффекты при приеме Л-допы, но только в том случае, если Л-допа все же облегчает основные симптомы болезни. Больные, у которых Л-допа
никогда не приводила к значительному облегчению основных симтомов, как правило, не испытывают заметного улучшения состояния и после деструктивных операций.
Таламотомия, принято считать, более показана больным, у которых в клинической картине преобладает тремор, тогда как паллидотомия более эффективна для облегчения дискинезий,
хотя это, скорее, рекомендация, чем правило. Даже у больных, у которых оперативное вмешательство было показано и оказалось эффективным, эффект обычно трудно предсказуем и варьирует значительно как по характеру (как правило, разные симптомы уменьшаются в разной степени), так и по выраженности.
Деструктивные операции противопоказаны больным с симметричной
формой болезни, при которой симптомы одинаково выражены на обеих сторонах тела, так как двусторонняя дестукция зачастую приводит к тяжелым неврологическим нарушениям (наиболее часто к дизартрии, дисфагии и абулии) и поэтому не рекомендуется.
В последние годы в Европе и США операцией выбора при болезни Паркинсона считается высокочастотная внутримозговая стимуляция ("deep brain stimulation"), по принципу действия
напоминающая постоянную кардиостимуляцию. Для ее проведения в мозг пациента имплантируют электроды, имеющие обычно несколько активных контактов, а в подключичную область - генератор, провода от которого проводят под кожей головы и шеи. Стимуляции подвергаются ядра таламуса, БШв или субталамическое ядро. Стимуляция таламуса считается наиболее
эффективной для облегчения тремора, но практически не уменьшает брадикинезию, ригидность и дискинезии. Стимуляция БШв и субталамического ядра обладает более широким спектром действия, уменьшая одновременно брадикинезию, ригидность и тремор (хотя и в значительно меньшей степени, чем таламическая стимуляция), а зачастую и дискинезии,
вызванные приемом Л-допы. Считается, что субталамическая стимуляция в среднем немного более эффективна, чем стимуляция БШв, поэтому в большинстве случаев предпочтение отдается ей. Эффект вмешательства в немалой степени определяется взаимным расположением активных контактов внутри структуры. Например, стимуляция дорзальной поверхности БШв, как правило,
значительно облегчает акинезию, но может привести к появлению спонтанных дискинезий, тогда как стимуляция вентральной поверхности обычно имеет противоположный эффект. Современные нейростимуляторы рассчитаны на электроды с большим количеством потенциальных активных контактов, что позволяет врачу выбирать наиболее эффективную для данного пациента комбинацию.
Частота и амплитуда стимуляции также определяют лечебный эффект и обычно подбираются индивидуально. Сила тока и другие характеристики импульса также могут быть изменены, обычно без прямого доступа к стимулятору, что позволяет при необходимости изменять их в процессе терапии.
Безусловным преимуществом внутримозговой стимуляции перед деструктивными
операциями является потенциальная обратимость воздействия и связанная с ней относительная безопасность двусторонних вмешательств, а также возможность использования больным стимулятора "по требованию", например, только в определенные часы суток.
Будущее
Самым перспективным из новых экспериментальных методов лечения БП представляется внутримозговая трансплантация клеток, способных синтезировать допамин. Клеточная культура
вводится в стриатум больного БП в надежде на то, что трансплантированные клетки возьмут на себя роль погибших нейронов черной субстации. На сегодня выполнено более 300 таких трансплантаций, в основном с использованием собственных клеток пациента (обычно мозгового вещества надпочечников) или фетальных мезенцефальных клеток. Несмотря на то,
что у большинства больных, получивших надпочечниковые трансплантаты, операции привели к некоторому улучшению состояния, в среднем терапевтический эффект был признан слишком незначительным и не оправдывающим риска оперативного вмешательства. Результаты трансплантации фетальных мезенцефальных клеток представляются более обнадеживающими - операции,
как правило, приводят к значительному облегчению большинства симптомов и улучшению качества жизни. Тем не менее, прежде чем эти операции могут быть рекомендованы для широкого использования, их эффективность должна быть доказана в широкомасштабных клинических исследованиях. Такие исследования проводятся сейчас в США.
Литература
Checkoway H, Nelson, L. Epidemiologic approaches to the study of Parkinson's disease etiology. Epidemiology. 1999 May;10(3):327-36.
Boraud, T. et al. From single extracellular unit recording in experimental and human Parkinsonism to the development of a functional concept of the role played by the basal ganglia in motor control.Prog Neurobiol. 2002 Mar;66(4):265-83.
Benabid AL, Vercucil L, Benazzouz A, Koudsie A, Chabardes S, Minotti L, Kahane P, Gentil M, Lenartz D, Andressen C, Krack P, Pollak P.Deep brain stimulation: what does it offer? Adv Neurol. 2003;91:293-302.
Cromwell HC, Schultz W. Effects of expectations for different reward magnitudes on neuronal activity in primate striatum. J Neurophysiol. 2003 May;89(5):2823-38
Nakahara H, Amari Si S, Hikosaka O. Self-organization in the basal ganglia with modulation of reinforcement signals.Neural Comput. 2002 Apr;14(4):819-44.
Medicus Amicus #2, 2005
|
|
Новости 
