Исследователи представили способ снизить цены на вакцины
Используя вакцину Зика в качестве модели, исследовательская группа показала, что платформа ДНК эффективно работает на мышах. После однократной низкой дозы вакцина ДНК защ..
| Биологи: люди с повышенной сонливостью в три раза чаще подвержены болезни Альцгеймера
Ученые из Университета Джона Хопкинса в США под руководством биолога Адама Спира выявили, что люди с повышенной дневной сонливостью в три раза чаще страдают от&..
| Биологи обнаружили три неуязвимых для антибиотиков бактерии
Каждый год только в США по меньшей мере 2 млн человек заражаются супербактериями — штаммами, устойчивыми к существующим антибиотикам. Из-за отсутстви..
| Новый анализ крови предсказывает рак почек задолго до диагноза
В новом исследовании, опубликованном в журнале Clinical Cancer Research, ученые вместе с коллегами из Израильского диагностического центра задались вопросом: мо..
| Новый наноматериал уничтожит пленки из микробов, которые развивают кариес
Американские химики представили наноматериал, растворяющий пленки из микробов, которые формируют налет и развивают кариес...
| Українцям робитимуть щеплення за новим графіком
Як пояснили в Міністерстві охорони здоров’я, оновлення в календарі стосуються вакцинації проти гепатиту В та туберкульозу. ..
| Смертельный вирус угрожает пандемией
Число жертв вируса Нипах, эпидемия которого началась на юге Индии, уже достигло семнадцати человек. По словам медиков, на данный момент нет ни вакцины, ни лечения вызываемого вирус..
|
| Аденомы гипофиза и синдром множественных неоплазий 1-го типа
Аденомы гипофиза и синдром множественных неоплазий 1-го типа
Аденомы гипофиза и синдром множественных неоплазий 1-го типа
К синдромам множественных эндокринных неоплазий (МЭН) относится ряд редких наследственных заболеваний, характеризующихся опухолевым поражением нескольких эндокринных желез. Синдромы МЭН обусловлены мутациями в определенных генах, приводящими к характерным клиническим проявлениям [1].
В основном принято выделять МЭН 1-го типа (МЭН-1) и МЭН 2-го типа (МЭН-2); табл. 1. Однако множественное опухолевое поражение эндокринных желез встречается и при других тяжелых наследственных состояниях: синдроме Гиппеля–Линдау (von Hippel–Lindau), синдроме семейной параганглиомы, синдроме Коудена (Cowden), комплексе Карни (Carney) и др.
Этиология
Большинство аденом гипофиза спорадичны, а некоторые встречаются в рамках перечисленных наследственных синдромов. Определение генов, ответственных за развитие указанных синдромов, дает возможность раннего выявления и своевременного начала лечения таких больных. В последние годы в связи с усовершенствованием молекулярно-генетических и иммуногистохимических методов исследования существенно изменилось представление о клеточной и молекулярной биологии опухолей гипофиза, в том числе о роли генетических нарушений в туморогенезе гипофиза. Патоморфологические и молекулярно-генетические исследования аденом гипофиза выявили множество изменений в аденоматозных клетках по сравнению с нормальными питуицитами [2].
Генетические нарушения, приводящие к образованию опухолей или изменению пролиферативных свойств клеток гипофиза, представлены в табл. 2.
Однако геномных мутаций, которые приводили бы к образованию наследственных или семейных аденом гипофиза, не так много [2]. В целом семейные формы составляют до 5% всех аденом гипофиза [2, 3]. Несмотря на то, что распространенность этого заболевания небольшая, выявление синдромальных форм опухолей эндокринных желез становится важным при определении тактики лечения пациента, а также для своевременного обследования родственников.
На сегодняшний день идентифицированы 4 гена, изменения в которых могут приводить к семейным опухолям гипофиза. Известно, что гены MEN1 (11q13) и PRKAR1A (17q24) участвуют в развитии синдрома МЭН-1 и Карни-комплекса соответственно. Недавно были определены гены, предрасполагающие к образованию аденом гипофиза CDKN1B (12p13) и AIP (11q13) [2], приводящие к подобному МЭН-1 фенотипу. Семейные случаи аденом гипофиза, проявляющиеся в виде изолированных семейных соматотропином и изолированных семейных аденом гипофиза [4], отчасти связаны с локусом 11q13 из-за присутствия предрасполагающих аллелей и мутаций в гене AIP, однако точные молекулярно-генетические механизмы их развития остаются не до конца выясненными.
В локусе 11q13 был определен ген MEN1 – супрессор опухолевого роста. При мутациях в этом гене наблюдается большой спектр доброкачественных и/или злокачественных опухолей желез внутренней секреции: околощитовидных желез (ОЩЖ), гипофиз и желудочно-кишечного тракта, и поджелудочной железы (ЖКТ/ПЖ), а также неэндокринных органов (липомы, опухоли кожи, менингиомы).
Эпидемиология МЭН-1
МЭН-1 относится к редким заболеваниям. Распространенность МЭН-1 оценивается как 0,15–0,3 на 1 тыс. населения [5], около 10% пациентов являются впервые пораженными в своих семьях [6]. Спорадические случаи МЭН-1-синдрома у пациентов без отягощенного семейного анамнеза объясняются возникновением наследственных de novo мутаций в гене MEN1 [7]. Мутации de novo выявляются у 15% пациентов с МЭН-1 [3].
Патогенез
Синдром МЭН-1 – аутосомно-доминантное заболевание. Ген MEN1 был клонирован в 1997 г. Этот ген локализуется на хромосоме 11 (11q13) [8]. Ген MEN1 имеет 10 экзонов (первый экзон не кодирующий) и кодирует белок менин, состоящий из 610 аминокислотных остатков. Менин широко экспрессируется в клетках эндокринных и неэндокринных тканей [8].
Хотя функции менина до сих пор полностью не изучены, предполагается его участие в репликации и репарации ДНК, транскрипции, модификации хроматина, в основном как супрессора опухолевого роста [8].
В разных публикациях приводятся различные варианты частоты встречаемости тех или иных сочетаний поражения эндокринных желез и других органов при МЭН-1-синдроме, что иногда зависит и от медицинского профиля научного учреждения, публикующего свои результаты.
Аденомы гипофиза
Это третье по распространенности характерное проявление МЭН-1, развивающееся у 20–60% пациентов [9]. Возраст начала развития аденомы гипофиза приходится на 2–4-й десяток жизни, в детском возрасте появление аденомы гипофиза встречается редко. Однако в 10–20% случаев МЭН-синдром манифестирует аденомой гипофиза [3]. При семейной форме МЭН-1 поражение гипофиза возникает чаще, чем при спорадическом МЭН-1 (59 и 34% соответственно) [10].
Аденома гипофиза может секретировать разные гормоны, наиболее часто – пролактин (60%) и соматотропный гормон – СТГ (20%) [11]. Реже встречаются гормонально неактивные (10%) и секретирующие адренокортикотропный гормон (АКТГ) аденомы (5%) [3, 9].
Пролактиномы
В 1987 г. D.Schussheim и соавт. [12] впервые сравнили аденомы гипофиза при МЭН-1 и спорадические случаи. В этом исследовании среди 1500 аденом 41 (2,7%) была в рамках МЭН-1-синдрома. Эти авторы пришли к заключению, что при МЭН-1 аденомы гипофиза чаще оказываются гормонально активными. В 1996 г. при исследовании 52 пациентов с аденомами гипофиза и МЭН-1-синдромом T.O’Brien и соавт. [13] пришли к схожему заключению, а также определили, что наиболее типичны при МЭН-1 пролактиномы.
Кроме того, описаны два отдельных варианта синдрома МЭН-1: МЭН-1-Burin в 1980 г. [14] и МЭН-1-Tasman в 1996 г. [15], при которых пролактинома является наиболее типичным проявлением:
• В 1980 г. R.Farid и соавт. [14] описали синдром, включающий пролактиному, карциноид и гиперпаратиреоз (ГПТ) в четырех семьях из Ньюфаундленда. В настоящее время данный синдром принято обозначать как МЭН-1-Burin – по названию местности, откуда родом были данные пациенты (полуостров Бьюрин). В подобных случаях синдрома МЭН-1 не развиваются опухоли ПЖ, а частота пролактином и внекишечных карциноидов очень высока.
• В середине 1990-х годов J.Burgess и соавт. описали другой вариант МЭН-1 с пролактиномой (в дальнейшем названный МЭН-1-Tasman). В этой семье также пролактинома была доминирующим проявлением (76%). В остальных 24% присутствовали гормонально неактивные аденомы [15].
В дальнейшем в многоцентровом исследовании во Франции и Бельгии, в которое были включены 324 пациента с МЭН-1, 136 имели аденомы гипофиза. При сравнении их со 110 спорадическими аденомами была выявлена такая же клиническая структура опухолей со значительным преобладанием пролактином (62,5%) [3].
1. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), no. 131100; URL:www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db1/4OMIM.
2. Daly AF. Clinical and genetic features of familial pituitary adenomas. A.Daly, M.Jaffrain-Rea, A.Beckers. Horm Metab Res 2005; 37 (6): 347–54.
3. Verges B. Pituitary disease in MEN type 1 (MEN1): data from the France-Belgium MEN1 multicenter study. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87 (2): 457–65.
4. Daly AF. Clinical characterization of familial isolated pituitary adenomas. A.Daly, M.Jaffrain-Rea, A.Ciccarelli et al. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91 (9): 3316–23.
5. Piecha G. Multiple endocrine neoplasia type 1. G.Piecha, J.Chudek, A.Wicek. Eur J Int Med 2008; 19: 99–103.
6. Brandi ML. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 5658–71.
7. Falchetti A. Multiple Endocrine Neoplasia Type I Variants and Phenocopies: More than a Nosological Issue? A.Falchetti, M.Brandi. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94 (5): 1518–20.
8. Stalberg P. Transfection of the multiple endocrine neoplasia type 1 gene to a human endocrine pancreatic tumor cell line inhibits cell growth and affects expression of JunD, delta-like protein 1/preadipocyte factor-1, proliferating cell nuclear antigen, and QM/Jif-1. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2326–37.
9. DeLellis RA et al. Pathology and genetics: Tumours of the endocrine organs. P.Kleihues, L.Sobin, eds. World Health Organization Classification of Tumours. Lyon (France): IARC Press 2004; 10: 257.
10. Beckers A. The treatment of sporadic versus MEN1-related pituitary adenomas. A.Beckers, D.Betea, H.Socin, A.Stevenaert. J Int Med 2003; 253: 599–605.
11. Gardner DG. Basic & Clinical Endocrinology. D.Gardner, D.Shoback, eds. Greenspan’s. 8th ed. New York: McGraw-Hill 2007.
12. Schussheim DH, Skarulis MC, Agarwal SK et al. Multiple endocrine neoplasia type 1: new clinical and basic findings. Trends Endocrinol Metab 2001; 12: 173–8.
13. O’Brien T, O’Riordan DS, Gharib H et al. Results of treatment of pituitary disease in multiple endocrine neoplasia, type I. Neurosurgery 1996; 39: 273–8, discussion 278–9.
14. Farid RF, Buehler S, Russell NA et al. Prolactinomas in familial multiple endocrine neoplasia syndrome type, Relationship to HLA and carcinoid tumors. Am J Med 1980; 69: 874–80.
15. Burgess JR, Nord B, David R et al. Phenotype and phenocopy: the relationship between genotype and clinical phenotype in a single large family with multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1). Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 53: 205–11.
16. Dreijerink KMA et al. Acromegaly in a multiple endocrine neoplasia type 1 family with low penetrance of the disease. Eur J Endocrinology 2005; 153: 741–6.
17. Stratakis CA et al. Pituitary macroadenoma in a 5-year-old: an early expression of multiple endocrine neoplasia type 1. J Clin Endocrinology Metabol 2000; 85: 4776–80.
18. Eller-Vainicher C, Chiodini I, Battista C et al. Sporadic and MEN1-related primary hyperparathyroidism: differences in clinical expression and severity. J Bone Miner Res 2009; 24 (8): 1404–10.
19. Norton JA et al. Comparison of surgical results in patients with advanced and limited disease with multiple endocrine neoplasia type 1 and Zollinger-Ellison syndrome. Ann Surg 2001; 234 (4): 495–505.
20. Levy-Bohbot N et al. Prevalence, characteristics and prognosis of MEN 1-associated glucagonomas, VIPomas, and somatostatinomas: study from the GTE (Groupe des Tumeurs Endocrines) registry. Gastroenterol Clin Biol 2004 (28): 1075–81.
21. Teh BT et al. Thymic carcinoids in multiple endocrine neoplasia type 1. Ann Surg 1998; 228 (1): 99–105.
22. Callender GG, Rich ТА, Perrier ND. Multiple Endocrine Neoplasia Syndromes. Surg Clin N Am 2008; 88: 863–95.
23. Lairmore TC et al. Clinical genetic testing and early surgical intervention in patients with multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). Ann Surg 2004; 239 (5): 637–45; discussion: р. 645–537.
24. Owens M, Ellard S, Vaidya B. Analysis of gross deletions in the MEN1 gene in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. Clin Endocrinol (Oxf) 2008; 68: 350–4.
25. Peacock M, Bilezikian JP, Klassen PS et al. Cinacalcet hydrochloride maintains long-term normocalcemia in patients with primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 135–41.
26. Vestergaard P, Mosekilde L. Medical treatment of patients with primary hyperparathyroidism. Ugeskr Laeger 2009; 171 (33): 2284–7.
27. Triponez F et al. Is surgery beneficial for MEN-1 patients with small (=2 cm), nonfunctioning pancreaticoduodenal endocrine tumor? An analysis of 65 patients from the GTE. World J Surg 2006; 30: 654–62.
28. Егоров А.В. и др. Аналоги соматостатина в диагностике и лечении нейроэндокринных опухолей. Анн. хирург. гепатол. 2009; 14 (4).
con-med.ru
|
|
Новости 
