Исследователи представили способ снизить цены на вакцины
Используя вакцину Зика в качестве модели, исследовательская группа показала, что платформа ДНК эффективно работает на мышах. После однократной низкой дозы вакцина ДНК защ..
| Биологи: люди с повышенной сонливостью в три раза чаще подвержены болезни Альцгеймера
Ученые из Университета Джона Хопкинса в США под руководством биолога Адама Спира выявили, что люди с повышенной дневной сонливостью в три раза чаще страдают от&..
| Биологи обнаружили три неуязвимых для антибиотиков бактерии
Каждый год только в США по меньшей мере 2 млн человек заражаются супербактериями — штаммами, устойчивыми к существующим антибиотикам. Из-за отсутстви..
| Новый анализ крови предсказывает рак почек задолго до диагноза
В новом исследовании, опубликованном в журнале Clinical Cancer Research, ученые вместе с коллегами из Израильского диагностического центра задались вопросом: мо..
| Новый наноматериал уничтожит пленки из микробов, которые развивают кариес
Американские химики представили наноматериал, растворяющий пленки из микробов, которые формируют налет и развивают кариес...
| Українцям робитимуть щеплення за новим графіком
Як пояснили в Міністерстві охорони здоров’я, оновлення в календарі стосуються вакцинації проти гепатиту В та туберкульозу. ..
| Смертельный вирус угрожает пандемией
Число жертв вируса Нипах, эпидемия которого началась на юге Индии, уже достигло семнадцати человек. По словам медиков, на данный момент нет ни вакцины, ни лечения вызываемого вирус..
|
| Антагонисты минералокортикоидных рецепторов в клинической практике
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов в клинической практике
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов в клинической практике
В 1934 г. при изучении патогенеза отеков было показано, что выделенная из экстракта коры надпочечников аморфная фракция активно влияла на обмен электролитов. В 1937 г. Штейнгер и Рейхштейн выделили и синтезировали 11-дезоксикортикостерон – один из представителей гормонов-минералокортикоидов [1].
В 1950 г. было обнаружено, что при введении экстракта мочи больных с отеками адреналэктомированным животным происходит задержка натрия в организме. В дальнейшем из мочи было выделено вещество, обладающее натрийзадерживающими свойствами, которое являлось гормоном коры надпочечников альдостероном [2]. В 1957 г. был синтезирован первый антагонист альдостерона амфенон (обладавший высокой токсичностью), а вскоре после этого – спиронолактон.
Уже в 1960 г. появился обзор, наряду с другими обобщивший первый опыт клинического использования препарата при кардиогенных и нефрогенных отеках. Некоторые выводы, содержащиеся в данной работе, стали основой фармакотерапии антагонистами альдостерона на многие годы вперед [3]. Эти выводы заключались в следующем: для эффективного использования спиронолактон должен назначаться при наличии отечного синдрома в дозах выше 400 мг/сут (как правило, в 2 приема), при этом диуретический эффект развивается через 3–5 дней, потому что именно в эти сроки наблюдается усиление выведения натрия. Параллельно с увеличением натрийуреза отмечается снижение выведения калия. Выявленная задержка во времени между началом приема препарата и увеличением диуреза была позже объяснена с позиций так называемых геномных или медленных эффектов препарата. Клетки почечного эпителия содержат натриевые каналы, состоящие из белков, образование которых находится под сильным влиянием альдостерона (альдостерониндуцированные белки). Спиронолактон блокирует рецепторы ядра клетки, что ведет к снижению синтеза м-РНК и, следовательно, образованию данных белков, т.е. эффекты препарата реализуются на уровне ДНК или гена [4].
Другое клиническое наблюдение заключалось в том, что монотерапия спиронолактоном при отечном синдроме оказывалась не всегда эффективной, наилучшие результаты достигались при сочетанном назначении с ртутными диуретиками и/или тиазидами. Так, в практику вошла комбинированная терапия мочегонными лекарственными средствами, получившая впоследствии название «метода последовательной блокады нефрона». В этом случае реабсорбция натрия подавляется проксимально (тиазиды, ингибиторы карбоангидразы) и дистально (тиазиды, петлевые диуретики, антагонисты альдостерона).
Нежелательные реакции спиронолактона (в первую очередь гинекомастия) были описаны позднее. Так, один из первых клинических случаев гинекомастии был опубликован в 1962 г., причем лечащие врачи провели достаточно подробное обследование в поисках причины увеличения молочных желез, поскольку антиандрогенные эффекты препарата не были известны, и только после этого решились на отмену спиронолактона [5].
Подходы к практическому применению спиронолактона мало изменились до начала 1990-х годов. В 1985 г. Н.М.Мухарлямов и В.Ю.Мареев писали: «Изолированное назначение верошпирона необоснованно. Препарат назначают внутрь в виде таблеток в дозе 100–200 мг/сут в 2 приема… Эмпирическое назначение препарата без четких показаний абсолютно неоправданно, нередко приходится сталкиваться с использованием 50–75 мг препарата у больных с невыраженной декомпенсацией без доказанного альдостеронизма. Верошпирон в таких случаях бесполезен…» [6]. Таким образом, антагонисты альдостерона длительное время использовались исключительно при отечном синдроме в высоких дозах – до 1200 мг/сут – в комбинации с мочегонными средствами других групп как с целью усиления диуретического эффекта, так и для поддержания калия крови в пределах нормальных значений.
В начале 1990-х годов проведены крупные клинические исследования ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) при хронической сердечной недостаточности (ХСН), бессимптомной дисфункции левого желудочка (ЛЖ) и инфаркте миокарда (ИМ) [7]. Было убедительно доказано снижение общей и сердечно-сосудистой смертности, числа госпитализаций и риска развития повторного ИМ, после чего данные препараты стали краеугольным камнем лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Распространение новой группы препаратов привело к снижению частоты использования спиронолактона в клинической практике по двум причинам. Во-первых, считалось, что основным стимулом повышенной секреции альдостерона при ХСН является ангиотензин II. ИАПФ приводят к уменьшению образования ангиотензина II и, следовательно, опосредованно влияют на уровень альдостерона. Во-вторых, частота развития гиперкалиемии при совместном приеме ИАПФ и спиронолактона существенно возросла. Поэтому практические врачи постепенно стали применять этот препарат все реже и реже, что привело к тому, что, например, в исследованиях b-адреноблокаторов (БАБ) при ХСН спиронолактон принимали только 6–7% больных [8].
Вместе с тем дальнейшее изучение влияния ИАПФ на нейрогуморальную активацию при ХСН выявило феномен, впоследствии названный «ускользанием» альдостерона. Данный феномен заключался в повышении концентрации этого гормона на фоне лечения ИАПФ (позднее то же было показано и для блокаторов рецепторов ангиотензина II – БРА). «Ускользание» было обнаружено у 10–50% больных с ХСН и артериальной гипертонией. Такой широкий диапазон значений обусловлен как разными дефинициями «ускользания» по уровню альдостерона в крови, так и разной длительностью наблюдения в исследованиях (от 4 до 40 нед) [9]. «Ускользание» альдостерона объяснили «ускользанием» ангиотензина II из-под действия препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), но оказалось, что другие факторы (норадреналин, натрийуретические пептиды, калий и магний) способны оказывать стимулирующее влияние на синтез альдостерона в надпочечниках независимо от ангиотензина [10]. Кроме того, деградация альдостерона происходит преимущественно в печени и прямо зависит от кровоснабжения этого органа. При тяжелой ХСН печеночный кровоток падает и концентрация гормона в крови может повыситься вдвое [11].
Важные аргументы в пользу дополнительного применения антагонистов альдостерона к ИАПФ при ХСН принесли работы по изучению влияния гормона на миокард, сосуды, почки и мозг. Так, было установлено, что альдостерон вызывает гипертрофию миокарда, стимулирует синтез коллагена 1 и 3-го типов фибробластами, избыток этого гормона ведет к некрозу миокарда. Влияние альдостерона на периферические сосуды получило название «альдостерониндуцированный васкулит», так как под действием гормона отмечались периваскулярный фиброз и явления воспаления. Такие же изменения наблюдались в почках, что приводило к развитию протеинурии, гломерулосклерозу и тубулоинтерстициальному фиброзу. Важное место в развитии антиальдостеронового направления заняли и клинические данные. Так, в исследовании CONSENSUS впервые была показана прямая связь уровня альдостерона и смертности при ХСН [12].
Таким образом, к середине 1990-х годов появились серьезные предпосылки к началу клинического использования комбинации ИАПФ в сочетании со спиронолактоном у больных с ХСН. Справедливости ради необходимо отметить, что кардиопротективные эффекты антагонистов альдостерона отмечены еще в экспериментах Ганса Селье – одного из основоположников теории стресса и адаптации, который в 1960 г. писал: «Результаты работ на крысах указывают, что антагонист минералокортикоидов, известный как альдактон, обладает значительными защитными свойствами против экспериментально-индуцированного острого, инфарктоподобного, часто фатального, некроза миокарда» [13].
Одним из главных барьеров на пути использования спиронолактона оставался риск развития гиперкалиемии при сочетанном приеме этих препаратов. Известно, что риск повышения калия при назначении спиронолактона является дозозависимым эффектом, поэтому было проведено сравнительное исследование разных, в том числе и низких, доз спиронолактона по влиянию на уровень ренина, альдостерона и электролитов крови [14]. Как было показано, даже на фоне приема незначительной с точки зрения существовавшей тогда практики дозы 12,5 мг/сут отмечалось достоверное возрастание в крови уровней ренина и альдостерона, а также отмечалось небольшое увеличение концентрации калия. Так впервые была доказана эффективность низких доз антагонистов альдостерона в отношении влияния на РААС.
Клиническая эффективность низких доз была оценена в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study), в котором участвовали больные с тяжелыми стадиями ХСН – III или IV функционального класса (ФК) и сниженной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ (менее 35%). К стандартной терапии, которая включала в основном петлевые диуретики, ИАПФ и дигоксин, был добавлен спиронолактон в дозе 25 мг/сут. Исследование было остановлено досрочно через 24 мес ввиду явного преимущества терапии с включением спиронолактона: риск смерти был ниже на 35%, частота госпитализаций в связи с прогрессированием ХСН была также ниже на 35%, симптомы ХСН достоверно уменьшились только в группе спиронолактона [15]. Результаты этого исследования были настолько неожиданны для медицинской общественности, что были названы «терапевтическим сюрпризом», по выражению одного из ведущих экспертов в области фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний Лайонела Опи. Многие специалисты ожидали увидеть высокую частоту гиперкалиемии в группе спиронолактона и связанную с этим необходимость отмены препарата. Но этого не произошло, более того, тяжелая гиперкалиемия отмечена с одинаковой частотой в каждой группе (у 10 больных при приеме плацебо и у 14 – при приеме спиронолактона). С этого времени антагонисты альдостерона прочно заняли свое место в лечении тяжелых стадий ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ наряду с ИАПФ и БАБ.
Дальнейшее развитие антиальдостероновая стратегия при ХСН получила после создания нового антагониста альдостерона – препарата эплеренон (Инспра®, Пфайзер). Уникальными свойствами эплеренона являются селективность в отношении минералокортикоидных рецепторов и отсутствие взаимодействия с рецепторами к андрогенам и прогестинам, что объясняет отсутствие такого побочного эффекта, как гинекомастия. Кроме того, в отличие от спиронолактона, который является пролекарством, для эплеренона не требуется метаболическая конверсия в печени. Период полувыведения препарата составляет 4–6 ч (для спиронолактона – 1,5 ч) [16]. Улучшенный профиль переносимости – не единственное, что принес эплеренон в практическую медицину. Клинические испытания, проведенные с этим препаратом, значительно расширили показания к применению антагонистов минералокортикоидных рецепторов (так теперь стали называться антагонисты альдостерона) в кардиологии и терапии.
1. Герасимова Е.Н. Альдостерон в клинике внутренних болезней. Кардиология. 1961; 3: 92–4.
2. Simpson SA, Tait JF, Bush IE. Secretion of a salt-retainig hormone by the mammalian adrenal cortex. The Lancet 1952; 260 (6727): 226–8.
3. Slater JDH. Aldosterone antagonism by 17-Spirolactosteroids. Postgrad Med J 1960; 36 (416): 399–407.
4. Hutchinson JH, Porte GA. Spirolactone inhibition of aldosterone induced nuclear RNA synthesis in toad urinary bladder. Res Comm Chem Path Pharm 1970; 1 (3): 363–9.
5. Smith WG. The Lancet 1962; 280 (7261): 886.
6. Мухарлямов Н.А., Мареев В.Ю. Лечение хронической сердечной недостаточности. М., 1985.
7. Borghi С, Ambrosioni E. Clinical aspects of ACE inhibition in patients with acute myocardial infarction. Cardiovasc Drugs Ther 1996; 10 (3): 519–25.
8. The Merit Study Group. The Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). JAMA 2000; 283 (10): 1295–302.
9. Pitt B. «Escape» of aldosterone production in patients with left ventricular dysfunction treated with an angiotensin converting enzyme inhibitor: implications for therapy. Cardiovasc Drugs Ther 1995; 9 (4): 145–9.
10. Borghi C et al. Evidence of a partial escape of renin-angiotensin-aldosterone blockade in patients with acute myocardial infarction treated with ACE inhibitors. J Clin Pharmacol 1993; 33 (9): 40–5.
11. Weber KT, Villarreal D, Griffing GT. Heart Failure: Pathophysiology, Aldosterone and Anti-aldosterone therapy. GD Searle & Co 1993.
12. The CONSENSUS Trial Study Group. Hormones regulating cardiovascular function in patients with severe congestive heart failure and their relation to mortality. Circulation 1990; 82: 1730–6.
13. Selye H. Protection by a steroid-spirolactone against certain types of cardiac necroses. Proc Soc Exp Biol Med 1960; 104 (7): 212–3.
14. The RALES Investigators. Effectiveness of spironolactone added to an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a loop diuretic for severe chronic congestive heart failure (the Randomized Aldactone Evaluation Study [RALES]). Am J Cardiol 1996; 78 (11): 902–7.
15. Bertram P et al. for The randomized aldactone evaluation study investigators. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999; 341 (10): 709–17.
16. Maron BA, Leopold JA. Aldosterone receptor antagonists: effective but often forgotten. Circulation 2010; 121 (7): 934–9.
17. Pitt B et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 348 (14): 1309–21.
18. Pitt B, White H, Nicolau J et al. Eplerenone reduces mortality 30 days after randomization following acute myocardial infarction in patients with left ventricular systolic dysfunction and heart failure. J Am Coll Cardiol 2005; 46 (3): 425–31.
19. Zannad F, McMurray JJ, Krum H et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011; 364 (1): 11–21.
20. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. Eur Heart J 2012; 33: 1787–847.
con-med.ru
|
|
Новости 
