Папилломавирусная инфекция: распространенность, диагностика и лечение (обзор литературы)

Рак шейки матки (РШМ) занимает второе место в мире по распространенности среди злокачественных опухолей репродуктивной системы у женщин. В мире ежегодно регистрируются 470 000 новых случаев РШМ, 233 000 из которых заканчиваются смертельным исходом. Так, в США в 2012 г. зарегистрировано 12 340 новых случаев РШМ, в России — 14 536 случаев [1]. Почти в 100% случаях РШМ, подтвержденного гистологическими методами исследования, выявляются высокоонкогенные типы вируса папилломы человека (ВПЧ). После инфицирования ВПЧ уже через 3 года у 27% женщин развивается цервикальная интраэпителиальная неоплазия (ЦИН) высокой степени. Наиболее опасным фактором прогрессии является длительная (более 2 лет) персистенция ВПЧ [2].

В настоящее время известно около 120 типов ВПЧ, 40 из которых вызывают заболевания половых органов [3–5]. По данным Европейского отделения Международного общества по изучению инфекции в акушерстве и гинекологии I-IDSOG-EUROPE, ВПЧ подразделяются на следующие группы онкологического риска: высокого (16-й, 18-й, 31-й, 33-й, 35-й, 39-й, 45-й, 46-й, 51-й, 52-й, 53-й, 56-й, 58-й, 59-й, 66-й, 68-й, 73-й, 82-й типы) и низкого (6-й, 11-й, 40-й, 42-й, 43-й, 44-й, 54-й, 61-й, 70-й, 72-й, 81-й типы) [6].

Все генитальные серотипы ВПЧ отнесены к подгруппе А, которая, согласно филогенетической классификации, подразделена на основе различий последовательностей генов Е6, Е7, L1 на 7 филогенетических групп генитальных ВПЧ: А5, А6, А7, А8, А9, А10, А11 (45 серотипов). Группа А9 включает 16-й, 31-й, 33-й, 35-й, 52-й, 58-й, 67-й типы, А7 включает 18-й, 39-й, 45-й, 59-й, 68-й, 70-й типы и с 85-го типа и далее, А5 — 26-й, 51-й, 69-й, 82-й типы, А6 — 30-й, 53-й, 56-й, 66-й типы, А11 — 34-й, 73-й типы. Разделение по группам важно для динамического наблюдения за вирусной инфекцией и более точного прогнозирования ее развития, т. к. разные типы ВПЧ обладают разным онкогенным потенциалом, а также способностью к персистенции [7, 8].

Согласно данным литературы, спектр генотипов ВПЧ варьирует в различных регионах, условно выделяются «европейские» (16-й, 18-й, 31-й, 33-й, 45-й и т. д.) и «азиатские» типы ВПЧ (52-й, 58-й, 59-й, 65-й и др.). ВПЧ 52-го и 58-го типов, также как и ВПЧ 16-го, 31-го, 33-го, 35-го типов, относятся к филогенетической группе А9 (высоконкогенные типы) и в настоящее время представляют большой интерес для специалистов.

Существуют разноречивые данные относительно распространенности различных типов ВПЧ по регионам и их связи с развитием предраковых заболеваний шейки матки. Так, по данным отечественных авторов, ВПЧ выявлен у 30,3% здорового населения Европейского региона страны [9]. При этом в Европе наиболее распространенными типами являются ВПЧ 16-го типа (61,6%), 18-го (7%), 33-го (5%), 45-го (3,6%), 31-го (3,3%). В исследовании с использованием диагностики методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), проведенном в Чехии, ВПЧ был обнаружен в 44% образцов, в 55% из них присутствовал ВПЧ 16-го типа [10]. Среди жительниц Китая и Южной Бразилии с предраковыми заболеваниями шейки матки и РШМ выявлено широкое распространение ВПЧ 52-го и 58-го типов, имеющих высокий онкогенный потенциал, — 23,8% и 13,8% соответственно [11]. Таким образом, ВПЧ 52-го и 58-го типов также ассоциированы с РШМ. Данные, полученные P. Chan и соавт. (2002) по азиатским регионам, отличаются от данных для европейских регионов: ВПЧ 16 — 33,3%, ВПЧ 58 — 23,8% (отмечена тенденция к увеличению 12% в 1999 г.), ВПЧ 18, 31, 33 — 8% [12–14].

Считается, что регионами с высоким уровнем распространенности ВПЧ 52-го и 58-го типов являются Китай, Япония, Бразилия, Западная Африка. В период с 1996 по 2007 гг. часто докладывались случаи выявления ВПЧ 52-го и 58-го типов у пациенток с РШМ, по частоте уступающих лишь ВПЧ 16-го типа, а в некоторых областях Китая ВПЧ 58-го типа даже опережал ВПЧ 16-го и 18-го типов [10, 11, 15, 16]. ВПЧ 58-го типа, как и ВПЧ 16-го и 18-го типов, является одним из основных типов, ассоциированных с развитием РШМ. Именно на Азиато-Тихоокеанский регион приходится наибольшая частота встречаемости РШМ, и при сохранении существующего уровня заболеваемости эта цифра к 2025 г. может возрасти до 62%.

В исследовании Т. Ding и соавт. (2010) определялась распространенность ВПЧ 58-го и 52-го типов и Е6/Е7 при ЦИН. Проанализирован 2021 цервикальный образец, из которых ДНК ВПЧ 58-го типа (177) и ВПЧ 52-го типа (121) были проанализированы на вариабельность генов Е6 и Е7 путем прямого секвенирования. В результате данного исследования было выявлено 29 новых вариаций ВПЧ 58-го и 52-го типов. Для ВПЧ 58-го типа наличие вариантов C632T (T20I) и G760A (G63S) в E7 показало положительный тренд связи со степенью тяжести неоплазии (p < 0,05, χ2). Следовательно, варианты C632T (T20I) и G760A (G63S) в ВПЧ 58-го типа E7, вероятно, являются факторами риска, связанными с развитием РШМ, при этом наличие вариантов Е6 и Е7 ВПЧ 52-го и 58-го типов были различными у исследуемых женщин [17].

Выявлена высокая распространенность ВПЧ 58-го типа у пациенток с предраковыми заболеваниями шейки матки в Южной Бразилии. Методом ПЦР определялись частота встречаемости и генотипирование ВПЧ у женщин с наличием атипических клеток при цитологическом и/или гистологическом исследовании. Были исследованы образцы шейки матки у 256 пациенток, из них 51,2% оказались ВПЧ-позитивными. Наиболее распространенными генотипами были ВПЧ 16-го (34,7%) и 58-го (13,8%) типов, далее — ВПЧ 33 (9,72%), 11 (8,33%), 18 (5,55%), 53 (5,55%) и 6 (4,2%). В четырех образцах (5,55%) выявлены несколько типов ВПЧ [11].

В аналогичном исследовании определялась распространенность ВПЧ у 332 женщин Гонконга с наличием атипических клеток в цитологических мазках. Общее количество ВПЧ-позитивных женщин составило 44,3%. ВПЧ был выявлен у 18,6% женщин с воспалительными изменениями шейки матки, 36,4% с кондиломами, 64,7% с ЦИН I, 37,9% с ЦИН II, 68,3% с ЦИН III и 77,8% с карциномой шейки матки. Несколько типов ВПЧ были обнаружены в 31,3% случаях у женщин с нормальной цитограммой и цитограммой воспаления, в 10,5% с ЦИН или карциномой шейки матки. Наиболее часто определяющимися генотипами были ВПЧ 16 (33,3%), ВПЧ 58 (23,8%), ВПЧ 11, 18, 31 (8,8%) и ВПЧ 33 (6,8%). Редко встречающийся во всем мире ВПЧ 58-го типа оказался вторым наиболее распространенным генотипом, обнаруженным у пациенток с цервикальной карциномой. Наличие папилломавирусной инфекции, обусловленной ВПЧ 58-го типа, показало значительную корреляцию с ЦИН/карциномой (95% ДИ = 1,22–14,35) и значительную тенденцию увеличения распространенности с увеличением степени тяжести поражения шейки матки. Таким образом, высокая распространенность ВПЧ 58-го типа у пациенток с карциномой шейки матки играет важную роль в области разработки новых методов выявления ВПЧ и вакцин [12–14].

В Мексике проводилось исследование по определению частоты и генотипов ВПЧ в биоптатах шейки матки у 200 женщин с ЦИН и РШМ.

Так, 186 женщин были ВПЧ-позитивными; 55,9% имели гистологический диагноз низкой степени плоскоклеточного интраэпителиального поражения (LSIL), 36% высокой степени плоскоклеточного интраэпителиального поражения (HSIL) и 8,1% инвазивный РШМ. Частота ВПЧ составила 56,4% случаев, ВПЧ 58-го типа был выявлен у 28,5% обследованных, ВПЧ 16 — у 25,7%, ВПЧ 18 — у 13,3%, ВПЧ 33 — у 11,4% и 31 — у 8,5%. Во всех случаях наиболее часто выявлялся ВПЧ 58-го типа [16].

В исследовании, проведенном в ФГБУ НЦАГиП им. В. И. Кулакова (2013), определялась роль «азиатских» типов ВПЧ в развитии предраковых заболеваний шейки матки. Обследовано 548 женщин в возрасте от 18 до 60 лет, имеющих патологию шейки матки. Методом мультиплексной ПЦР с детекцией результатов в режиме реального времени проведено определение 21-го типа ВПЧ. По полученным результатам женщины были разделены на 2 группы: ВПЧ-негативные — 165 женщин (30%) и ВПЧ-позитивные — 383 женщины (69,9%). ВПЧ 16 выявлялся в 37,3% случаях, ВПЧ 58 — в 15,7%, ВПЧ 31 — в 13,8%, ВПЧ 33 — в 9,9%, ВПЧ 52 — в 11%, ВПЧ 18 — в 8,6%, ВПЧ 56 — в 6,5%, ВПЧ 44 (55) — в 9,1%. Другие типы ВПЧ встречались менее чем в 5,7% случаях. В 114 (29,8%) случаев выявлено несколько типов ВПЧ. При цитологическом исследовании ВПЧ-позитивных женщин было выявлено поражение эпителия различной степени тяжести: ASCUS (4,2%), LSIL (21,4%), HSIL (25,8%), РШМ (4,4%). При ВПЧ-носительстве «азиатские» типы встречались у 15% женщин, LSIL — у 29,4%, HSIL — у 32%, РШМ — у 9,1%, плоская кондилома шейки матки — у 22,2%. ЦИН была диагностирована у 145 ВПЧ-позитивных пациенток. ЦИН I у 31,7% пациенток, у 23,9% выявлена ВПЧ 52-го и 58-го типов, ЦИН II — у 33,1%, у 25% из них выявлялись ВПЧ 52-го и 58-го типов, ЦИН III — 35,2% — 25,5% из них инфицированы ВПЧ 52-го и 58-го типов.

Согласно результатам исследования, ВПЧ 52-го и 58-го типов оказались более распространенными по сравнению с представленными ранее данными и явились причиной аномальной цитологии у 22,4% пациенток.

С чем это связано? Возможно, с тем, что чаще проводится определение 4 типов ВПЧ (16-й, 18-й, 6-й, 11-й), к которым имеются вакцины. Кроме того, использующиеся ранее методы гибридизации и ПЦР, позволяющие определить в биоматериале пациента ВПЧ и его принадлежность к группам высокого или низкого онкогенного риска, без генотипирования на сегодняшний день оказались недостаточно информативными.

В ряде исследований предложено использовать вирусную нагрузку в качестве маркера, с помощью которого можно определить клинически значимую концентрацию вируса. На основании проведенных отечественных и зарубежных исследований были определены пороговые значения концентрации ВПЧ в образце: 3 логарифма (или 103) геномов ВПЧ на 100 тыс. клеток человека — порог клинической значимости, 5 логарифмов ВПЧ (или 105) на 100 тыс. клеток — порог прогрессии [18]. Данные о корреляции вирусной нагрузки и тяжестью заболевания противоречивые. Так, P. E. Gravitt (2007) доказал, что величина вирусной нагрузки ВПЧ 16-го типа ассоциируется со степенью ЦИН [19]. В то же время показано, что значения величины вирусной нагрузки в мазках без цитологических изменений и с ЦИН сильно перекрываются, поэтому не применимы для клинических анализов [20, 21]. Ряд авторов полагают, что вирусная нагрузка может оказаться чувствительным, но не специфичным маркером [22]. В исследовании C. Constandinou-Williams и соавт. (2010) определено прогностическое значение изменения вирусной нагрузки: 10-кратное увеличение ВПЧ с течением времени ассоциируется со значительным увеличением риска развития ЦИН II. Однако стоит отметить, что это относится к периоду вирусоносительства до обнаружения цитологических изменений в мазках [21].

В исследовании, проведенном в ФГБУ НЦАГиП им. В. И. Кулакова (2013), определена вирусная нагрузка при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях шейки матки у 383 ВПЧ-позитивных женщин, которые были разделены на 4 группы: I группа — 44,1% женщин с NILM, II группа — 21,4% с LSIL, III группа — 25,8% с HSIL, IV группа — 4,4% с РШМ. Полученные результаты показали, что величина вирусной нагрузки ассоциируется со степенью тяжести поражения шейки матки, поскольку у женщин с HSIL и РШМ отмечено достоверное повышение вирусной нагрузки (р < 0,01) по сравнению с группой NILM. Однако данный показатель не может быть использован как единственный маркер неблагоприятного прогноза течения ВПЧ и должен рассматриваться в комплексе с другими методами диагностики патологии шейки матки (цитология, расширенная кольпоскопия).

В Северной Италии было проведено перекрестное исследование для определения распространенности восьми онкогенных типов ВПЧ (16-й, 18-й, 31-й, 33-й, 45-й, 52-й, 58-й, 67-й типы), наиболее часто встречающихся при РШМ. Изучалась взаимосвязь между вирусной нагрузкой и степенью тяжести заболевания. С помощью ПЦР в режиме реального времени были проанализированы 597 образцов шейки матки (125 — с нормальной цитологией, 472 — с атипической цитологией). Наиболее распространенными онкогенными типами ВПЧ оказались 16-й и 31-й типы (24,3% и 22,9% соответственно); нескольких типов ВПЧ были продемонстрированы в 22% патологических образцов. Была определена и общая вирусная нагрузка. Она возрастала с увеличением тяжести поражения. Авторы сделали вывод, что вирусная нагрузка зависит от степени ЦИН [23].

Проведенные исследования показали, что генотипирование ВПЧ может выявлять женщин не только с предраковыми поражениями шейки матки и выявлять пациенток, у которых есть риск рецидива заболевания после деструктивного лечения [13].

Течение ВПЧ-инфекции зависит от состояния иммунной системы [2–5, 24]. Возможно самоизлечение латентных и начальных субклинических форм ПВИ, для чего важен врожденный компонент иммунной системы. Главное значение имеют клеточные, рецепторные и молекулярные механизмы защиты. Наиболее неблагоприятное течение — персистирующее. При этом ВПЧ «обманывает» иммунную систему макрорганизма, что позволяет ему длительно персистировать ввиду своих эволюционно приобретенных особенностей (репликационный цикл ограничен эпителием, нет виремии и цитолиза, локальная иммуносупрессия за счет вирусных белков) [25–27]. Длительная персистенция высокоонкогенных типов ВПЧ более двух лет является наиболее опасным фактором прогрессии предрака шейки матки. При персистенции ВПЧ 16-го типа риск развития ЦИН составляет 40–50%, при ВПЧ 26-го типа — 30–40%, ВПЧ 31-го, 58-го, 82-го типов по 20–30%, ВПЧ 18-го, 33-го, 35-го, 51-го, 52-го типов по 10–20% [28]. При обследовании молодых женщин с ПВИ персистенция ВПЧ через 1 год выявлялась у 30%, через 2 года — у 9%, в то время как у в женщин старшего возраста — у 50% [29]. Вероятно, это связано с тем, что при длительной персистенции ВПЧ, как и в случае с другими хроническими заболеваниями, закономерно развиваются иммунодефицитные состояния, которые рассматриваются как вторичные иммунодефициты, обусловленные недостаточностью различных звеньев иммунной системы [30, 31]. В 9–10% случаев инфекция сохраняется в течение нескольких лет, именно они связаны с высокой вероятностью развития предраковых заболевании шейки матки [32]. Предсказать, в каком случае инфекция исчезнет, а в каком будет развиваться дальше, невозможно. Поэтому в настоящее время предпринимаются попытки обнаружения более специфичных маркеров, прогнозирующих риски развития неопластической трансформации.

Выжидательная тактика при папилломавирусной инфекции часто связана с тем, что носительство и персистенция свидетельствуют не о предраковом процессе как таковом, а о многократно повышенном риске возникновения последнего, усугубляющего при дополнительных факторах риска у ряда пациенток. Так, G. Но и соавт. показали, что персистенция ВПЧ более 6 месяцев встречалась с увеличением возраста женщины и обусловлена типом ВПЧ [26]. Появление патологических изменений в цитологических мазках возрастает по мере персистенции ВПЧ высокого канцерогенного риска у большинства женщин.

Согласно данным литературы, после инфицирования ВПЧ, ЦИН II–III развивается уже через 3 года у 27% женщин. При анализе исходов ЦИН, ассоциированных с ВПЧ, было показано, что при ЦИН I регрессия наблюдается в 57%, персистенция — в 32%, прогрессия — в 11%, а развитие инвазивного рака — только в 1% случаев. При ЦИН II регрессия наблюдается в 43%, персистенция — в 35%, прогрессия — в 22%, а развитие инвазивного рака — в 5% случаев. В то же время при ЦИН III малигнизация происходит более чем в 12% случаев, а регрессия — лишь в 32% [33, 34].

Основу иммунного ответа составляет распознавание и элиминация антигена, поэтому проводится поиск лекарственных средств, активизирующих иммунную систему, для элиминации инфицированных ВПЧ-клеток. В проведенном системном метаанализе, который включил 2369 случаев применения инозина пранобекс (Изопринозин) в монорежиме и 3369 случаев его применения в комбинированном режиме при ВПЧ, показано двойное противовирусное действие препарата, что обеспечивает ускорение процессов регенерации поврежденных участков и элиминации клеток, где вирус находится в эписомальном состоянии [35].

В литературе имеются данные об его успешном применении при лечении клинических и субклинических форм ВПЧ-инфекции [6, 35, 36]. Так, А. Г. Кедрова с соавт. (2011) показывают целесообразность проведения вспомогательной иммунотерапии в монорежиме при латентных и субклинических формах папилломавирусной инфекции, а также после удаления части шейки матки с активной зоны трансформации для улучшения местного иммунного статуса и регенерации эпителия [37]. Регистрируемые показатели хорошей интерферонопродукции ИФН-α свидетельствуют о непосредственном противовирусном эффекте [38].

Результаты проведенного исследования показали, что инозин пранобекс подавляет репликацию высокоонкогенных типов ВПЧ и способствует исчезновению койлоцитарной атипии у 94% пациенток с поражением эпителия шейки матки [39, 40]. Авторы отмечают, что соблюдение полного курса терапии позволяет обеспечить эрадикацию ВПЧ, снижает вероятность возникновения рецидивов. Согласно данным других исследователей, приверженность пациенток к лечению в 20–30% случаев остается низкой [41]. Изучена эффективность инозина пранобекс у 164 пациенток с ASCUS и LSIL, высокоонкогенными типами ВПЧ и вирусной нагрузкой > 5 log. Результаты исследования показали, что у 87 пациенток (I группа), которые соблюдали полный курс терапии элиминация ВПЧ и улучшение цитограммы наблюдалось в 66,7% случаев через 6 месяцев, по сравнению с 77 пациентками (II группа), у которых была низкая приверженность назначенной терапии (33,4%). По этой причине необходимо информировать пациенток о важности обязательного соблюдения рекомендованной врачом продолжительности курса лечения, поскольку приверженность терапии является необходимым фактором благоприятного прогноза заболевания.

Таким образом, в настоящее время придается большое значение изучению распространенности различных типов ВПЧ, в том числе «азиатских», и их роли в канцерогенезе шейки матки, поиску и разработке эффективных, малотравматичных и безопасных методов лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний.

Литература

1. http://www.cancer.org/cancer/cervicalcancer/detailedguide/cervical-cancer-key-statistics.
2. Wheeler C. M., Hunt W. C., Schiffman M., Castle P. E. Human papillomavirus genotypes and the cumulative 2-years risk of cervical precancer // J. Infect. Dis. 2006: 194: 1291–1299.
3. Ашрафян Л. А., Киселев В. И. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез). М.: Изд-во Дмитрейд График Групп, 2008. с. 216, ил. 26.
4. Прилепская В. Н. Заболевания шейки матки, влагалища, вульвы. М.: МЕД пресс-информ, 2005.
5. Роговская С. И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки: в помощь практикующему врачу. Изд. 2-е. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 192 с.
6. Рекомендации по диагностике и лечению папилломавирусных инфекций женского генитального тракта. Официальная публикация Европейского Общества по инфекционным заболеваниям в акушерстве и гинекологии // European J. Inr. Immunol. Diseases in Obstetrics and Gynaecology. Vol. 4, 5. Supplement 212001.
7. Bernard H. U., Calleja-Macias I. E., Dunn S. T. Genome variation of human papillomavirus types: Phylogenetic and medical implications // Int J Cancer, 2006, 118: 1071–1076.
8. Villa L. L., Costa R. L, Petta C. A. et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11 16 and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women a randomized double-blind placebocontrolled multicentre phase efficacy trial // Lancet Oncol. 2005, 6: 271–278.
9. Александрова Ю. Н., Лыщев А. А., Сафронникова Н. Р. Папилломавирусная инфекция у здоровых женщин Санкт-Петербурга // Вопросы онкол. 2000. Т. б. № 2. С. 175–179.
10. Bosch F. X., Castellsague X., S. de Sanjose. Cancer Epidemiology and Registration Unit, IDIBELL, Institut Catala de Oncologia, Hospitalet del Llobregat, Barcelona, Spain // British Journal of Cancer. 2008; 98, 15–21.
11. Paesi S., Pretto E. S., Barea F. et al. High prevalence of human papillomavirus type 58 in patients with cervical pre-malignant lesions in southern Brazil // J Med Virol. 2009; 81: 1270–1275.
12. Chan P. K., Lam C. W., Cheung T. H. et al. Association of human papillomavirus type 58 variant with the risk of cervical cancer // J Natl Cancer Inst. 2002, 94: 1249–1301.
13. Chan P. K., Chang A. R., Cheung J. L. et al. Determinants of cervical human papillomavirus infection: Differences between high- and low-oncogenic risk types // J Infect Dis. 2002, 185: 28–35.
14. Chan P. K., Li W. H., Chan M. Y., Ma W. L., Cheung J. L., Cheng A. F. High prevalence of human papillomavirus type 58 in Chinese women with cervical cancer and precancerous lesions // J Med Virol. 1999 Oct; 59 (2): 232–238.
15. Cerqueira D. M., Camara G. N., da Cruz M. R. et al. Variants of human papillomavirus types 53, 58 and 66 identified in Central Brazil // Virus Genes. 2003, 26: 83–87.
16. González-Losa Mdel R., Rosado-Lopez I., Valdez-González N., Puerto-Solís M. High prevalence of human papillomavirus type 58 in Mexican colposcopy patients // J Clin. Virol. 2004 Mar; 29 (3): 202–205.
17. Ding T., Wang X., Ye F., Cheng X., Ma D., Lu W., Xie X. Distribution of human papillomavirus 58 and 52 E6/E7 variants in cervical neoplasia in Chinese women // Gynecol Oncol. 2010 Dec; 119 (3): 436–43. Epub 2010 Sep 25.
18. Куевда Д. А., Шипулина О. Ю., Минкина Г. Н., Пиксасова О. Современные требования к диагностике генитальной папилломавирусной инфекции: количественный подход. Тезисы 2 Всероссийского конгресса дерматовенерологов, СПб, 2007.
19. Gravitt P. E., Kovacic M. B., Herrero R. et al. High load for most high risk human papillomavirus genotypes is associated with prevalent cervical cancer precursors but only HPV16 load predicts the development of incident disease // Int J Cancer. 2007; 121: 2787–93.
20. Boulet G. A., Horvath C. A., Berghmans S. et al. Human Papillomavirus in cervical cancer screening: important role as biomarker // Cancer Epidemiol Biomarkers Prep. 17: 810–817, 2008.
21. Constandinou-Williams C., Stuart I. Collins, Sally Roberts et al. Is Human Papillomavirus Viral Load a Clinically Useful. Predictive Marker? A Longitudinal Study // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010; 19: 832–837.
22. Hesselink A. T., Berkhof J., Heideman D. A. et al. High-risk human papillomavirus DNA load in a population-based cervical screening cohort in relation to the detection of high-grade cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer // Int J Cancer. 2009; 124: 381.
23. Broccolo F., Chiari S., Piana A., Castiglia P., Dell’Anna T. et al. Prevalence and viral load of oncogenic human papillomavirus types associated with cervical carcinoma in a population of North Italy // J Med Virol. 2009 Feb; 81 (2): 278–287.
24. Прилепская В. Н., Роговская С. И., Кондриков Н. И., Сухих Г. Т. Папилломавирусная инфекция: диагностика, лечение и профилактика. М.: МЕДпресс-информ, 2007.
25. Стерн П. Л., Китченер Г. С. пер с анг. под общ. ред акд. РАМН Г. Т. Сухих, проф. В. Н. Прилепской. Вакцина для профилактики РШМ. М.: МЕДпресс-информ, 2009. 192 с.: ил.
26. Ho G. Y. F., Bierman. R., Beardsley L. et al. Natural history of cervicovaginal HPV infections in young women // NEJM. 1998, 338: 423–428.
27. Philip J. Disaia, William T. Creasman. Клиническая онкогинекология. Пер. с англ. под ред. Е. Г. Новиковой. М.: ООО «Рид Элсивер», 2011. Т. 1. 316 с.: ил.
28. Wheeler C. M. et al. Human papillomavirus genotypes and the cumulative 2-year risk of cervical precancer // J Infect Dis. 2006: 194: 1291–1299.
29. Saslow D. еt al. American Cancer Society Guideline for the Early Detection of Cervical Neoplasia and Cancer // CA Cancer J Clin. 2002; 52: 342–362.
30. Исаков В. А., Ермоленко Д. К., Кутуева Ф. Р. и соавт. Использование циклоферона в терапии папилломавирусной инфекции. Рекомендации для врачей, 2007, СПб — Великий Новгород, 64 с.
31. Нестерова И. В. Стратегия и тактика иммунотерапии вторичных иммунодефицитов с инфекционным синдромом // Вестник МЕДСИ. 2009; 3: 24–32.
32. Schiffman M. Integration of human papillomavirus vaccination, cytology, and human papillomavirus testing // Cancer cytopathology. 2007; 111: 145–153.
33. Кулаков В. И., Прилепская В. Н., Паавонен Й. Профилактика рака шейки: Руководство для врачей. М.: МЕДпресс-информ, 2008. 56 с.: ил.
34. Сухих Г. Т., Прилепская В. Н. Профилактика рака шейки матки: руководство для врачей. Изд. 3-е. М.: МЕДпресс-информ, 2012. 192 с.: ил.
35. Мынбаев О. А., Елисеева М. Ю., Доорбар Дж., Манухин И. Б. Эпидемиология, молекулярная биология, патофизиология пи принципы иммунотерапии папилломавирусной инфекции // Вопр. гинекол., акуш. и перинатол. 2009; 8 (3): 69–79.
36. Прилепской В. Н., Роговской С. И. Возможности Иопринозина в лечении хронических цервицитов и вагинитов // Рус. мед. журнал. 2008; 16 (1): 5–9.
37. Кедрова А. Г., Леваков С. А., Челнокова Н. Н., Кожурина Е. В., Левакова С. Е., Саркисова А. А. Роль профилактических осмотров и первичного приема врача в женской консультации в выявлении субклинических и латентных форм папилломавирусной инфекции шейки матки и их мониторинг // Гинекология. 2011; 14 (1), 56–62.
38. Клинышкова Т. В., Каратюк Т. И., Турчанников Д. В. Дифференцированный подход к ведению больных с цервикальной интраэпителиальной неоплазией с позиции прогнозирования // Гинекология. 2011; 13 (4), 6–40.
39. Костава М. Н., Прилепская В. Н. Возможности терапии папилломавирусной инфекции // Рус. мед. журн. 2009; 17 (1), 9–16.
40. Шварц Г. Я., Прилепская В. Н, Мынбаев О. А. Изопринозин в лечении папилломавирусной инфекции в гинекологической практике. М., 2011.
41. А. А. Хрянин, О. В. Решетников // Гинекология. 2013; 15 (5).

Н. М. Назарова¹, доктор медицинских наук
В. Н. Прилепская, доктор медицинских наук, профессор
Л. А. Суламанидзе
Г. М. Мзарелуа
Н. В. Бестаева

ФГБУ НЦАГиП им. В. И. Кулакова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: grab2@yandex.ru