Паранеопластические синдромы у детей. Обзор литературы. Клинический пример паранеопластического опсоклонуса-миоклонуса

M. Пранцателли. Паранеопластические синдромы: нераскрытое убийство [5]

Паранеопластические синдромы (ПНС) — это страдание органов, удаленных от места новообразования и его метастазов, не связанное с инфекцией, ишемией или метаболическими нарушениями [1]. Кахексия, гиперкальциемия, синдром Кушинга, синдром Труссо возникают потому, что опухоль секретирует вещества, похожие на гормоны, или вызывает перекрестные аутоиммунные реакции между опухолевой и нормальной тканью. ПНС поражают эндокринные железы, нервную систему, кожу, кровь (табл. 1), изолированно или сочетанно [2].

Наиболее драматичным течением обладают ПНС, поражающие центральную и периферическую нервную систему, нервно-мышечные синапсы и мышцы. Может страдать один отдел (как при лимбическом энцефалите) или один тип клеток (клетки Пуркинье в мозжечке), а может возникать многоуровневое поражение (энцефаломиелополиневропатия). ПНС сопровождают примерно 200 видов опухолей, имеющих разное происхождение и удаленность от неврологического очага, чаще локализующихся в грудной или брюшной полости.

Симптомы ПНС иногда развиваются настолько быстро, что ошибочно трактуются как инсульт. У 50% пациентов ПНС раньше дает о себе знать, чем опухоль. Течение процесса может быть монофазным (симптомы достигают плато, а затем наступает улучшение или стабилизация) или неуклонно прогрессирующим. Описаны случаи, когда опухоль обнаруживают спустя несколько лет после развития неврологических симптомов. Часто именно ПНС заставляют пациента обратиться к врачу. Диагностика осложняется тем, что ПНС не патогномоничны только для опухолей [1].

Этиопатогенез ПНС

Клетки опухоли (тимома, мелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы и яичников; у детей — нейробластома) экспрессируют онконевральные антигены, которые в норме встречаются в иммунологически привелигированных областях — нервной системе и яичках. Открытие онконевральных антител в 1965 г. привело к широко распространенной в настоящее время гипотезе, что ПНС — иммунологическое расстройство. Предположительно, сходство антигенов опухоли и нервной ткани приводит к потере толерантности и индукции иммунного ответа как против опухоли, так и против нормальных нейронов. Антитела к антигенам опухоли начинают атаковать ядра нейронов, структурные элементы, поверхностные рецепторы, синапсы и ионные каналы [3].

Лучший способ диагностики ПНС — выявление известных антионконевральных белков в сыворотке пациента. Эти антитела специфичны (> 90%) для опухолей, поэтому возможна диагностика рака на доклинической стадии. Например, антитела Tr выявляются только при лимфоме и мозжечковой дегенерации. VGCC-антитела (к мембранным каналам) вырабатываются при миастеническом синдроме Ламберта–Итона [4]. Однако у 30% пациентов антитела не выявляются, а у 5–10% антитела атипичные или обнаруживаются при разных ПНС. Отсутствие антител не исключает ПНС [1].

Являются ли онконевральные антитела причиной лизиса клеток? На животных моделях не удалось воспроизвести неврологические нарушения путем активной иммунизации или пассивной передачи, даже интратекально. В ответ на иммунизацию у животных вырабатываются сывороточные антитела, но неврологические симптомы не появляются. Таким образом, онконевральные антитела, возможно, только указывают на аутоиммунный процесс, но не вызывают его. Существует гипотеза, что важную роль в патогенезе ПНС играют клеточные иммунные механизмы, но ее тоже не удалось воспроизвести на животной модели. Таким образом, аутоиммунную гипотезу ПНС еще предстоит доказать [5].

Распространенность ПНС

ПНС встречается крайне редко, менее чем у 0,01% пациентов со злокачественными новообразованиями. «Частые» ПНС — миастенический синдром Ламберта–Итона при мелкоклеточном раке легких и миастения при тимоме. Лимфома и рак яичка сопровождаются лимбическим энцефалитом, рак молочной железы — различными ПНС. Специфическим ПНС детского возраста является опсоклонус-миоклонус при нейробластоме.

Клинические варианты ПНС

Паранеопластический энцефаломиелит

Паранеопластический энцефаломиелит характеризуется одновременным поражением различных областей центральной нервной системы (гиппокамп, ствол мозга, спинной мозг, спинно-мозговые ганглии). Клиническая картина соответственно очагам включает: лимбический энцефалит, альтернирующие синдромы, вегетативные нарушения, миелит, мозжечковую дегенерацию, сенсорную невропатию. Реже встречаются паркинсонизм, хорея, оромандибулярная дистония, нейрогенная гиповентиляция. Вегетативные синдромы (ортостатическая гипотензия, сухость во рту, задержка мочи, зрачковые нарушения, импотенция) встречаются в 30% случаев [1–3].

Лимбический энцефалит

Лимбический энцефалит характеризуется подострым началом в виде спутанного сознания с грубым снижением кратковременной памяти. Нередки судороги, которые могут опережать развитие когнитивного дефицита на несколько месяцев. У части пациентов дебютным проявлением служит не эпилепсия с деменцией, а депрессия с тревогой и галлюцинозом. Типичны синдромы поражения гипоталамуса (сонливость, гипертермия, эндокринопатии) и среднего мозга. Лимбический энцефалит вызывают мелкоклеточный рак легкого (50%), опухоли яичка (20%), рак молочной железы (8%). Антитела можно выявить у 50% пациентов. В спинномозговой жидкости выявляется плеоцитоз и повышение содержание белка. Данные магнитно-резонансной томографии (МРТ), как правило, соответствуют норме, но иногда наблюдается изменение сигнала в одной или обеих височных долях медиально. Морфологические изменения в лимбической системе и базальных ганглиях включают: апоптоз нейронов, реактивность микроглии, периваскулярную лимфоцитарную инфильтрацию. Дифференциальный диагноз следует проводить с протекающим более остро герпетическим энцефалитом, в том числе после трансплантации костного мозга, успешно лечащимся в первые часы заболевания [6].

Паранеопластическая мозжечковая дегенерация

Паранеопластическая мозжечковая дегенерация характеризуется быстрым развитием тяжелой атаксии из-за гибели большого числа клеток Пуркинье при относительной сохранности других нейронов мозжечка. Данные компьютерной томографии (КТ) и МРТ-исследования сначала соответствуют норме, а позже выявляют грубую атрофию мозжечка. Дегенерация встречается при разных видах опухолей (рак молочной железы, яичника, лимфома), и при этом могут обнаруживаться различные антитела. Обычно заболевание дебютирует шаткой походкой и дизартрией, затем быстро прогрессирующая мозжечковая атаксия приковывает больного к постели. Смерть наступает от бульбарных нарушений. Патогномоничен нистагм, бьющий вниз. Большинство пациентов жалуются на головокружение, двоение в глазах, дисфагию. Симптоматика, как правило, симметрична. Анализ цереброспинальной жидкости обычно в норме, но его необходимо проводить для исключения метастазов в оболочки мозга, при которых также отмечается шаткость при ходьбе, стабилизирующаяся через несколько месяцев. Лечение неэффективно, даже если резецирована материнская опухоль [7].

Паранеопластический опсоклонус-миоклонус

Паранеопластический опсоклонус-миоклонус наблюдается в трех случаях: 1) у детей с нейробластомой, 2) у взрослых женщин с Ri-антителами и раком молочной железы, 3) у взрослых пациентов без паранеопластических антител с мелкоклеточным раком легких. Симптомы включают опсоклонус (непроизвольные движения глаз), генерализованный миоклонус, мозжечковую атаксию, поведенческие нарушения — раздражительность, нарушения сна. Описано несколько специфических аутоантител, в частности, анти-Ri-антитела (при раке молочной железы, мелкоклеточном раке легкого), антитела к нейрофиламентам у детей с нейробластомой.

Нейробластома — самая частая солидная опухоль у детей. 50% случаев заболевания подвергаются самостоятельному регрессу. Метастазы редки. Морфологические изменения включают апоптоз клеток Пуркинье, атрофию нижних олив, нижних отделов ствола или верхних шейных сегментов мозга. Иногда морфологических изменений не находят. Специфическим паранеопластическим процессом у детей с нейробластомой является опсоклонус-миоклонус. Он остро дебютирует в возрасте до 4 лет — походка становится шаткой, ребенок начинает часто падать, иногда из-за тяжести атаксии даже перестает ходить. Также возникают слюнотечение, опсоклонус, раздражительность, диссомния. Лечение опсоклонуса-миоклонуса — резекция опухоли и иммунотерапия. Если опухоль продолжает расти, неврологические симптомы прогрессируют, несмотря на иммунотерапию. Но даже при успешном лечении нейробластомы большинство детей инвалидизируются из-за нарушений поведения и задержки психоречевого развития. У них сохраняются также диссомния и вспышки агрессии. Существует гипотеза, что развитие опсоклонус-миоклонуса у детей помогает иммунной системе. У многих пациентов выявляют антитела, которые реагируют с поверхностными антигенами нейронов. Известные в настоящее время методы лечения являются неспецифическими и включают нецитостатические и цитотоксические препараты, внутривенные иммуноглобулины, плазмаферез и адсорбцию антител. Также применяют резекцию опухоли и тимэктомию. Сочетание этих методов позволяют снизить дозировку кортикостероидов. Остается проблема оптимизации схемы иммунотерапии [7, 8].

Ниже приведен клинический пример, иллюстрирующий течение заболевания, динамику параклинических исследований и терапию.

Мальчик П., 2008 г. р. Родился от 4-й беременности, третьих срочных самостоятельных родов. Масса при рождении 3870 г, рост 52 см, оценка по шкале Апгар 9/9 баллов. Раннее развитие происходило по возрасту: голову держал с 2 месяцев, переворачивался с 4,5 месяцев, сидел с 6 месяцев, ползал на четвереньках с 7 месяцев. Прививался согласно Национальному календарю профилактических прививок до 7 месяцев. Заболел остро в 10 месяцев: на фоне течения острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) у ребенка возник тремор головы. Нарастание неврологической симптоматики отмечалось в течение 1 месяца, на фоне повторного течения ОРВИ в 11 месяцев состояние резко ухудшилось: присоединились хаотичные движения глаз (опсоклонус), вялость, ребенок стал крайне капризен, утратил моторные навыки (в частности, перестал держать голову). Заподозрен энцефалит. Проведены обследования (МРТ головного и спинного мозга без патологии, умеренно выраженный плеоцитоз при повторных исследованиях ликвора), на основании которых диагноз «энцефалит» исключен, установлен диагноз «опсоклонус-миоклонус синдром». При проведении обследования по паранеопластическому профилю по данным КТ-исследования выявлено объемное образование паравертебральной локализации на уровне D5-D8. Течение заболевания у ребенка волнообразное с обострениями на фоне присоединения интеркуррентных инфекций, планового снижения дозировки гормональных глюкокортикостероидных препаратов, а также проведения обследований с анестезиологическим пособием. За время болезни к настоящему времени всего было отмечено 6 обострений в возрасте 1 года, 1 года 5 месяцев, 1 года 11 месяцев, 2 лет 1 месяца, 2 лет 11 месяцев, 3 лет 4 месяцев.

Проведенное обследование и лечение приведены в табл. 2 и 3.

В статусе (возраст 4 года 4 месяца): Вес 21,7 кг. Медикаментозный синдром Иценко–Кушинга. Легкое сходящее косоглазие. Мышечный тонус изменен по пластическому типу: в руках D > S, в ногах S > D. Ходит самостоятельно. Походка не нарушена. Сухожильные рефлексы средние S ≥ D. Умеренно выраженный интенционный тремор в левой руке при захвате предметов. Выполняет команды и инструкции, понимает обращенную речь, речь фразовая, отвечает на вопросы в плане заданного, знает основные цвета. (По шкале оценки двигательной функции при опсоклонус-миоклонус синдроме (M. R. Pranzatelli, 2002) — 2 балла, 1-я степень тяжести.)

Миелит и острая некротизирующая миелопатия

Миелит и острая некротизирующая миелопатия быстро прогрессирует. Морфологически выявляют обширный некроз белого и серого вещества, особенно в грудных сегментах [3].

Паранеопластическая ретинопатия при мелкоклеточном раке легкого

Симптомы обычно возникают с двух сторон и отражают одновременное повреждение колбочек и палочек. У пациентов отмечается фотосенситивность, снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия, кольцевые скотомы, никталопия (куриная слепота) и удлинение адаптации к темноте. Офтальмоскопия выявляет сужение артериол и пигментный ретинит, электроретинограмма — ослабление ответа на свет [1, 3].

Паранеопластическая ретинопатия при меланоме

Паранеопластическая ретинопатия при меланоме характеризуется другими симптомами. Острота зрения и цветовое зрение не нарушено, но развиваются внезапные мерцающие фотопсии, куриная слепота и легкое периферическое сужение полей зрения. Симптомы объясняются дисфункцией зрительных нервов, периферическая нервная система не страдает. Типичны антитела к биполярным клеткам сетчатки. Иногда отмечаются увеит, оптическая нейропатия или ретинопатия.

Синдром жесткого человека

Это редкий неврологический синдром, характеризующийся ригидностью мышц, чаще мышц туловища и проксимальных отделов нижних конечностей, которая возникает при совместном сокращении мышц-агонистов и антагонистов. Чувствительные раздражители вызывают болезненные крампи. Болезнь начинается с рук. Электромиография выявляет непрерывную активность двигательных единиц в пораженных мышцах в состоянии покоя. Это заболевание чаще имеет аутоиммунную природу (анти-GAD антитела у 70% больных). Паранеопластический вариант развивается при раке молочной железы, кишечника, легких, болезни Ходжкина, тимоме [1].

Синдромы двигательных нейронов

Сочетание бокового амиотрофического склероза и рака отмечается нередко [4]. Но является ли эта болезнь двигательного нейрона паранеопластическим процессом? На этот вопрос пока нет ответа. Периферическая нервная система часто страдает у онкологических больных, что проявляется моторными, сенсорными, вегетативными и смешанными невропатиями. Этиология полиневропатий при раке не обязательно паранеопластическая, чаще это метаболические, трофические, ятрогенные и токсические факторы. Паранеопластический вариант отличается быстрым нарастанием симптомов и плохим ответом на лечение.

Сенсорная невропатия

Сенсорная невропатия характеризуется первичным повреждением спинномозговых ганглиев, обычно сочетается с мелкоклеточным раком легкого. Характерны боль и парестезия с асимметричным распределением, позже сменяющаяся онемением конечностей, туловищной атаксией, выпадением рефлексов, нарушением чувствительности по периферическому типу («перчатки-носки») и псевдоатетозом рук. Течение подострое, заболевание быстро прогрессирует [4]. Отмечаются также смешанные сенсомоторные невропатии аксонального типа. Гораздо реже встречаются моторные полиневропатии, которые клинически и электрофизиологическими неотличимы от синдрома Гийена–Барре [4].

Хронические воспалительные демиелинизирующие полиневропатии

Хронические воспалительные демиелинизирующие полиневропатии имеют атипичное течение, резистентны терапии, быстро и драматично прогрессируют.

Паранеопластическая вегетативная невропатия

Данный вид невропатии проявляется панвегетативным синдромом (ортостатическая гипотензия, ангидроз, атония мочевого пузыря, патология зрачков, рвота и тошнота, нарушение саливации и слезоотделения) или псевдообструкцией кишечника.

Хроническая псевдообструкция кишечника

Хроническая псевдообструкция кишечника отмечается у пациентов с тимомой и мелкоклеточным раком легкого. Характерно снижение веса, хронические запоры и метеоризм в результате повреждения нейронов кишечного сплетения. Нарушение моторики пищевода приводит к дисфагии, тошноте и рвоте. Радиологические исследования показывают парез желудка, тонкой или толстой кишки. Манометрия пищевода выявляет спазмы или ахалазию. У некоторых пациентов выявляют антитела к нейронам вегетативных ганглиев, например к рецепторам ацетилхолина [1].

Миастенический синдром Ламберта–Итона

Миастенический синдром Ламберта–Итона является аутоиммунным заболеванием нервно-мышечного синапса, характеризуется слабостью мышц и трофическими нарушениями, преимущественно в нижних конечностях. 60% случаев являются паранеопластическими. В среднем в течение двух лет после установления диагноза выявляют мелкоклеточный рак легкого. На электромиограмме (ЭМГ) отмечается снижение потенциала нервно-мышечного синапса после стимуляции нерва с декрементом при низкой частоте стимуляции (3 Гц) более чем на 10%, прирост после стимуляции высокими частотами (более 20 Гц) более чем на 100%. Серологических маркеров не существует. Антитела присутствуют почти у всех пациентов, как при паранеопластической, так и при непаранеопластический форме. Может сочетаться с мозжечковой дегенерацией [4].

Myasthenia gravis

Myasthenia gravis является самым изученным аутоиммунным заболеванием, протекающим с повреждением постсинаптических рецепторов ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе. Примерно в 10–15% случаев миастении выявляется тимома, и наоборот — примерно 30% пациентов с тимомой имеют миастению. Следовательно, миастению можно считать паранеопластическим процессом [5].

Нейромиотония

Нейромиотония — это мышечные спазмы, крампи, ригидность, миокимия. Дифференциальный диагноз проводят с синдромом Шегрена и интоксикацией цисплатином. Морфологически обнаруживают инфильтрацию вокруг нейронов спинномозговых ганглиев. ЭМГ-изменения характерны для миотонии. Заболевание связано с выработкой антител к калиевым каналам [4]. Мышцы при ПНС могут страдать с формированием симптомов полимиозита/дерматомиозита, острой некротизирующей миопатии.

Диагностика ПНС

Анализы крови и цереброспинальной жидкости, МРТ, ЭЭГ, ЭМГ редко подтверждают диагноз ПНС. Дифференциальный диагноз проводят с различными структурными повреждениями головного мозга, метастазами оболочек, аутоиммунными заболеваниями, синдромом Шегрена–Ларссона, а также с нейроинфекциями, васкулитами или гранулематозами ЦНС [1, 3].

В цереброспинальной жидкости находят умеренный плеоцитоз, небольшое повышение уровней белка и IgG. Наиболее важный диагностический критерий — специфические антитела в плазме крови и цереброспинальной жидкости, их выявление значительно облегчает поиск опухоли. К сожалению, почти у 50% больных с ПНС нет известных антител, а размеры опухоли могут быть меньше, чем пределы разрешения КТ. Оптимальным методом выявления опухоли в настоящее время является позитронная эмиссионная томография всего тела с фтордезоксиглюкозой.

С 2004 г. выделяют «достоверный ПНС» и «вероятный ПНС», в зависимости от наличия или отсутствия типичной клинической картины, рака и специфических антител.

Отсутствие антител и опухоли не исключает диагноз. Исследования необходимо повторять каждые 6 месяцев до установления диагноза, обычно в течение 2–3 лет. Большинство опухолей диагностируется в течение 4–6 месяцев. Риск выявления рака значительно уменьшается через два года после манифестации ПНС и становится очень низким через четыре года.

Лечение

Лечение пациентов с ПНС проводят по двум направлениям: 1) резекция опухоли, 2) подавление иммунной реакции. Терапия зависит от вида паранеоплатического синдрома, опухоли и наличия антител. ПНС редко улучшается после иммуномодулирующего лечения, так как в большинстве случаев нейрональные структуры уже необратимо повреждены. Основная цель лечения — регресс опухоли. У некоторых пациентов отмечается улучшение при использовании внутривенных иммуноглобулинов, стероидов, ритуксимаба или плазмафереза [1].

Прогноз

Нервно-мышечные паранеопластические синдромы, особенно синдром Ламберта–Итона, имеют относительно благоприятный прогноз. ПНС с повреждением центральной нервной системы обычно быстро прогрессируют и не корректируются. Иногда состояние пациента улучшается после резекции опухоли. Тем не менее, согласно многочисленным публикациям, у пациентов с ПНС прогноз лучше, чем без него. Предположительно, это является не только результатом ранней диагностики рака, но следствием более сильного иммунного ответа на опухоль [1, 4].

Заключение

ПНС у детей отличаются тем, что разрушают незрелый и развивающийся мозг. Если опухоль диагностируют, своевременное лечение рака приводит к длительной и стойкой ремиссии, но неврологические осложнения ПНС не всегда обратимы. Важную роль в лечении ПНС играет детский невролог, вначале инициируя поиск опухоли, а по окончанию ее терапии корректируя неврологические последствия [8]. Учитывая редкость данных состояний, эффект лечения маленького пациента зависит не только от эрудиции невролога, но и от его умения работать с клиницистами других специальностей.

Литература

1. Honnorat J., Antoine J. C. Paraneoplastic neurological syndromes // Orphanet J Rare Dis. 2007. № 4. P. 2–22.
2. Евтушенко С. К. Паранеопластические неврологические синдромы (клиника, диагностика и возможности лечения) // Міжнародний неврологічний журнал. 2011. № 8. С. 9–21.
3. Дворецкий Л. И. Паранеопластические синдромы. http://www.consilium-medicum.com/article/9665.
4. Vernino S. Paraneoplastic disorders affecting the neuromuscular junction or anterior horn cell // Continuum Lifelong Learning Neurol. 2009. № 15 (1). P. 127–141.
5. Pranzatelli M. R. Paraneoplastic Syndromes: An Unsolved Murder // Seminars in Pediatric Neurology. 2000. Vol 7, № 2. P. 118–130.
6. Voutsas V., Mylonaki E., Gymnopoulos K. et al. Paraneoplastic limbic encephalitis as a cause of new onset of seizures in a patient with non-small cell lung carcinoma: a case report // Journal of Medical Case Reports. 2008. № 2. P. 270.
7. Manto M. U. Cerebellar Disorders A Practical Approach to Diagnosis and Management. Cambridge University Press. 2010. P. 143–145.
8. Петрухин А. С., Бембеева Р. Ц., Самойлова М. В. Диагностика паранеопластического опсоклонус-миоклонус синдрома у детей // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2006. Т. 106, № 2. С. 63–66.

М. Ю. Бобылова*^{, 1}, кандидат медицинских наук
Е. С. Ильина**
Е. Ст. Ильина***, кандидат медицинских наук

* ИДНЭ им. Свт. Луки,
** ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ,
*** ФГБУ РДКБ МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: mariya_bobylova@mail.ru