Исследователи представили способ снизить цены на вакцины
Используя вакцину Зика в качестве модели, исследовательская группа показала, что платформа ДНК эффективно работает на мышах. После однократной низкой дозы вакцина ДНК защ..
| Биологи: люди с повышенной сонливостью в три раза чаще подвержены болезни Альцгеймера
Ученые из Университета Джона Хопкинса в США под руководством биолога Адама Спира выявили, что люди с повышенной дневной сонливостью в три раза чаще страдают от&..
| Биологи обнаружили три неуязвимых для антибиотиков бактерии
Каждый год только в США по меньшей мере 2 млн человек заражаются супербактериями — штаммами, устойчивыми к существующим антибиотикам. Из-за отсутстви..
| Новый анализ крови предсказывает рак почек задолго до диагноза
В новом исследовании, опубликованном в журнале Clinical Cancer Research, ученые вместе с коллегами из Израильского диагностического центра задались вопросом: мо..
| Новый наноматериал уничтожит пленки из микробов, которые развивают кариес
Американские химики представили наноматериал, растворяющий пленки из микробов, которые формируют налет и развивают кариес...
| Українцям робитимуть щеплення за новим графіком
Як пояснили в Міністерстві охорони здоров’я, оновлення в календарі стосуються вакцинації проти гепатиту В та туберкульозу. ..
| Смертельный вирус угрожает пандемией
Число жертв вируса Нипах, эпидемия которого началась на юге Индии, уже достигло семнадцати человек. По словам медиков, на данный момент нет ни вакцины, ни лечения вызываемого вирус..
|
| Достижения и перспективы современной антиагрегантной терапии
Достижения и перспективы современной антиагрегантной терапии
Достижения и перспективы современной антиагрегантной терапии
Возрастающая агрессивность лечения, обусловленная появлением и стремительным развитием новых хирургических технологий, приводит к необходимости дальнейшего повышения эффективного и безопасного влияния на реологию крови. На сегодняшний день представления о функционировании системы регуляции агрегантного состояния крови достаточно объемны и последовательны. Разработаны и внедрены алгоритмы диагностики и механизмы коррекции разных ее компонент, удовлетворяющих потребности врачей многих специальностей.
Антитромбоцитарные препараты являются неотъемлемой частью современной фармакотерапии проявлений атеросклероза, а внедрение в практику лечения баллонной ангиопластики и стентирования сделало их ее основой. С целью профилактики атеротромботической прогрессии в нативном, или хирургически модифицированном, сосуде требуется снижение функциональной активности тромбоцита путем блокады его рецепторного аппарата. В течение последних трех десятилетий эта необходимость обоснована и доказана многочисленными исследованиями: CAPRIE, CHARISMA, COMMIT/CCS-2, COGENT, CLARITY, CREDO, CURE, CURRENT-OASIS-7, GRAVITAS, ONSET-OFFSET, PLATO-STEMI, POPULAR, PRINCIPLE-TIMI-44, RESPOND, RECLOSE, TRILOGY, TRITON-TIMI-38.
Эволюция дезагрегантных средств представлена в таблице.
Но даже постоянный рост технического и материального совершенствования процедур, расширение спектра фармакологических препаратов не дали полной удовлетворенности результатами их применения, что стимулировало поиск новых лекарств. Окклюзивные тромбозы артерий и стентов, рестенозы – драматические события, в основе которых всегда лежит недостаточное ингибирование функции кровяных пластинок. Ежегодно вследствие тромбозов в мире погибают около 25 млн человек, из них 3/4 от атеротромботических проявлений, а 1/4 – от венозных тромбозов и тромбоэмболий.
В сегодняшней модели гемостаза ключевую роль играет именно тромбоцит. Hа нем замыкаются взаимопересекающиеся пути функциональных и структурных изменений поврежденной сосудистой стенки, каскадный биохимизм прокоагулянтов и фибринолитиков, собственные конформационные стадийные изменения. Тромбоциты циркулируют в крови в неактивном состоянии и не взаимодействуют с неизмененным эндотелием. Острое или хроническое повреждение сосудистой стенки запускает каскад реакций, ведущих к образованию тромба из тромбоцитов и фибрина.
Ключевые стадии тромбообразования продемонстрированы на рис. 1.
Способность тромбоцита к агрегации есть интегративная оценка функциональных свойств его самого и системы регуляции агрегатного состояния крови, а также основная терапевтическая мишень. Активация, адгезия, агрегация – основные фазы его трансформации, конечным результатом которых станет образование тромба.
Внешних стимулов к активации тромбоцита существует значительное множество, о чем свидетельствует экспрессия на его мембране более 30 определенных на сегодняшний день типов рецепторов. Теоретически процесс тромбоцитарной агрегации можно блокировать на разных уровнях, но фармакологически реализованную и внедренную в клиническую практику возможность ингибирования пока имеют лишь ацетилсалициловая кислота (АСК) и антагонисты Р2Y12, IIbIIIa-рецепторов. В недалекой перспективе в клинической практике появятся блокаторы рецепторов к тромбоксану, PAR1-тромбину, фактору Виллебранда.
Основные индукторы агрегации и типы рецепторов тромбоцита, их антагонисты приведены на рис. 2.
Основная проблема современной дезагрегантной терапии заключается в том, что значительная часть больных слабо реагируют на назначенное лечение. Об этом свидетельствуют сохраняющиеся достаточно высокие цифры атеротромботических осложнений на фоне продолжающейся длительной терапии, а также отсутствие ожидаемых сдвигов по данным разных лабораторных тестов. Это явление получило название резистентности. Оно характерно как для АСК, так и для тиенопиридинов и отмечается у 25–33% больных. Причины феномена лежат в сфере фармакогенетики, особенностях межклеточных отношений, области лекарственных взаимодействий на фоне полипрагмазии, неправильном режиме приема лекарств. Значительная часть больных в отсутствие фармакодинамического контроля вслепую получают малоэффективное лечение, которое потенциально связано с опасностью осложнений. Факт наличия или отсутствия эффекта препарата остается скрытым как для больного, так и для врача.
Накопленный объем знаний пока не решает полностью существующую проблему резистентности к дезагрегантной терапии, а сам термин обсуждаем и оспариваем. Под клинической резистентностью подразумевают наступление сердечно-сосудистого события в период приема антитромбоцитарного средства, а недостаточное блокирование агрегационной способности тромбоцитов принято называть лабораторной резистентностью.
Термин «резистентность» не может быть использован в ситуациях, когда препарат не способен предотвратить атеротромботические события. Хотя тесты, измеряющие активацию тромбоцита в пробирке, могут указать на пациента с высокой остаточной реактивностью, они не обязательно идентифицируют пациента, который является резистентным к препарату.
Вопросы индивидуальной чувствительности встают на первое место в числе фармакогенетических исследований. В настоящее время однозначно объяснить вариабельность ответа тромбоцитов известными генетическими, клеточными и биохимическими механизмами невозможно. Исследования в этом направлении необходимо продолжать. Но более актуальным является поиск лабораторных критериев оценки эффективности действия антиагрегантных препаратов. Само определение резистентности подразумевает наличие индивидуальной чувствительности. Мониторинг эффективности антиагрегантной терапии необходим для своевременного выявления проблемных пациентов. При этом необходимо четкое определение пределов нормальных значений и терапевтических интервалов для каждого из лабораторных методов. Но стандартизированного параметра, по которому можно было бы однозначно судить о степени изменения активности тромбоцитов, пока не существует.
На сегодняшний день практика применения дезагрегантов и лабораторное обеспечение оценки эффекта терапии разобщены. Большинство специалистов недооценивают важность мониторинга, а выявление больных с высоким риском осложнений и мероприятия по их профилактике недостаточны. Мультипричинность и многообразие факторов развития толерантности к антиагрегантной терапии, достаточно хорошо известных теоретикам и экспериментаторам, пока лишь более запутывают клиницистов и не имеют выхода в практику. Патофизиологические, клеточные и генетические факторы резистентности неплохо изучены, а раскрытие молекулярно-биохимических механизмов явилось первым шагом к индивидуализированному подходу.
Все увеличивающееся количество антитромботических препаратов с более интересными свойствами в рутинном применении ограничено потенциально возрастающими рисками осложнений, недостаточным опытом использования и, что немаловажно, более высокой ценой. Выходящее на рынок новое поколение дезагрегантов имеет существенные преимущества перед находящимися в распоряжении, но этот факт предъявляет повышенные требования к индивидуальной оценке действия препарата, подбору оптимальной дозировки. В настоящее время регистрируется повышение частоты желудочно-кишечных кровотечений, частично это связано с широко распространенным среди населения самолечением с применением нестероидных противовоспалительных средств.
Четко определено место АСК при первичной и вторичной профилактике ишемических осложнений. Клопидогрел переживает ренессанс и не сдает позиций, хотя в основном феномен резистентности связан именно с ним, как и с другими пролекарственными средствами, имеющими дополнительные этапы биотрансформации в кишечнике и печени. Однако фармакоэкономические исследования сулят клопидогрелу активное долголетие. Коэффициент «затраты–эффективность» в исследовании CREDO на дополнительный год жизни более чем в 10 раз ниже порогового значения, рекомендованного Всемирной организацией здравоохранения. Продлить жизнь клопидогрела поможет выбор метода прикроватной оценки реакции тромбоцитов, стандартизованный и экономически приемлемый, на основании которого будет оцениваться индивидуальная чувствительность к дезагрегантной терапии. Отдельной темой остается клинико-фармакологическое сравнение активности оригинального препарата и все возрастающего количества генериков, что также требует лабораторного мониторинга.
Предрасположенность людей к разным заболеваниям связывают с индивидуальной активностью генетически детерминированной системы детоксикации ксенобиотиков. Данные системы окончательно формируются в течение первого года жизни. Выделение их особенностей в качестве предикторов вероятных заболеваний могло бы стать основой возрождения профилактической направленности медицины.
1. Айнетдинова Д.Х., Удовиченко А.Е., Сулимов В.А. Резистентность к антитромбоцитарным препаратам у больных ишемической болезнью сердца. Рациональная фармакология в кардиологии. 2007; 3 (3).
2. Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф., Цывкина Л.П., Мамаев А.Н. Влияние тиенопиридиновых антиагрегантов на тромбоцитарное, коагулянтное и антикоагулянтное звенья гемостаза при лечении тромбозов и тромбофилий. Тромбоз, гемостаз и реология. 2005; 23 (3).
3. Воронина Е.Н., Филиппенко М.Л., Сергеевичев Д.С., Пикалов И.В. Мембранные рецепторы тромбоцитов: функции и полиморфизм. Вестн. ВОГиС. 2006; 10 (3).
4. Вышлов Е.В., Марков В.А. Сравнительная АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов у здоровых добровольцев на фоне приема плавикса и зилта. Сиб. мед. журн. (Томск) 2009; 24 (2–1).
5. Габидуллова Д.А. Влияние фенотипа ацетилирования на клинику, прогноз, течение и лечение острого коронарного синдрома. Автореф. ... дис. канд. мед. наук. Самара, 2010.
6. Грацианский Н.А. Антитромбоцитарная терапия при коронарной болезни сердца. Некоторые проблемы и достижения. Атеротромбоз. 2010; 4 (1).
7. Колбин А.С., Курылев А.А., Балыкина Ю.Е., Проскурин М.А. Сравнительный экономический анализ клопидогрела и тикагрелора при остром коронарном синдроме. Качественная клиническая практика. 2012; 2.
8. Пучиньян Н.Ф., Фурман Н.В., Киселев А.Р., Довгалевский Я.П. Риск повторных тромботических событий у пациентов с лабораторно определяемой резистентностью к иловой кислоте, перенесших острый коронарный синдром. Рациональная фармакология в кардиологии. 2009; 5 (6).
9. Пучиньян Н.Ф. Распространенность и клиническое значение резистентности к антиагрегантам у больных ИБС. Автореф. ... дис. канд. мед. наук. М., 2010.
10. Сироткина О.В. Молекулярно-генетические механизмы активации тромбоцитов и чувствительности к антиагрегантным препаратам. Автореф. ... дис. д-ра биол. наук. СПб., 2011.
11. Сумароков А.Б., Бурячковская Л.И., Покровская О.С. и др. Индивидуальный подбор дезагрегантной терапии в кардиологии – наступило ли его время? Трудный пациент. 2009; 3.
12. Фролова Н.С. Прогностическое значение, механизмы развития и возможные способы преодоления резистентности к антиагрегантным препаратам (аспирин и клопидогрел) у больных с острым коронарным синдромом. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2010.
13. Gorog DA, Fuster V. Platelet function tests in clinical cardiology: unfulfilled expectations. J Am Coll Cardiol 2013.
14. Jeong YH, Bliden KP, Antonino MJ et al. Usefulness of the VerifyNow P2Y12 assay to evaluate the antiplatelet effects of ticagrelor and clopidogrel therapies. Am Heart J 2012; 164 (1): 35–42. doi: 10.1016/j.ahj.2012.03.022. Epub 2012.
15. Lin SY, Cui HB, Chen XM et al. Chinese Clinical application of VerifyNow-P2Y12 assay in evaluation of platelet inhibition efficacy of clopidogrel. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi 2012; 40 (8): 662–6.
16. Yamaguchi Y, Abe T, Sato Y et al. Effects of VerifyNow P2Y12 test and CYP2C19*2 testing on clinical outcomes of patients with cardiovascular disease: A systematic review and meta-analysis. Platelets 2012.
con-med.ru
|
|
Новости 
