Коморбидность при хронической обструктивной болезни легких: роль хронического системного воспаления и клинико-фармакологические ниши рофлумиласта

Системное воспаление при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у пациентов с ожирением усугубляет последнее и препятствует уменишению индекса массы тела (ИМТ).

ХОБЛ и истощение

При наличии эмфиземы легких у пациентов ХОБЛ наблюдается большая степень проявлений системного воспаления и питательной недостаточности. Это выражается в более высоких концентрациях интерлейкина-6 (ИЛ-6), более значимом повышении содержания адипонектина и ухудшении показателей нутритивного статуса, а именно снижении индекса массы тела (ИМТ), тощей (т. е. свободной от жира) массы тела (ТМТ), количества кожно-жировой клетчатки и абсолютного числа лимфоцитов крови.

При отсутствии необходимости в лептине, у этой категории пациентов значительно снижается рецепторная активность к нему, что способствует прогрессированию питательной недостаточности. Истощение является частым спутником этих больных, встречаясь в 10–15% случаев легких и среднетяжелых стадий ХОБЛ и у 50% больных тяжелой хронической бронхообструкцией. Основная причина снижения массы тела — это потеря мышечной массы или ТМТ, в то время как уменьшение массы жировой ткани и изменения концентраций адипоцитокинов имеют меньшее значение. Повышенный уровень катаболизма белка, приводящий больных ХОБЛ к потере массы поперечно-полосатой мускулатуры, является результатом хронического системного воспаления.

Снижение ИМТ является независимым фактором риска смерти больных ХОБЛ [57], т. к. прямо пропорционально падению ТМТ, уменьшается сила и выносливость скелетных мышц [58], а также сократимость диафрагмы [59]. В связи с этим для больных ХОБЛ разработан индекс BODE, который для определения прогноза данной категории пациентов кроме таких показателей, как объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), тест 6-минутной ходьбы, балл шкалы одышки mMRC, учитывает ИМТ [60]. Таким образом, остается открытым вопрос: до какого значения ИМТ под влиянием проводимой терапии целесообразно снижать вес больным ХОБЛ, имеющим ожирение? Ведь эти пациенты, по нашим данным, более чем в 70% случаев длительно принимают сахароснижающие препараты, способствующие потере веса. До какого показателя безопасно снижать массу у больных, ИМТ которых находится в пределах нормальных значений? Ответить на эти вопросы смогут клинические исследования, результатом которых должно стать создание и внедрение комплексного алгоритма контроля над изменением веса коморбидных пациентов с ХОБЛ на фоне проводимой терапии.

Одно из подобных исследований инициировано авторами в поликлиниках Северного административного округа г. Москвы в октябре 2012 г., а о его результатах будет сообщено позже.

У больных ХОБЛ с выраженной потерей веса повышен уровень сывороточного фактора некроза опухоли-β (ФНО-β) (лимфотоксин-α), что подтверждает участие данного провоспалительного фактора в развитии кахексии. В норме ФНО активизирует многие типы клеток, усиливая продукцию провоспалительных цитокинов и хемокинов, окиси азота, реактивных форм кислорода, простагландинов и лейкотриенов, а также молекул адгезии. В легких при хроническом воспалении ФНО синтезируется отдельными альвеолярными макрофагами, что способствует эластолизису и формированию эмфиземы, однако если его начинают вырабатывать большинство данных клеток, то велика вероятность развития саркоидоза. В процессе формирования эмфиземы, при распаде составляющих экстрацеллюлярного матрикса, в том числе гиалуроновой кислоты, эластина и коллагена, происходит хемотактическая активация нейтрофилов и макрофагов с последующим образованием активных форм кислорода и протеаз, что усугубляет воспаление. Кроме того, ФНО способствует росту лимфоидной ткани и производит мощный, сфокусированный иммунный ответ, привлекая в очаг повреждения, в т. ч. опухолевого, воспалительные клетки, которые после выполнения своей миссии с помощью ФНО подвергаются апоптозу. Самоуничтожение не позволяет макрофагам производить дальнейшее повреждение здоровых тканей, которое они частично неизбежно причиняют, а ФНО в норме активно участвует в процессах тканевого восстановления. При ХОБЛ, в результате гипоксии, ФНО-индуцированный апоптоз макрофагов нарушается, и последние продолжают свое разрушительное действие не только в очаге поражения, но и вторгаясь глубже в пределы здоровых тканей, вызывая хроническое системное воспаление и замыкая его порочный круг [61]. Высокая способность альвеолярных макрофагов генерировать активные формы кислорода приводит к дестабилизации мембран самих фагоцитирующих клеток, к оксидантному повреждению эндотелия и окружающих тканей, что поддерживает воспаление.

В период ремиссии ХОБЛ ухудшению антропометрических параметров нутритивного статуса и увеличению степени питательной недостаточности способствует высокое содержание в сыворотке крови ФНО, в то время как в период обострения основную роль в развитии кахексии играет интерлейкин-6 [62]. ИЛ-6 — это один из главных лабораторных медиаторов лихорадки, кахексии, лейкоцитоза, тромбоцитоза, повышения в крови уровня белков острой фазы воспаления и снижения уровня альбумина. ИЛ-6, являясь одним из основных регуляторов воспаления, с одной стороны, на начальных стадиях воспалительного процесса способствует выработке С-реактивного белка (С-РБ), гаптоглобина, фибриногена, а с другой — на его завершающихся стадиях приводит к подавлению секреции ФНО-α [63]. В связи с этим повышенный уровень С-РБ при острой коронарной патологии и ряде других, рассмотренных выше состояниях, протекающих параллельно ХОБЛ, можно считать косвенным маркером активности ИЛ-6 [64].

Метаболические эффекты ИЛ-6 зависят от степени повышения его секреции. Если умеренное повышение уровня ИЛ-6 скорее способствует ожирению, то генерализованное увеличение продукции ИЛ-6 ведет к кахексии [65].

Причастность ИЛ-6 к прогрессированию потери ТМТ и формированию кахексии подтверждается данными о его способности повышать утомляемость при физической нагрузке [66]. Есть все основания полагать, что ИЛ-6 реализует свои метаболические эффекты, непосредственно активируя соответствующие комплексы энзимов, однако, несомненно, что этот цитокин реализует их и опосредованно, меняя чувствительность клеток к инсулину. Принятие положения о влиянии ИЛ-6 на инсулинорезистентность способно внести свой вклад в современные представления о таких состояниях, как ожирение, СД, кахексия и атеросклероз.

ХОБЛ и малигнизация

В конце XVIII века врачи заметили, что у пациентов, перенесших инфекционное заболевание, наблюдается уменьшение или даже полное исчезновение раковых опухолей. Грамотрицательные бактерии выделяют фактор, в настоящее время известный как липополисахарид (ЛПС), который способствует некрозу опухолевых клеток. Более того, гибель клеток опухоли может производиться не самим ЛПС, а продукцией некого фактора, выделяемого в ответ на воздействие ЛПС. Этот фактор получил название ФНО [67–69]. ФНО и другие острофазовые белки в нормальных условиях обладают цитотоксичным эффектом в отношении широкого круга раковых клеток. Однако, как было упомянуто ранее, при далеко зашедшем процессе, сопровождающемся развитием эмфиземы, образуются протеазы, относящиеся к семейству матриксных металлопротеиназ (ММП), действие которых в норме подавляется тканевыми ингибиторами ММП (ТИМП). Дисбаланс между ММП и ТИМП лежит в основе патогенеза ХОБЛ и особенно эмфиземы легких. При ХОБЛ в бронхоальвеолярном смыве, мокроте и альвеолярных макрофагах обнаружено повышение концентраций ММП-1 (коллагеназа) и ММП-9 (желатиназа В) [70]. Говоря об общности механизмов патогенеза различных заболеваний в структуре соматического статуса коморбидных больных, необходимо отметить, что уровень ММП-9 также повышен у пациентов с острым ишемическим инсультом [71]. Активность ММП-9 в значительной степени определяет действие трансформирующего фактора роста (ТФР), который необходим для нормального восстановления тканей при их повреждении, однако при избытке ТФР, особенно в условиях повышения ММП-9, развивается фиброз [72]. ТФР в свою очередь активирует рецепторы к эпидермальному фактору роста (ЭФР), возбуждение которых приводит к индукции клеточной пролиферации, апоптоза, миграции и дифференциации, а также способствует ангиогенезу и усилению выработки муцина. Кроме того, при активации рецепторов ЭФР запускаются внутриклеточные сигнальные каскады, приводящие к повышению пролиферации малигнизированных клеток, росту опухоли, а также к стимуляции процессов инвазии, патологического ангиогенеза и метастазирования. В подтверждение этого факта многочисленные биологические исследования выявили повышенную активность рецепторов ЭФР и каскада, запускающегося при их активации у больных немелкоклеточным раком легкого.

Таким образом, можно сделать вывод, что ХОБЛ через цитокиновый провоспалительный каскад повышает риск развития рака легких. В этой связи современные европейские и американские рекомендации диктуют всем пациентам с установленным диагнозом ХОБЛ необходимость прохождения рентгенологического исследования с целью исключения злокачественных новообразований легких и бронхов.

ХОБЛ и остеопороз

В числе прочих экстрапульмональных проявлений ХОБЛ одним из наиболее инвалидизирующих состояний является остеопороз. Патофизиологические аспекты костного ремоделирования и формирования остеопенического синдрома при ХОБЛ связаны с рядом цитокинов «раннего ответа» (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО) и адипокинов, синтезируемых жировой тканью (лептин, адипонектин) [73]. Продукция ИЛ-6 осуществляется как лимфоидными, так и нелимфоидными клетками (лимфоцитами, макрофагами, фибробластами, гепатоцитами, васкулярными, эндотелиальными, опухолевыми и другими клетками), в том числе остеобластами, клетками стромы костного мозга, синовиальными клетками и хондроцитами. Доказано, что ИЛ-6 играет центральную роль в патогенезе остеопороза с повышенной резорбцией костной ткани [74].

Цитокины, подобные ИЛ-6, играют важную роль в гомеостазе костной ткани, стимулируя развитие остеокластов [75]. Избыточный синтез остеокластов на фоне системного воспаления и повышенных титров ИЛ-6 приводит к недостаточной для заполнения костных полостей пролиферации остеобластов [76]. Кроме того, подтверждая значимость ИЛ-6 в резорбции костной ткани, доказана его роль в патогенезе гиперпаратиреоза [77], болезни Педжета [78], миеломной болезни [79], ревматоидного артрита [80] и ряда других заболеваний, сопровождающихся повышением резорбции костной ткани. Доказано, что ИЛ-1, ИЛ-11 и макрофагальный колониестимулирующий фактор являются более сильными триггерами костной резорбции, чем паратиреоидный гормон. Указанные цитокины могут обеспечивать связь между воспалительным процессом при ХОБЛ и костным ремоделированием. У больных ХОБЛ с остеопенией также повышен уровень ФНО-α в сыворотке крови, в связи с чем можно предположить, что снижение ТМТ и уменьшение плотности костной ткани при ХОБЛ идут параллельно друг другу и коррелируют с тяжестью заболевания.

Лептин в норме стимулирует костное формирование, действуя на костномозговые клетки, увеличивая количество остеобластов и ингибируя дифференцировку адипоцитов. Кроме того, он ингибирует остеокластогенез, повышая продукцию остеопротегерина. Поэтому снижение уровня лептина при ХОБЛ может приводить к снижению формирования и повышению резорбции кости.

Повышенный при ХОБЛ уровень адипонектина также приводит к усилению костной резорбции [81]. Кроме того, было продемонстрировано, что адипонектин может оказывать независимый негативный эффект на костную ткань [82].

Следует отметить, что при бронхиальной астме (БА) не наблюдается избыточной продукции указанных цитокинов, с чем, возможно, связана более низкая встречаемость остеопороза при БА по сравнению с ХОБЛ. Однако, говоря о цитокинах, не стоит забывать о дефиците массы тела, миопатиях, ограничении физической активности (гипомобильности и гиподинамии), а также курении, которые вносят дополнительный вклад в развитие «пульмогенной» остеопении.

Рофлумиласт

Анализ вышесказанного не вызывает сомнения, что хроническое системное воспаление, активированное и поддерживаемое ХОБЛ, — это краеугольный камень развития и утяжеления причинной и осложненной коморбидности; пусковой фактор абсолютного большинства заболеваний-сателлитов ХОБЛ; предиктор ряда тромботических и метаболических осложнений.

В этой связи комплексная терапия коморбидных больных ХОБЛ включает в себя лекарственные средства, обладающие противовоспалительным эффектом (ингаляционные глюкокортикостероиды, длительнодействующие β₂-агонисты, метилксантины), однако зачастую для уменьшения интенсивности воспаления, протекающего в бронхах и склонного к генерализации, их назначения недостаточно. Последние годы изучения методов терапии ХОБЛ ознаменованы поиском мощных противовоспалительных агентов, способных замедлить воспалительный каскад в бронхах и легких, а следовательно, приостановить вовлечение других органов в системный патологический процесс. В результате трудов целой плеяды зарубежных и отечественных ученых в настоящее время разрабатываются и апробируются новые классы противовоспалительных лекарственных препаратов, способных уменьшать выраженность обострения ХОБЛ. Среди них: ингибиторы фосфодиэстеразы-4 (иФДЭ-4), ингибиторы матриксной металлопротеазы-9 (иММП-9), антагонисты хемокинов и цитокинов, ингибиторы ядерного фактора каппа-В (иNFkB), ингибиторы фактора некроза опухоли-α (иФНО) и многие другие [83]. Их отдельными представителями, находящимися в стадии разработки и не имеющими, являются GSK256066 и RPL554 (иФДЭ-4); AZ11557272 (иММП-9); ADZ8309 и SD282 (антагонисты цитокинов); PS-1145 и BMS-345541 (иNFkB) и другие.

Одним из первых утвержденных и хорошо исследованных в Европе инновационных противовоспалительных таблетированных препаратов стал высокоселективный ингибитор фосфодиэстеразы 4-го типа (ФДЭ-4) — рофлумиласт (Даксас).

Таблетированная форма рофлумиласта подразумевает его однократный прием, а практическая работа с препаратом имеет ряд особенностей и правил, выделенных нами в собственном наблюдательном исследовании, о котором будет рассказано в следующих статьях.

Тем не менее, основная роль ФДЭ-4 сводится к влиянию на аденилатциклазную систему, которая осуществляет контроль над воспалением, регулирует микробицидную активность макрофагов и выработку ими активных форм кислорода.

В период стихания обострения ХОБЛ в «клетках-дирижерах» восстановления — макрофагах и лимфоцитах накапливается мощная противовоспалительная субстанция, которой является циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). цАМФ выполняет в организме роль вторичного посредника (мессенджера), который опосредует биологическую функцию гормонов путем индукции или инактивации клеточных протеинкиназ. Накопление цАМФ в макрофагах приводит к снижению их разрушающей для клеток активности. Расщепление цАМФ с образованием провоспалительного АМФ катализируется фосфодиэстеразами, которые, разрушая цАМФ, способствуют увеличению активности макрофагов и поддержанию вялотекущего воспаления.

Таким образом, ингибирование адениловой фосфодиэстеразы (4-й тип) ведет к подавлению функции тучных клеток, эозинофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов. Кроме того, цAMФ играет определенную роль в морфологии, подвижности, пигментации клеток, в кроветворении и формировании клеточного иммунитета. В ряде клинических исследований рофлумиласт продемонстрировал свою эффективность в отношении снижения многих маркеров воспаления, в частности ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, С-РБ, ММП-9 и фибриногена [84]. Кроме того, существуют работы, доказывающие не только хорошую лабораторную, но и положительную клиническую динамику [85–88] течения коморбидной патологии, что в конечном итоге отражается на улучшении качества жизни больных ХОБЛ [89].

В заключение следует еще раз подчеркнуть, что противовоспалительная терапия ХОБЛ у коморбидных пациентов с частыми обострениями и маркерами хронического системного воспаления должна содержать рофлумиласт — современный препарат, профилактирующий развитие очередного обострения и, что особенно важно, снижающий риск декомпенсации основной и сопутствующей патологии, имеющей место у коморбидного больного ХОБЛ.

Литература

57. Heijdra Y. F., Pinto-Plata V., Frants R., Rassulo J., Kenney L., Celli B. R. Muscle strength and exercise kinetics in COPD patients with a normal fat-free mass index are comparable to control subjects // Chest. 2003; 124 (1): 75–82.
58. Schermer T. R. J., Folgering H. T. M., Bottema B. J. A. M., Jacobs J. E., Schayck C. P. van, Weel C. van. The value of spirometry for primary care: asthma and COPD // Prim Care Resp J. 2000; 9: 51–55.
59. Chavannes N. H., Schermer T. R. J., Akkermans R. P. Interpretation of spirometry in general practice: pattern recognition and decisionmaking // Eur Resp J. 2002; 20: Suppl 38, 414 s.
60. Harik-Khan R. I., Fleg J. L., Wise R. A. Body mass index and the risk of COPD // Chest. 2002. Vol. 121. P. 370–376.
61. Tompkins D. H., Besnard V., Lange A. W., Keiser A. R., Wert S. E., Bruno M. D., Whitsett J. A. Sox2 Activates Cell Proliferation and Differentiation in the Respiratory Epithelium // Am J Respir Cell Mol Biol. 2011, 45: 101–110.
62. Невзорова В. А., Бархатова Д. А., Бродская Т. А. и др. Состояние нутритивного статуса и опыт его коррекции при хронической обструктивной болезни легких // Тихоокеанский медицинский журнал. 2010. № 4. С. 28–32.
63. Schindler R., Mancilla J., Endres S., Ghorbani R., Clark S. C., Dinarello C. A. Correlations and interactions in the production of interleukin-6 (IL-6), IL-1, and tumor necrosis factor (TNF) in human blood mononuclear cells: IL-6 suppresses IL-1 and TNF // Blood. 1990; 75: 40–47.
64. Bataille R., Klein B. C-reactive protein levels as a direct indicator of interleukin-6 levels in humans in vivo // Arthritis Rheum. 1992; 35: 982–984.
65. Strassmann G., Fong M., Kenney J. S., Jacob C. O. Evidence for the involvement of interleukin-6 in experimental cancer cachexia // J Clin Invest. 1992. V. 89: P. 1681–1684.
66. Papanicolaou D. A., Tsigos C., Torpy D. J., Defensor R., Thompson B., Chrousos G. P. Recombinant interleukin-6 effects on pituitary secretion in humans // J Invest Med. 1996; 44: A266.
67. Coley W. B. The treatment of malignant tumors by repeated inoculatios of erysipelas; with a report of ten original cases // Am. J. Mod. Sci. 1893, 105: 487–511.
68. Shear M. J. Chemical treatment of tumors. IX. Reactions of mice with primary subcutaneous tumors to injection of hemmorrhage-producing bacterial polysaccharide // J. Natl. Cancer 1 st. 1944, 4: 461–476.
69. Vassalli, P. The pathophysiology of tumor necrosis factors // Annu. Rev. Immunol. 1992, 10: 411–452.
70. Churg A. Wright J. L. Proteases and emphysema // Curr Opin Pulm Med. 2005; 11 (2): 153–159.
71. Kelli P. G., Moitov J. D., Ning M. M. Oxidant stress and MMP-9 in acute ischemic stroke // Stroke. 2008; 3: 24–26.
72. Brajer B., Batura-Gabryel H., Nowicka A. Concentration of matrix metalloproteinase-9 in serum of patients with chronic obstructive pulmonary disease and a degree of airway obstruction and disease progression // J Physiol Pharmacol. 2008; 59 (Suppl 6): 145–152.
73. Cirmanova V., Bayer M., Starka L. The effect of leptin on bone — an envolving concept of action // Physiol. Res. 2008. Vol. 57. P. 143–151.
74. Coin A., Sergi G., Marin S. Predictors of low bone mineral density in elderly males with chronic obstructive pulmonary disease: the role of body mass index // Aging Male. 2010. Vol. 13, № 2. P. 142–147.
75. Manolagas S. C., Jilka R. L., Bellido T., O’Brien C. A., Parfitt A. M. Interleukin-6 type cytokines and their receptors // Principles of Bone Biology. San Diego: Academic Pr 1996: 70–13.
76. Manolagas S. C., Jilka R. L. Bone marrow, cytokines, and bone remodeling. Emerging insights into the pathophysiology of osteoporosis // N Engl J Med. 1995; 332: 305–311.
77. Roodman G. D., Kurihara N., Ohsaki Y., Kukita A., Hosking D., Demulder A. Interleukin-6. A potential autocrine/paracrine factor in Paget’s disease of bone // J Clin Invest. 1992; 89: 46–52.
78. Girasole G., Jilka R. L., Passeri G., Boswell S., Boder G., Williams D. C. et al. 17 beta-estradiol inhibits interleukin-6 production by bone marrow-derived stromal cells and osteoblasts in vitro: a potential mechanism for the antiosteoporotic effect of estrogens // J Clin Invest. 1992; 89: 883–891.
79. Klein В., Wijdenes J., Zhang X. G., Jourdan M., Boiron J. M., Brochier J. Murine anti-interleukin-6 monoclonal antibody therapy for a patient with plasma cell leukemia // Blood. 1991; 78: 1198–1204.
80. De Benedetti F., Massa M., Pignatti P., Albani S., Novick D., Martini A. Serum soluble interleukin-6 (IL-6) receptor and IL-6/soluble IL-6 receptor complex in systemic juvenile rheumatoid arthritis // J Clin Invest. 1994; 93: 2114–2119.
81. Franco C. B., Paz-Filho G., Gomes P. E. Chronic obstructive pulmonary disease is associated with osteoporosis and low levels of vitamin D // Osteoporosis Int. 2009. Vol. 20, № 11. Р. 1881–1887.
82. Dimai H. P., Domej W., Leb G. et al. Bone loss in patients with untreated chronic obstructive pulmonary disease is mediated by an increase in bone resorption associated with hypercapnia // J Bone Miner Res. 2001. Vol. 16. P. 2132–2141.
83. Hakim A., Adcock I. M., Usmani O. S. Corticosteroid resistance and novel anti-inflammatory therapies in chronic obstructive pulmonary disease: current evidence and future direction // Drugs. 72: 1299–1312.
84. Sabatini F., Petecchia L., Boero S., Silvestri M., Klar J., Tenor H., Beume R., Rossi G. A. A phosphodiesterase 4 inhibitor, roflumilast N-oxide, inhibits human lung fibroblast functions in vitro // Pulm Pharmacol Ther. 2010; 23 (4): 283–91.
85. Field S. K. Roflumilast, a novel phosphodiesterase 4 Inhibitor, for COPD patients with a history of exacerbations // Clin Med Insights: Circul Respir Pulm Med. 2011; 5: 57–70.
86. Growcott E. J., Spink K. G., Ren X., Afzal S., Banner K. H., Wharton J. Phosphodiesterase type 4 expression and anti-proliferative effects in human pulmonary artery smooth muscle cells // Respir Res. 2006, Jan 19; 7: 9.
87. Vollert S., Kaessner N., Heuser A., Hanauer G., Dieckmann A., Knaack D., Kley H. P., Beume R., Weiss-Haljiti C. The glucose-lowering effects of the PDE4 inhibitors roflumilast and roflumilast-N-oxide in db/db mice // Diabetologia. 2012; 55 (10): 2779–88.
88. Rabe K. F., Bateman E. D., O’Donnell D. Roflumilast — an oral anti-inflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial // Lancet. 2005; 366: 563–571.

А. Л. Вёрткин, доктор медицинских наук, профессор
А. С. Скотников¹, кандидат медицинских наук
О. М. Губжокова

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: skotnikov.as@mail.ru