Коморбидность при хронической обструктивной болезни легких: роль хронического системного воспаления и клинико-фармакологические ниши рофлумиласта

Коморбидный фон пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) отягощен отнюдь не меньше соматического статуса «сосудистых» больных, при этом очевидно, что ХОБЛ в свою очередь по ряду клинических и лабораторных показателей усугубляет клиническое течение абсолютного большинства известных сегодня заболеваний.

Доказательства этого постулата можно найти в эпидемиологических работах отечественных и зарубежных терапевтов и пульмонологов. Результаты наших исследований, основанных на ретроспективном анализе патологоанатомических вскрытий больных ХОБЛ (общее число пациентов n = 3239, средний возраст 72,2 ± 5,7 года), демонстрируют схожие данные, согласно которым у больных ХОБЛ:

• в 85% случаев имеет место гипертоническая болезнь с поражением органов-мишеней;
• у 64% пациентов выражен коронарный атеросклероз;
• в 19% случаев есть анамнез перенесенного ишемического инсульта;
• в 21% случаев подтверждается диагноз тромбоэмболии легочных артерий;
• у 39% больных избыточно развита жировая клетчатка;
• у 14% пациентов констатируется тяжелый дефицит массы тела;
• в 27% случаев диагностируются злокачественные новообразования разных локализаций;
• в 34% случаев присутствует доброкачественная гиперплазия предстательной железы;
• у 67% пациентов имеется снижение минеральной плотности костной ткани и т. д.

К чему отнести эти нередкие состояния: к системным внелегочным проявлениям ХОБЛ, к ее осложнениям или к патологии, сопутствующей данному заболеванию? Случайны или закономерны цифры, представленные выше? Первична ли ХОБЛ? При практически досконально изученных аспектах развития и течения хронической обструктивной болезни легких, в настоящее время остается множество вопросов, затрагивающих механизмы формирования коморбидной патологии у данной категории больных.

Какими бы ни были эти общие патогенетические механизмы, ясно одно: сердечно-сосудистые заболевания [1], потеря веса [2], остеопороз [3] и ряд других «внелегочных» проявлений ХОБЛ связаны с наличием хронического системного воспаления [4].

Общеизвестно, что в основе ХОБЛ лежит длительно протекающий воспалительный процесс, касающийся всех структур легочной ткани (бронхи, бронхиолы, альвеолы, легочные сосуды) [5], однако зачастую «классическое» локальное воспаление приобретает системный характер, при котором в корне меняется суть воспалительного процесса.

Хроническое системное воспаление (ХСВ) — это типовой, мультисиндромный, патологический процесс, развивающийся при системном повреждении и характеризующийся тотальной воспалительной реактивностью эндотелиоцитов, плазменных и клеточных факторов крови, соединительной ткани, а на заключительных этапах — и микроциркуляторными расстройствами в жизненно важных органах и тканях [6].

Реакция микрососудов (особенно посткапиллярных венул) носит тотальный характер и вмешивается в интересы абсолютно всех органов, в связи с чем можно заключить, что микроциркуляторные расстройства являются его ключевыми составляющими. Кроме того, ХСВ проявляется окислительным стрессом, повышением концентраций циркулирующих цитокинов и активацией многочисленных клеток воспаления, синтезирующих собственные медиаторы [7].

Среди основных медиаторов хронического системного воспаления выделяют: провоспалительные интерлейкины (ИЛ-1, 2, 6, 8, 9, 12, 18) [8], фактор некроза опухоли (ФНО-α) [9], матриксные металлопро­теиназы (ММП) [10], С-реактивный белок (С-РБ) [11] и т. д. Биомаркерами, специфичными для воспаления, вызванного ХОБЛ, сегодня можно считать изомеры десмозина [12], лейкотриен-В4 [13], ИЛ-8 [14], эластазу нейтрофилов [15] и сурфактантный протеин Д [16].

Кроме того, продолжая тему коморбидности и осуществляя поиск общих механизмов развития, казалось бы диаметрально противоположных заболеваний, необходимо отметить, что в крови пациентов с ХОБЛ обнаруживают повышенные концентрации фибриногена [17], атриального (тип А) и мозгового (тип В) натрий-уретического пептида (NTproBNP) [18], а также Т-тропонина [19]. Системная воспалительная реакция невозможна без вовлечения внутрисосудистых нейтрофилов, системы гемостаза и комплемента, а также стромальных клеток периваскулярной соединительной ткани, которые приводят к отсроченному развитию во внутренних органах склеротических изменений, метаболических нарушений и снижению их функциональных резервов, вплоть до появления полиорганной недостаточности.

Таким образом, развитие и усугубление коморбидности у пациентов с ХОБЛ может быть объяснено хроническим системным воспалением и его выраженностью. Основной же причиной систематизации воспаления у данной категории больных является барьерная несостоятельность очага воспаления, появляющаяся в результате многолетнего триггерного воздействия на бронхи и легкие экзогенных повреждающих агентов и, в частности, табачного дыма.

Так, согласно нашим морфологическим данным, частота и спектр воспалительных изменений внутренних органов у больных ХОБЛ достоверно различаются в зависимости от анамнеза курения. Так, при посмертном гистологическом изучении тканей внутренних органов куривших больных частота обнаружения воспалительных изменений составляет 96%, в то время как у пациентов без анамнеза курения — 62% [20].

Кроме того, правомочно предположение, что на развитие коморбидности и отягощение прогноза больных ХОБЛ влияют последствия и остаточные явления пережитых оперативных вмешательств, лучевых и химиотерапевтических процедур, а также перенесенных инфекционных заболеваний и травм.

ХОБЛ и повышение артериального давления

Артериальная гипертензия (АГ) и ХОБЛ представляют одно из самых частых коморбидных состояний в клинике внутренних болезней. По аналогии с нефрогенной и эндокринной АГ с 1966 года имеет место термин «пульмогенная АГ», к основным характеристикам которой относят: повышение артериального давления (АД) через 4–7 лет после манифестации ХОБЛ; повышение АД в момент обострения ХОБЛ; снижение АД в процессе затихания обострения ХОБЛ; снижение или нормализация АД по мере разрешения бронхообструктивного синдрома, несмотря на применение симпатомиметиков и глюкокортикоидов [21]. Среди патогенетических механизмов АГ у больных ХОБЛ ведущая роль принадлежит первичной активизации симпатоадреналовой системы (САС). Основным механизмом системной и легочной АГ на фоне ХОБЛ является хроническая артериальная гипоксемия и гиперкапния [22]. Снижение напряжения кислорода в крови и тканях стимулирует хеморецепторы артериальных и венозных сосудов, вызывая усиление афферентных возбуждающих влияний на центральные вегетативные нейроны, и далее усиливает эфферентную симпатическую вазоконстрикторную активность на периферии. По мере усугубления бронхиальной обструкции и прогрессирования АГ повышается центральная α-адренергическая и дофаминергическая активность, которую повышают даже относительно короткие периоды гипоксии [23].

Повышение активности САС посредством увеличения выработки катехоламинов способствует нарушению функционального состояния центрального адренергического аппарата гипоталамо-гипофизарной системы и усилению модулирующего влияния адренокортикотропного гормона на минералокортикоидную функцию надпочечников, что приводит к увеличению секреции альдостерона [24]. Таким образом, к патогенезу АГ при ХОБЛ подключается почечное звено, заключающееся в гиперреактивности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), повышении активности юкстагломерулярного аппарата, гиперпродукции ренина и ангиотензина II, при этом почечный механизм формирования АГ при ХОБЛ быстро становится доминирующим. При бронхиальной обструкции в сочетании с АГ наблюдается высокая активность РААС уже в начальной стадии ХОБЛ и, в том числе, отмечается гиперактивность ее тканевых компонентов [25]. Повышенная активность РААС может стать причиной гипокалиемии у пациентов с ХОБЛ, которая в свою очередь приводит к прогрессированию дыхательной недостаточности из-за снижения силы дыхательной мускулатуры [26].

Помимо гипоксии, причиной повышения АД у больных ХОБЛ могут служить резкие колебания интраторакального давления, возникающие во время эпизодов удушья, которые также приводят к значительной активации САС и развитию системной вазоконстрикции. Колебания интраторакального давления влияют не только на симпатическую нервную систему, но и на синтез гормонов, ответственных за регуляцию объема циркулирующей крови (простагландины, предсердный натрийуретический пептид) [27].

Кроме того, у больных «пульмогенной» АГ по сравнению с генерализованным спастическим типом микроциркуляции у пациентов, страдающих эссенциальной АГ, выявлено преобладание явлений застоя в венулярном отделе микроциркуляторного русла, к которым со временем присоединяются реологические расстройства, связанные с внутрисосудистой агрегацией эритроцитов, нарушением их функции и локальным стазом в микрососудах (эритроцитоз). Подавление механизмов активной модуляции тканевого кровотока сопровождается компенсаторным возрастанием роли пассивной модуляции, которая направлена, прежде всего, на разгрузку венулярного звена микроциркуляторной системы [28].

Безусловно, что при освещенных выше механизмах патогенеза АГ и ХОБЛ, взаимоотягощению двух этих патологий способствует неспецифическое персистирующее воспаление низкой градации и оксидативный стресс, которые приводят к развитию эндотелиальной дисфункции, повышению выработки эндотелина и тромбоксана [29], а также к сосудистому ремоделированию и активации РААС [30]. Изучение цитокинового статуса и С-РБ у пациентов с АГ показало, что уровень провоспалительных маркеров увеличивается по мере повышения АД [31]. Таким образом, наличие латентного воспалительного процесса (например, при ХОБЛ) у лиц с повышенным АД может вызывать нарушение регуляции сосудистого тонуса, формировать дисфункцию эндотелия и быть патогенетическим механизмом АГ.

ХОБЛ и мультифокальный атеросклероз

Совместное течение ХОБЛ и ишемической болезни сердца (ИБС), несомненно, отягощает друг друга. Как упоминалось ранее, гипоксия, развивающаяся при хронической бронхообструкции в условиях недостаточной оксигенации, способствует еще большему повышению потребности миокарда в кислороде и дальнейшему ухудшению микроциркуляции. Кроме того, прогрессирование гипоксии способствует повышению порога болевой чувствительности и формированию безболевой ишемии миокарда, аналогичной таковой у пациентов, страдающих сахарным диабетом.

Однако в поиске общих механизмов патогенеза ХОБЛ и ИБС не следует забывать о системном воспалении. Как известно, высокая концентрация различных системных маркеров воспаления, среди которых С-РБ, ИЛ-6, ИЛ-18 и ФНО-α ассоциирована с усугублением атеросклероза и развитием его осложнений [32].

В связи с этим в последние годы они считаются независимыми факторами риска кардиоваскулярной патологии в целом и острого коронарного синдрома (ОКС) в частности [33].

Наиболее изученным фактором риска является С-РБ, который, будучи центральным белком острой фазы воспаления, может увеличивать воспалительный каскад, усиливая продукцию провоспалительных цитокинов ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α периферическими мононуклеарными клетками и альвеолярными макрофагами [34], активируя систему комплемента, стимулируя захват липопротеидов низкой плотности макрофагами, а также усиливая адгезию лейкоцитов сосудистым эндотелием [35].

Взаимодействуя с другими провоспалительными медиаторами, С-РБ участвует в привлечении моноцитов в зону атеросклеротической бляшки и образовании «пенистых» (ксантомных) клеток [36]. Вместе эти изменения ведут к развитию острого воспаления, протекающему в основании атеромы, ее дестабилизации, вазоконстрикции, тромбообразованию и окклюзии ветвей венечных артерий, лежащих в основе ОКС.

С другой стороны, известно, что при стабильном течении ХОБЛ уровни данных маркеров воспаления также повышены [37], что отражается в наличии прямой корреляции между тяжестью ХОБЛ и концентрациями С-РБ, ФНО-α [38], ИЛ-6 [39] и ряда других провоспалительных цитокинов. При обострении ХОБЛ их уровни увеличиваются в 2,5–3 раза [40], а, следовательно, каждое обострение ассоциировано с повышенным риском развития новых кардиоваскулярных событий. Поскольку обострение ХОБЛ заведомо сопровождается нарастанием системно-воспалительных сдвигов, то можно предположить более выраженную структурно-геометрическую перестройку сердца в случае развития инфаркта миокарда в фазу обострения бронхолегочной патологии [41].

Так, у больных ХОБЛ, имеющих 5 и более обострений в течение года, риск инфаркта миокарда увеличивается примерно в 5 раз [42], однако данных о том, какие именно категории больных ХОБЛ имеют наибольший риск развития инфаркта миокарда и по какой причине, в литературе недостаточно. Известно лишь, что повышение риска развития инфаркта миокарда на фоне обострения ХОБЛ может быть связано с дополнительной нагрузкой на гемодинамику с увеличением работы сердца, ростом давления в легочной артерии, повышением работы дыхательных мышц, усилением активности САС и РААС, а также с выбросом провоспалительных цитокинов из очага воспаления в системный кровоток.

Таким образом, можно заключить, что фаза обострения ХОБЛ является фактором, провоцирующим развитие инфаркта миокарда, и триггером ОКС у пациентов с хронической бронхообструкцией. Кроме того, сегодня известно о влиянии обострения ХОБЛ на последующие процессы постинфарктного ремоделирования миокарда за счет усугубления систолической дисфункции левого желудочка, которая развивается в результате значительного увеличения концентрации С-РБ, ФНО-α и гаптоглобина, последующего избыточного синтеза коллагена, нарастания размеров полостей сердца, утолщения его стенок и усугубления ишемии миокарда с развитием очагов некроза и повторного воспаления в сердечной мышце [43]. К тому же патогенетическая связь хронической сердечной (ХСН) и дыхательной недостаточности подтверждается обнаружением у больных ХОБЛ высоких титров мозгового натрий-уретического пептида (NTproBNP) [44], являющегося общепризнанным маркером ХСН.

ХОБЛ и гиперкоагуляция

В клинике внутренних болезней тромботические осложнения ХОБЛ в целом и тромбоэмболия легочных артерий (ТЭЛА) в частности являются весьма распространенным явлением. По данным аутопсии у больных ХОБЛ признаки немассивной ТЭЛА обнаруживаются в 39% случаев [45] и зачастую ассоциированы с имеющейся у пациентов избыточной массой тела и декомпенсацией хронического легочного сердца. Кроме того, ТЭЛА может наслаиваться на текущее обострение ХОБЛ [46].

К факторам, предрасполагающим к развитию ТЭЛА у больных ХОБЛ, относятся легочное сердце с наличием муральных тромбов в правом желудочке, нарушения агрегации тромбоцитов и фибринолиза, полицитемия, снижение уровня физической активности, системная воспалительная реакция организма, прием кортикостероидов, курение и аритмии [47].

Патогенез развития аритмий у больных ХОБЛ носит мультифакториальный характер. Среди факторов, провоцирующих развитие аритмии, выделяют лекарственные средства, назначаемые больным ХОБЛ, дисфункцию автономной проводниковой системы сердца, ишемическую болезнь сердца, АГ, дисфункцию левого и правого желудочка, а также повышение уровня катехоламинов в крови при развитии гипоксемии. В числе прочих аритмогенных факторов указываются гипокалиемия, гипомагнеземия и респираторный ацидоз.

В связи с повышенным риском тромбообразования при обострении ХОБЛ, GOLD (Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких) рекомендует проводить профилактику тромбозов глубоких вен (механические устройства, антикоагулянты) при обездвиженности, полицитемии или дегидратации пациентов независимо от наличия тромбоэмболий в анамнезе [48]. Однако в широкой клинической практике частота соблюдения данных рекомендаций предельно низка.

С позиций системного воспаления высокий процент тромботических осложнений при ХОБЛ может быть объяснен выраженным повышением сывороточного фибриногена как при стабильном течении ХОБЛ, так и при его обострении, особенно при усилении кашля и гиперпродукции гнойной мокроты [49].

Фибриноген является острофазовым белком и маркером системного воспаления, а потому играет важнейшую роль в патогенезе и прогрессировании любых заболеваний воспалительной природы и в том числе ХОБЛ.

Нарастание концентрации фибриногена в сыворотке крови при обострении ХОБЛ столь стремительно (в 5 раз в течение 24 часов), что риск внезапных тромботических событий на фоне очередного обострения весьма высок как у коморбидных сосудистых пациентов, так и у больных ХОБЛ, не отягощенных соматически. В связи с этим повышение концентрации фибриногена в плазме крови рассматривается как независимый предиктор декомпенсации сердечно-сосудистых заболеваний [50] и один из ключевых факторов, учитываемых при стратификации тяжести прогноза больных ХОБЛ [51].

Наиболее гетерогенной группой в отношении тромботических исходов ХОБЛ являются пожилые больные, у которых высокое содержание фибриногена в крови создает благоприятные условия как для гипергкоагуляции, так и для организации фибриногена в легких. Однако процесс коллагенообразования может развиваться только на стабилизированном фибрине, повышенное образование которого при ХОБЛ объясняется активацией контактных факторов свертывания крови. Этот факт подтверждается укорочением тромбинового времени и более высоким содержанием фибриназы в крови у больных ХОБЛ пожилого возраста, у которых период обострения ХОБЛ протекает с особенно высокой коагулянтной и низкой фибринолитической активностью [52].

Другой составляющей синдрома гиперкоагуляции при ХОБЛ, обеспечивающей протромботическое и провоспалительное состояние всех систем организма, является ожирение, встречающееся по нашим данным у пациентов с ХОБЛ в 31% случаев. Жировая ткань является эндокринным органом, депонирующим множество провоспалительных цитокинов (в том числе С-РБ, ФНО, ИЛ-6), гормонов и нейромедиаторов.

Более того, адипоциты вырабатывают большие концентрации адипоцитокинов, среди которых наиболее изучены лептин, адипсин, адипонектин, резистин и грелин, которые усугубляют проградиентно протекающее системное воспаление и усугубляют интермиттирующую гипоксию, способную изменять метаболизм глюкозы посредством влияния на периферическую чувствительность тканей к инсулину [53].

Лептин — это гормон, обладающий анорексигенным действием, уменьшающий аппетит и при избыточной массе тела способствующий ее уменьшению. Однако, несмотря на то, что у пациентов с ожирением уровень лептина должен быть увеличен, у больных ХОБЛ, ввиду развития гиперадренергического состояния [54], обусловленного гиперкапнией, и в силу активности высоких концентраций провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6) количество его ниже должного [55].

Кроме того, у пациентов с ХОБЛ имеет место так называемая резистентность к лептину, которой опять-таки, посредством активации супрессоров сигнальной системы цитокинов и подавления сигналов лептина, способствует системное воспаление [56].

При сниженном уровне лептина у больных ХОБЛ с синдромом ожирения имеют место высокие титры концентраций другого гормона, продуцируемого жировой тканью, — адипонектина, который способствует у данных больных развитию инсулинорезистентности и сахарного диабета 2-го типа. Таким образом, системное воспаление при ХОБЛ у пациентов с ожирением усугубляет последнее и препятствует уменьшению индекса массы тела.

Окончание статьи читайте в следующем номере.

Литература

1. Friedman G. D., Klatsky A. L., Siegelaub A. B. Lung function and risk of myocardial nfarction and sudden cardiac death // N Engl J Med. 1976; 294: 1071–1075.
2. Schols A. M. Pulmonary cachexia // Int J Cardiol. 2002; 85: 101–110.
3. Raisz L. G. Physiology and pathophysiology of bone remodeling // Clin Chem. 1999; 45: 1353–1358.
4. Schunemann H. J., Dorn J., Grant B. J. Pulmonary function is a long-term predictor of mortality in the general population: 29-year follow-up of the // Buffalo Health Study. Chest. 2000; 118: 656–664.
5. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2007 г.) / Пер. с англ. под ред. Чучалина А. Г. М.: Издательский дом «Атмосфера», 2008. 100 с., ил.
6. Черешнев В. А., Гусев Е. Ю., Юрченко Л. Н. Системное воспаление — миф или реальность? // Вестник Российской академии наук. 2004, т. 74, № 3, с. 219–227.
7. Agusti A. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease: what we know and what we don’t know (but should) // Proc Am Thorac Soc. 2007; 4: 522–525.
8. He J. Q., Foreman M. G., Shumansky K. Associations of IL-6 polymorphisms with lung function decline and COPD // Thorax. 2009; 64: 698–704.
9. Franciosi L. G., Page C. P., Celli B. R. Markers of disease severity in chronic obstructive pulmonary disease // Pulm Pharmacol Ther. 2006; 19: 189–199.
10. Brajer B., Batura-Gabryel H., Nowicka A. Concentration of matrix metalloproteinase-9 in serum of patients with chronic obstructive pulmonary disease and a degree of airway obstruction and disease progression // J Physiol Pharmacol. 2008; 59 (Suppl 6): 145–152.
11. Pinto-Plata V. M., Mullerova H., Toso J. F. C-reactive protein in patients with COPD, control smokers and non-smokers // Thorax. 2006; 61: 23–28.
12. Cazzola M., MacNee W., Martinez F. J. Outcomes for COPD pharmacological trials: from lung function to biomarkers // Eur Respir J. 2008; 31: 416–469.
13. Manisto J., Haahtela T. Leukotreiene receptor blockers and leukotriene synthesis inhibitors // Nord. Med. 1997, 112 (4), p. 122–125.
14. Franciosi L. G., Page C. P., Celli B. R. Markers of disease severity in chronic obstructive pulmonary disease // Pulm Pharmacol Ther. 2006; 19: 189–199.
15. Majo J., Ghezzo H., Cosio M. G. Lymphocyte population and apoptosis in the lungs of smokers and their relation to emphysema // Eur Respir J. 2001; 17: 946–953.
16. Sin D. D., Pahlavan P. S., Man S. F. Surfactant protein D: a lung specific biomarker in COPD? // Ther Adv Respir Dis. 2008; 2: 65–74.
17. Groenewegen K. H., Postma D. S., Hop W. C., Wielders P. L., Schlosser N. J., Wouters E. F. COSMIC Study Group. Increased systemic inflammation is a risk factor for COPD exacerbations // Chest. 2008; 133: 350–357.
18. Inoue Y., Kawayama T., Iwanaga T. High plasma brain natriuretic peptide levels in stable COPD without pulmonary hypertension or Cor pulmonale // Intern Med. 2009; 48: 503–512.
19. Brekke P. H., Omland T., Holmedal S. H. Troponin-T elevation and long-term mortality after chronic obstructive pulmonary disease exacerbation // Eur Respir J. 2008; 31: 563–570.
20. Верткин А. Л., Скотников А. С. Как не проиграть бой сигарете? Курение в стадии зависимости — это уже болезнь, которая должна лечиться, и лечиться правильно // Медицинская газета. 2011. № 2. С. 11.
21. Мухарлямов Н. М., Саттбеков Ж. С., Сучков В. В. Системная артериальная гипертензия у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких // Кардиология. 1974: 12 (34); 55–61.
22. Серебрякова В. И. Клинико-патологические особенности нейроэндокринной регуляции при сочетании артериальной гипертензии с лабильной и стабильной обструкции бронхов в возрастном и половом аспекте, коррекция выявленных нарушений. Авт. дисс. д-ра. мед. наук. СПб: 1998; 55.
23. Волков В. Г. Бронхиальная астма и артериальная гипертензия // Тер. архив. 1985, т. 57, № 3, с. 53–54.
24. Кубышкин В. Ф., Солдатченко С. С., Беленький А. И. Гуморальные механизмы пульмонологической гипертензии // Труды Крымского медицинского института. 1985, т. 108, с. 50–52.
25. Гриппи М. А. Патофизиология легких. М.: Бином, 1997, с. 315.
26. Чичерина Е. Н., Шипицина В. В., Малых С. В. Сравнительная характеристика клинико-функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы у больных хроническим обструктивным бронхитом // Пульмонология. 2003, № 6, с. 97–102.
27. Серебрякова В. И. Исследование функции внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой в сочетании с артериальной гипертензией/Сб. научных трудов СПбГСГМИ «Достижения медицины — практическому здравоохранению». Л., 1990, с. 50–51.
28. Задионченко В. С., Адашева Т. В., Шилова Е. В., Погонченкова И. В., Заседателева Л. В., Ли В. В. Клинико-функциональные особенности артериальной гипертонии у больных ХОБЛ // Русский медицинский журнал. 2003, т. II, № 9, с. 535–539.
29. Kataoka H., Otsuka F., Ogura T., Yamauchi T., Kishida M., Takahashi M., Mimura Y. The role of nitric oxide and the renin-angiotensin system in salt-restricted Dahl rats // H Am J Hypertens. 2001, Mar; 14 (3): 276–285.
30. Жданов В. Ф. Клинико-статистическая характеристика больных неспецифическими заболеваниями легких с системной артериальной гипертензией. Актуальные проблемы пульмонологии / Сб. науч. тр. Л., 1991; 89–93.
31. Шаврин А. П., Головской Б. В. Исследование связи маркеров воспаления с уровнем артериального давления // Цитокины и воспаление. 2006. № 5, с. 10–12.
32. Lind L. Circulating markers of inflammation and atherosclerosis // Atherosclerosis. 2003; 169: 203–214.
33. Blake G. J., Ridker P. M. C-reactive protein and other inflammatory risk markers in acute coronary syndromes // J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 41 (4, suppl. S): 37 S-42 S.
34. Wewers M. D. Cytokines and macrophages // Cytokines in health and disease. New York: Marcel Dekker, 1997: 339–356.
35. Verma S., Li S. H., Badiwala M. V. Endothelin antagonism and interleukin-6 inhibition attenuate the proatherogenic effects of C-reactive protein // Circulation. 2002; 105: 1890–1896.
36. Zwaka T. P., Homback V., Torzewski J. C-reactive protein mediated low density lipoprotein update by macrophages: implications for atherosclerosis // Circulation. 2001; 103: 1194–1197.
37. Gan W. Q., Man S. F., Senthilselvan A. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis // Thorax. 2004; 59: 574–580.
38. Franciosi L. G., Page C. P., Celli B. R. Markers of disease severity in chronic obstructive pulmonary disease // Pulm Pharmacol Ther. 2006; 19: 189–199.
39. Garcia-Rio F., Miravitlles M., Soriano J. B. Systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease: a population-based study // Respir Res. 2010, May 25; 11: 63.
40. Hurst J. R., Donaldson G. C., Perera W. R. Use of plasma biomarkers at exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease // Am J Respir Crit Care Med. 2006; 174: 867–874.
41. Фролов А. Г., Некрасов А. А., Кузнецов А. Н., Шкарин В. В. Предикторы развития инфаркта миокарда и особенности постинфарктного ремоделирования у больных с хронической обструктивной болезнью легких // Современные технологии в медицине. 2011, 4, 66–69.
42. Donaldson G. C., Hurst J. R., Smith C. J., Hubbard R. B., Wedzicha J. A. Increased risk of myocardial infarction and stroke following exacerbation of COPD // Chest. 2010, May; 137 (5): 1091–1097.
43. Верткин А. Л., Скотников А. С. Исследование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда // Кардиология. 2008, т. 48, № 7, с. 14–18.
44. Inoue Y., Kawayama T., Iwanaga T. High plasma brain natriuretic peptide levels in stable COPD without pulmonary hypertension or Cor pulmonale // Intern Med. 2009; 48: 503–512.
45. Верткин А. Л., Румянцев М. А., Скотников А. С. Коморбидность // Клиническая медицина. 2012, № 10, с. 4–11.
46. Moua T., Wood K. COPD and PE: A clinical dilemma // International Journal of COPD. 2008: 3 (2), 277–284.
47. Клинические рекомендации: хроническая обструктивная болезнь легких. Под ред. Чучалина А. Г. М.: Издательство «Атмосфера», 2003. С. 168.
48. Schellevis F. G., Van de Lisdonk E. H., Van der Velden J., Hoogbergen S. H., Van Eijk J. T., Van Weel C. Consultation rates and incidence of intercurrent morbidity among patients with chronic disease in general practice // Br J Gen Pract. 1994; 44 (383): 259–362.
49. Wedzicha J. A., Seemungal T. A., MacCallum P. K. et al. Acute exacerbations of COPD are accompanied by elevations of plasma fibrinogen and serum IL-6 levels // Thromb. Haemost. 2000; 84: 210–215.
50. Gong H. Jr., Sioutas C., Linn W. S. Controlled exposures of healthy and asthmatic volunteers to concentrated ambient particles in metropolitan Los Angeles // Res. Rep. Hlth Eff. Inst. 2003; 118: 1–36.
51. Valvi D., Mannino D. M., Muellerova H., Tal-Singer R. Fibrinogen, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and outcomes in two United States cohorts // International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2012, 7: 173–182.
52. Полунина О. С., Кудряшева И. А., Михайлова И. А. Состояние системы гемостаза у больных хронической обструктивной болезнью легких у пожилых // Фундаментальные исследовании. 2005, № 2, с. 75.
53. Sauerwein H. P., Schols A. M. Glucose metabolism in chronic lung disease // Clin. Nutr. 2002; 21: 367–371.
54. Caro J. F., Sinha M. K., Kolaczynski J. W., Zhang P. L., Considine R. V. Leptin: the tale of an obesity gene // Diabetes. 1996; 45: 1455–1462.
55. Jenkins A. B., Markovic T. P. Carbohydrate intake and short-term regulation of leptin in humans // Diabetologia. 1997; 40: 348–351.
56. Mantzoroz C. S. The role of leptin in human obesity and disease: a review of current evidence // Ann Intern Med. 1999; 130: 671–680.

А. Л. Вёрткин, доктор медицинских наук, профессор
А. С. Скотников¹, кандидат медицинских наук
О. М. Губжокова

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва