Проблемы выбора антибактериальной терапии при стрептококковом тонзиллофарингите у детей

Жалоба на боль в горле является одним из наиболее частых поводов для обращения за медицинской помощью к педиатру. Основной причиной боли в горле является воспаление небных миндалин и слизистой оболочки глотки — тонзиллофарингит. Данный термин широко используется в научной литературе, несмотря на то, что согласно Международной классификации болезней тонзиллит и фарингит являются отдельными нозологиями.

Ключевой проблемой антибактериальной терапии при тонзиллофарингитах у детей является определение показаний к ее назначению. Установлено, что чаще всего острый тонзиллофарингит является проявлением острой вирусной инфекции (ОРВИ) и, соответственно, не требует назначения антибактериальной терапии. Среди бактериальных возбудителей тонзиллофарингита у детей безусловным лидером является β-гемолитический стрептококк группы А (БГСА, Streptococcus pyogenes), на долю которого приходится 15–36% случаев острого тонзиллофарингита [1–3]. В 2012–2013 гг. мы обследовали 119 детей с острым тонзиллофарингитом с помощью экспресс-теста на БГСА с высокой диагностической точностью (Стрептатест), положительный результат получен у 19% больных.

Необходимость обязательного назначения антибактериальной терапии при стрептококковом тонзиллофарингите не вызывает сомнений. В систематическом обзоре Кокрановского сотрудничества (2013 г.), в который вошли десятки исследований (начиная с 1951 г.), было показано, что назначение антибиотиков при боли в горле существенно снижает вероятность осложнений — как поздних негнойных (острая ревматическая лихорадка), так и ранних гнойных (средний отит, синусит, паратонзиллярный абсцесс) [4].

Решение обозначенной проблемы кроется в своевременной верификации стрептококкового тонзиллофарингита. В многочисленных исследованиях показано, что внедрение методов экпресс-диагностики, обладающих высокой чувствительностью и специфичностью, позволяет непосредственно при осмотре всего за несколько минут пациента выявить заболевание, вызванное БГСА, дает возможность, с одной стороны, своевременно назначить антибактериальную терапию при стрептококковом тонзиллофарингите, а с другой стороны — значительно снизить частоту необоснованного назначения антибиотиков [5–6].

В то же время существует еще целый ряд актуальных проблем антибактериальной терапии при тонзиллофарингитах у детей, которые требуют обсуждения. Это проблемы, связанные с выбором антибактериального препарата, и режима его применения.

Бактерии рода Streptococcus, в том числе БГСА, не способны продуцировать β-лактамазы. Кроме того, данный возбудитель не обладает и другими механизмами резистентности к β-лактамным антибиотикам. До настоящего времени в мире не выделено ни одно штамма БГСА, резистентного к пенициллинам, цефалоспоринам и карбапенемам. Также возбудитель в 100% случаев сохраняет чувствительность к гликопептидам и оксазолидинонам. В то же время наблюдается резистентность БГСА к макролидам, линкозамидам, фениколам, тетрациклинам, фторхинолонам, сульфаниламидам [7].

В ходе многоцентровых российских исследований, проводившихся в 2001–2005 гг., была оценена резистентность более 1000 штаммов БГСА (табл. 1): выявлен очень высокий уровень резистентности БГСА к тетрациклинам, высокий к хлорамфениколу, небольшой уровень резистентности к 14- и 15-членным макролидам (менее 10%), минимальная резистентность к 16-членным макролидам и линкозамидам (менее 2%) и отсутствие резистентности к фторхинолонам [8].

Учитывая высокую стабильную активность пенициллина в отношении БГСА, этот антибиотик (феноксиметилпенициллин перорально, а также бензатинпенициллин внутримышечно) в течение многих лет рассматривается как препарат выбора для лечения стрептококкового тонзиллофарингита и в отечественных, и в зарубежных руководствах [9–12]. В ряде руководств в качестве препарата выбора также рассматривается амоксициллин [10–11].

Однако в 80-х годах XX века была выявлена серьезная проблема — нарастающая частота клинической и микробиологической неэффективности пенициллина при стрептококковом тонзиллофарингите, по данным отдельных исследований эрадикации БГСА не удавалось достичь у каждого четвертого пациента [13]. Вместе с тем было установлено, что другие антибиотики превосходят пенициллин по эффективности, в частности, если частота формирования носительства БГСА у детей после стрептококкового тонзиллофарингита при лечении пенициллином составила 11,3%, то при использовании макролидов и цефалоспоринов она была существенно меньше — 7,1% и 4,3% соответственно [14].

Изучение несоответствия эффективности пенициллина in vitro и in vivo при стрептококковом тонзиллофарингите позволило определить ключевую причину данного феномена — наличие в миндалинах у пациентов ко-патогенных бактерий (Bacteroides spp., Staphylococcus aureus и др.), которые продуцируют β-лактамазы и, соответственно, разрушают природные пенициллины и аминопенициллины [15–16]. Поэтому у пациентов, недавно получавших β-лактамные антибиотики, а также в случае рецидивирования тонзиллофарингита, в современных руководствах рекомендуется назначение препаратов, которые устойчивы к действию β-лактамаз, — ингибиторозащищенных аминопенициллинов и цефалоспоринов, а в отдельных случаях — линкозамидов [9–12].

Дополнительным фактором, ограничивающим применение пенициллина при тонзиллофарингите, является возможная аллергическая реакция на данный препарат, которая по данным различных исследований составляет от 1% до 20% случаев [17]. В случае аллергии на пенициллин рекомендуется применение макролидов или линкозамидов [9–11].

Суммированные рекомендации по антибактериальной терапии при стрептококковом тонзиллофарингите в современных руководствах можно представить в виде алгоритма (табл. 2).

Данный алгоритм основывается на двух основных факторах, определяющих выбор антибиотика. Однако в научной литературе представлены данные еще о ряде факторов, влияющих на эффективность антибактериальной терапии стрептококкового тонзиллофарингита. В частности, показано, что эффективность антибактериальной терапии зависит от частоты носительства штаммов бактерий, продуцирующих β-лактамазы, в целом в популяции, а не только у больных тонзиллофарингитом. В исследовании, проводившемся в течение года, была проанализирована по месяцам эффективность амоксициллина при стрептококковом тонзиллофарингите у детей и частота выявления в ротоглотке у здоровых детей штаммов бактерий, продуцирующих β-лактамазы. Частота неудач при использовании амоксициллина в течение года колебалась от 8% до 32%, и при этом прослеживалась очевидная корреляция с частотой носительства штаммов бактерий, продуцирующих β-лактамазы (рис. 1) [18].

В качестве одной из возможных причин неэффективности пенициллина при стрептококковом тонзиллофарингите рассматривается подавление пенициллинами α-гемолитических стрептококков, которые являются представителями нормальной микрофлоры ротоглотки и препятствуют колонизации БГСА [19].

Немаловажным фактором, определяющим выбор антибактериальной терапии при тонзиллофарингите, является трудность дифференциальной диагностики по клиническим данным между стрептококковым тонзиллофарингитом и инфекционным мононуклеозом. Использование аминопенициллинов при инфекционном мононуклеозе приводит у подавляющего большинства пациентов (75–100%) к развитию токсической пятнистопапулезной сыпи (так называемая «ампициллиновая сыпь») [20]. В исследовании нежелательных реакций на антибактериальные препараты, включавшем анализ около 20 тысяч случаев применения антибиотиков, было установлено, что применение амоксициллина при инфекционном мононуклеозе увеличивает вероятность появления сыпи в 58 раз [21].

Учитывая названные дополнительные факторы, влияющие на выбор антибактериального препарата, большой интерес представляет применение цефалоспоринов в лечении стрептококкового тонзиллофарингита у детей. Препараты данной группы устойчивы к действию многих β-лактамаз [20], они оказывают меньшее по сравнению с пенициллинами влияние на α-гемолитические стрептококки, что способствует более эффективной эрадикации БГСА [22, 23].

Данные 35 доказательных клинических исследований (более 7000 пациентов), оценивавших эффективности различных цефалоспоринов при стрептококковом тонзиллофарингите у детей, были обобщены в метаанализе. В анализировавшихся исследованиях сравнивался 10-дневный курс перорального цефалоспорина 1–3 поколения и перорального пенициллина. Данные метаанализа показали, что цефалоспорины значительно превосходят пенициллин по клинической и микробиологической эффективности (p < 0,00001) (рис. 2) [24].

Одним из препаратов, показавших существенно большую эффективность, чем пенициллин, является пероральный цефалоспорин III поколения цефиксим. В многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании было проведено сравнение эффективности и безопасности 10-дневных курсов цефиксима и пенициллина у 154 детей от 2 до 12 лет со стрептококковым тонзиллофарингитом. Клинический эффект был достигнут у всех пациентов. Микробиологическая эффективность составила 83% для группы детей, получавших цефиксим, и 77% — для группы детей, получавших пенициллин. Нежелательные явления в обеих группах были единичными [25]. В аналогичном рандомизированном исследовании, включавшем 110 детей со стрептококковым тонзиллофарингитом, микробиологическая эффективность цефиксима была существенно выше, чем у пенициллина, — 94% против 77% (p < 0,05) [26].

При стрептококковом тонзиллофарингите важно не только обеспечить выздоровление пациента от инфекционного заболевания, но и предотвратить развитие поздних осложнений и распространение инфекции. Поэтому целью антибактериальной терапии является эрадикация возбудителя. Проведенные исследования показали, что высокий уровень эрадикации достигается при использовании 10-дневного курса лечения пенициллином. Такая же длительность курса лечения рекомендуется и при использовании большинства других антибиотиков [10, 27]. Установлено, что в случае нарушения назначенной врачом длительности курса лечения пенициллином эффективность терапии при стрептококковом тонзиллофарингите снижается в среднем на 20% [28]. Еще более 50 лет назад были проведены исследования, которые показали, что назначенный 10-дневный курс лечения не выполняют подавляющее большинство больных. В одном исследовании было показано, что только 46% детей с тонзиллофарингитом продолжают получать пенициллиин на 3-й день терапии, 31% — на 6-й день и 8% — на 9-й день [29]. В аналогичном исследовании показатели были лучше: 81% пациентов принимали пенициллин на 5-й день лечения и 56% — на 9-й день. Авторы изучили факторы, которые влияют на выполнение рекомендаций врача. Было показано, что длительность курса терапии не зависела от возраста и пола ребенка, оцененной врачом тяжести заболевания и длительности сохранения симптомов. Одновременно было установлено, что на длительность лечения влияли оценка матерью тяжести состояния ребенка, назначение терапии врачом, длительно наблюдающим ребенка, или другим врачом, а также отношение матери к врачу [30].

Учитывая низкую комплаентность при 10-дневном курсе антибактериальной терапии тонзиллофарингита, а также неодинаковую эффективность различных антибиотиков, большой интерес представляют клинические исследования эффективности сокращенных курсов лечения стрептококкового тонзиллофарингита. В ряде исследований было показано, что 6-дневный курс амоксициллина, 4–5-дневный курс цефалоспоринов и 5-дневный курс азитромицина сопоставимы по эффективности с 10-дневным курсом пенициллина. При этом отмечен ряд преимуществ коротких курсов: более высокая комплаентность, меньшая частота нежелательных эффектов, лучшее отношение родителей пациента к лечению, снижение стоимости лечения [31]. В 2009 г. был опубликован систематический обзор Кокрановского сотрудничества, в котором проведено сравнение эффективности при остром стрептококковом тонзиллофарингите у детей коротких курсов антибактериальной терапии по сравнению с 10-дневным курсом пенициллина. В обзоре проанализированы 20 исследований, включавших более 13 000 пациентов. Короткие курсы более эффективных антибиотиков характеризовались более быстрым прекращением лихорадки и боли в горле. По частоте рецидивов тонзиллофарингита 10-дневный курс пенициллина и короткий курс других исследованных антибактериальных препаратов не имели достоверных отличий [32].

Одним из препаратов, эффективность короткого курса которого доказана при стрептококковом фарингите, также является цефиксим. В рандомизированном исследовании, включавшем 160 детей со стрептококковой ангиной, сравнивалась эффективность 5-дневного курса цефиксима и 10-дневного курса пенициллина. Клиническая эффективность была достигнута у 96% пациентов, которые лечились цефиксимом, и у 97,4% пациентов, получавших пенициллин, эрадикация БГСА достигнута соответственно у 82,8% и 88,2% детей. В течение 4 недель после окончания лечения рецидивы заболевания отмечены у 6 пациентов, получавших цефиксим, и у 8 пациентов, получавших пенициллин. В целом достоверных отличий результатов лечения в исследуемых группах не выявлено, что позволило авторам сделать вывод о сопоставимой эффективности короткого курса цефиксима и стандартного курса пенициллина [33]. Важной фармакокинетической особенностью цефиксима является относительно длительный период полувыведения, который позволяет принимать препарат 1 раз в сутки [34], что способствует повышению приверженности к лечению.

В нашей клинике был обобщен опыт применения цефиксима (Супракс®) с оценкой клинической эффективности и безопасности в качестве препарата эмпирической терапии при инфекции дыхательных путей у детей в возрасте от 1 до 12 лет, в том числе у пациентов с острым тонзиллитом и обострением хронического тонзиллита. У всех детей с тонзиллитом была отмечена быстрая положительная динамика. В целом в исследовании была отмечена хорошая переносимость цефиксима — у 8,3% больных отмечены нежелательные явления в виде легкой диареи, которая не требовала отмены препарата [34].

Цефалоспорин III поколения для перорального применения цефиксим обладает высокой активностью в отношении многих клинически значимых грамположительных и грамотрицательных бактерий. Хорошая биодоступность препарата после приема внутрь (около 50%) позволяет создать высокую сывороточную концентрацию и эффективные концентрации в тканях. Проведенные исследования свидетельствуют о высокой эффективности цефиксима при тонзиллофарингите, препарат входит в Стандарт Министерства здравоохранения Российской Федерации по оказанию первичной медико-санитарной помощи при остром тонзиллите у детей и взрослых в амбулаторных условиях [35]. На российском фармацевтическом рынке представлен оригинальный препарат цефиксима — Супракс®, который выпускается в виде гранул для приготовления суспензии, диспергируемых таблеток и капсул, что дает возможность использовать его у детей начиная с раннего возраста.

Литература

1. Bisno A. L. Acute pharyngitis // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 344, № 3, p. 205–211.
2. Linder J. A., Bates D. W., Lee G. M., Finkelstein J. A. Antibiotic treatment of children with sore throat // JAMA. 2005. Vol. 294, № 18, p. 2315–2322.
3. Schroeder B. M. Diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis // Am. Fam. Physician. 2003. Vol. 67, № 4, p. 883–4.
4. Spinks A. B., Glasziou P. P., Del Mar C. B. Antibiotics for sore throat // Cochrane Database Syst. Rev. 2013. Vol. 18. CD000023.
5. Maizia A., Letrilliart L., Colin C. Diagnostic strategies for acute tonsillitis in France: a cost-effectiveness study // Presse Med. 2012. Vol. 41, № 4, p. 195–203.
6. Дронов И. А., Геппе Н. А. Роль экспресс-диагностики в выборе рациональной терапии тонзиллофарингита у детей // Доктор.Ру. 2012, № 9, с. 43–48.
7. Шпынев К. В., Кречикова О. И., Кречиков В. А., Козлов Р. С. Streptococcus pyogenes: характеристика микроорганизма, выделение, идентификация и определение чувствительности к антибактериальным препаратам // КМАХ. 2007. Т. 9, № 2, c. 104–119.
8. Kozlov R., Sivaja O. Antimicrobial resistance of S. pyogenes in Russia: results of prospective multicentre study PEHASus — 17 th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases ICC, Munich, Germany, 31 Mar — 04 Apr 2007. Abstract number: 1733_255.
9. Баранов А. А., Богомильский М. Р., Волков И. К. и др. Применение антибиотиков у детей в амбулаторной практике: практические рекомендации // КМАХ. 2007. Т. 9, № 3, c. 200–210.
10. Насонова В. А., Белов Б. С., Страчунский Л. С. и др. Антибактериальная терапия стрептококкового тонзиллита и фарингита // КМАХ. 1999. Т. 1, с. 78–82.
11. Gerber M. A., Baltimore R. S., Eaton C. B. et al. Prevention of Rheumatic Fever and Diagnosis and Treatment of Acute Streptococcal Pharyngitis: A Scientific Statement From the American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young, the Interdisciplinary Council on Functional Genomics and Translational Biology, and the Interdisciplinary Council on Quality of Care and Outcomes Research: Endorsed by the American Academy of Pediatrics // Circulation. 2009. Vol. 119, p. 1541–1551.
12. Bisno A. L., Gerber M. A., Gwaltney J. M. Jr. et al. Practice guidelines for the diagnosis and managementof group A streptococcal pharyngitis. Infectious Diseases Society of America // Clin. Infect. Dis. 2002. Vol. 35, № 2, p. 113–125.
13. Gastanaduy A. S., Kaplan E. L., Huwe B. B. et al. Failure of penicillin to eradicate group A streptococci during an outbreak of pharyngitis // Lancet. 1980. Vol. 6, № 2, p. 498–502.
14. Pichichero M. E., Marsocci S. M., Murphy M. L. et al. Incidence of streptococcal carriers in private pediatric practice // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1999. Vol. 153, № 6, p. 624–628.
15. Brook I. The role of beta-lactamase-producing bacteria in the persistence of streptococcal tonsillar infection // Rev. Infect. Dis. 1984. Vol. 6, № 5, p. 601–607.
16. Pichichero M. E. Empiric antibiotic selection criteria for respiratory infections in pediatric practice // Pediatr. Infect. Dis. J. 1997. Vol. 16, Suppl 3, p. 60–64.
17. Pichichero M. E. A review of evidence supporting the American Academy of Pediatrics recommendation for prescribing cephalosporin antibiotics for penicillin-allergic patients // Pediatrics. 2005. Vol. 115, № 4, p. 1048–1057.
18. Brook I., Gober A. E. Failure to eradicate streptococci and beta-lactamase producing bacteria // Acta Paediatr. 2008. Vol. 97, № 2, p. 193–195.
19. Roos K., Grahn E., Holm S. E. Evaluation of beta-lactamase activity and microbial interference in treatment failures of acute streptococcal tonsillitis // Scand. J. Infect. Dis. 1986. Vol. 18, № 4, p. 313–319.
20. Страчунский Л. С., Козлов С. Н. Современная антимикробная химиотерапия. Рук-во для врачей. М.: Боргес, 2002. 432 с.
21. Van der Linden P. D., van der Lei J., Vlug A. E., Stricker B. H. Skin reactions to antibacterial agents in general practice // J. Clin. Epidemiol. 1998. Vol. 51, № 8, p. 703–708.
22. Brook I., Foote P. A. Effect of penicillin or cefprozil therapy on tonsillar flora // J. Antimicrob. Chemother. 1997. Vol. 40, № 5, p. 725–728.
23. Brook I., Foote P. A. Efficacy of penicillin versus cefdinir in eradication of group A streptococci and tonsillar flora // Antimicrob. Agents Chemother. 2005. Vol. 49, № 11, p. 4787–4788.
24. Casey J. R., Pichichero M. E. Meta-analysis of cephalosporin versus penicillin treatment of group A streptococcal tonsillopharyngitis in children // Pediatrics. 2004. Vol. 113, № 4, p. 866–882.
25. Adam D., Hostalek U. Effectiveness and tolerance of cefixime in comparison with penicillin V in bacterial pharyngitis and tonsillitis in children // Klin. Padiatr. 1994. Vol. 206, № 1, p. 26–29.
26. Block S. L., Hedrick J. A., Tyler R. D. Comparative study of the effectiveness of cefixime and penicillin V for the treatment of streptococcal pharyngitis in children and adolescents // Pediatr. Infect. Dis. J. 1992. Vol. 11, № 11, p. 919–925.
27. Pichichero M. E. The Importance of Bacteriologic Eradication in the Treatment of Group A Streptococcal Tonsillopharyngitis // Clin. Pediatr. 2007. Vol. 46, p. 3–16.
28. Green J. L., Ray S. P., Charney E. Recurrence rate of streptococcal pharyngitis related to oral penicillin // J. Pediatr. 1969. Vol. 75, № 2, p. 292–294.
29. Bergman A. B., Werner R. J. Failure of children to receive penicillin by mouth // Engl. J. Med. 1963. Vol. 268, p. 1334–1338.
30. Charney E., Bynum R., Eldredge D. et al. How well do patients take oral penicillin? A collaborative study in private practice // Pediatrics. 1967. Vol. 40, № 2, p. 188–195.
31. Brook I. Antibacterial therapy for acute group a streptococcal pharyngotonsillitis: short-course versus traditional 10-ay oral regimens // Paediatr. Drugs. 2002. Vol. 4, № 11, p. 747–754.
32. Altamimi S., Khalil A., Khalaiwi K. A. et al. Short versus standard duration antibiotic therapy for acute streptococcal pharyngitis in children // Cochrane Database Syst. Rev. 2009. Vol. 21, № 1. CD004872.
33. Adam D., Hostalek U., Tröster K. 5-ay therapy of bacterial pharyngitis and tonsillitis with cefixime. Comparison with 10 day treatment with penicillin V // Klin. Padiatr. 1996. Vol. 208, № 5, p. 310–313.
34. Геппе Н. А., Дронов И. А., Малявина У. С., Афонина Е. Ю. Применение цефиксима для эмпирической терапии внебольничных инфекций дыхательных путей у детей // Педиатрия. 2010, № 6, с. 108–113.
35. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации № 1205 н от 20.12. 2012 г. «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при остром тонзиллите».

И. А. Дронов¹, кандидат медицинских наук
Н. А. Геппе, доктор медицинских наук, профессор
У. С. Малявина, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва

¹ Контактная информация: dronow@yandex.ru