Актуальные и нерешенные проблемы пробиотикотерапии

Уникальность дисбактериоза проявляется, во-первых, в том, что данное заболевание находится в сфере интересов разных медицинских специальностей, и во-вторых, концепция, диагностические и терапевтические критерии дисбактериоза продолжают развиваться, что подтверждается непрерывно возрастающим потоком научных сведений. Во многих странах мира, в том числе и в России, прослеживается устойчивая тенденция к формированию структурно-функциональных изменений микробиоценозов с возрастанием частоты тяжелых ассоциативных патосимбиозов. При этом оценка истинной распространенности последних в обычной клинической практике представляет собой сложную задачу. Для получения корректных данных необходимым требованием считается наличие стандартного определения случая дисбактериоза с четкой системой регистрации, а также доступность качественной микробиологической диагностики. Именно этими обстоятельствами можно объяснить большой разброс статистических показателей относительно реальной частоты дисбактериозов у детей и подростков в современной медицинской литературе [1].

Анализ современных научных исследований убедительно показывает высокую степень функциональных взаимосвязей нарушения микрофлоры с целым рядом заболеваний и патологических состояний. Существенный прогресс достигнут в диагностике и коррекции дисбактериозов. Выработаны четкие показания к проведению исследования кала на микробиоценоз у детей. Многообещающей является методика жидкостной хроматографии, которая обладает повышенной селективностью распознавания короткоцепочечных жирных кислот. Это способствует созданию микробного метаболического «паспорта» при различных болезнях и позволяет принять решение, ориентированное на лечение конкретного больного.

Наиболее важным итогом следует считать рассмотрение вопросов стандартизации, построенных на принципах доказательной медицинской практики, которые позволяют из лавинообразного числа сообщений о результативности предложенных лечебных мероприятий выделить наиболее действенные и обоснованные к обязательному клиническому применению. Широкое и своевременное назначение в медицинской практике новых современных пре- и пробиотиков, в отношении которых получены эталонные доказательства их позитивного влияния, существенно расширило возможности коррекции даже тяжелых форм дисбактериозов у детей [1].

Среди потенциального многообразия причин высокой распространенности дисбактериозов в детской популяции, в качестве главной, можно выделить применение антибиотиков, прямо подавляющих жизнедеятельность кишечных комменсалов и существенно меняющих микробный пейзаж желудочно-кишечного тракта. Более того, доказано, что антибиотики вызывают значительные изменения физико-химических свойств слизи, при этом уменьшается внешний и внутренний слой слизи, повышается проницаемость кишечной стенки и абсорбция содержимого просвета кишечника. Под воздействием антибиотиков могут происходить трансформации в сторону увеличения в популяции нормальной транзиторной флоры отдельных видов, характеризующихся наличием факторов патогенности: увеличением адгезивности, высокой биохимической активностью и энтеротоксинпродукцией, множественной лекарственной устойчивостью [2–4]. Последние эпидемиологические исследования, проведенные в Дании, четко свидетельствуют в пользу того, что применение в раннем детстве антибиотиков является неблагоприятным прогностическим фактором развития некоторых воспалительных заболеваний кишечника. 500 тысяч новорожденных были включены в проспективное длительное исследование, в течение которого учитывалось число проведенных курсов антибиотиков и объем антимикробной терапии. Анализ результатов показал, что у младенцев, получавших антибиотики в первые годы жизни, в дальнейшем существенно возрастает заболеваемость болезнью Крона. Кроме того, этот риск пропорционально увеличивается количеству курсов антибиотикотерапии [5]. Эти данные имеют принципиальное значение с точки зрения долгосрочного прогноза, поскольку состав микробиоты толстой кишки — ключевой фактор развития воспалительных заболеваний кишечника [6, 7], частота которых за минувшие 50 лет повысилась многократно и продолжает непрерывно увеличиваться. Вследствие очевидной связи этих болезней с усилением роли условно-патогенной микробной флоры, эти микроорганизмы являются целью терапевтического вмешательства (например, энтеросорбции и пробиотикотерапии).

Данная ситуация способствовала появлению новой концепции способности антибиотика оказывать сопутствующий ущерб (collateral damage). Согласно современным представлениям, collateral damage — термин, используемый для описания экологически нежелательных эффектов антимикробной терапии. Например, селекции лекарственно-устойчивых микроорганизмов, колонизации условно-патогенной микробной флоры и развития инфекции, вызванной множественно-устойчивыми бактериями. Бурное развитие исследований по изучению антибиотикорезистентности бактерий дает основание утверждать, что в ближайшие 20 лет интернисты лишатся последних эффективных антибактериальных препаратов. По данным Европейского центра по профилактике и контролю заболеваний (European Centre for Disease Prevention and Control), ежегодно в Евросоюзе по вине устойчивых к антибиотикам бактерий гибнет около 25 тыс. человек [8]. M. Valvano и соавт. из Западного университета (Western University), Канада, установили, что как только количество антибиотикорезистентных бактерий в микробной популяции возрастает, они начинают синтезировать и выпускать в окружающую среду небольшие молекулы, которые поглощаются теми бактериями, которые еще не успели выработать устойчивость к препарату. Такое химическое явление было обнаружено среди E. сoli, Pseudomonas aeruginosa и Burkholderia cenocepacia (возбудителя тяжелых инфекционных заболеваний у больных муковисцидозом). Кроме того, было доказано, что быстрее других выработавшие резистентность бактерии начинают синтезировать белок, который связывается с антибиотиком и блокирует его действие. В результате концентрация антибиотика в органе-мишени быстро снижается [8].

Есть новейшие данные по механизму действия клинических доз ципрофлоксацина, ампициллина и канамицина на культуру митохондрий здоровых клеток человека. Наблюдение показало, что 6-часовое воздействие препаратов не опасно для данных органелл, но после 4-дневного воздействия работа митохондрий ухудшается. Биохимические тесты показали, что в митохондриях разрушаются ДНК, белки и жиры, возникает типичная картина оксидативного стресса. Авторы делают вывод, что предотвратить развитие оксидативного стресса можно приемом антибиотиков бактериостатического действия, например тетрациклина [9].

Что касается другой составной части collateral damage, то анализ современных научных исследований убедительно показывает высокую степень изменений состава слизи и кишечной микрофлоры в результате приема антибиотиков. Установлено, что в кишечнике на фоне антибиотикотерапии вырабатывается меньше слизи, наблюдается деструктуризация муцинов, меняется состав микробиоты, повышается проницаемость кишечной стенки и возникает патологическая транслокация токсинов и кишечных микроорганизмов в открытый кровоток и лимфу. Знание этого фактора риска очень важно для врача первичного звена, постоянно работающего с пациентом, потому что его роль в профилактике таких нарушений микрофлоры переоценить невозможно.

В ряде работ указывается, что, помимо антибиотикотерапии, существенные изменения биоценоза происходят в результате воспалительных заболеваний тонкой и толстой кишки как инфекционной, так и неинфекционной природы [7, 10, 11]. Значительную роль играют транзиторные функциональные расстройства билиарной системы, а также ферментопатии и аллергическое поражение слизистой оболочки кишечника.

Отмечено влияние возрастного фактора, так, установлено, что у детей раннего возраста дисбактериоз развивается достаточно быстро, что связано с относительной ферментативной недостаточностью желудочно-кишечного тракта и незрелостью иммунной системы ребенка.

Есть убедительные данные, подтверждающие причинно-следственные связи между состоянием целостной симбионтной эндоэкосистемой организма и региональными техногенными, природно-климатическими факторами. С точки зрения медицинской географии ослабление последних двух осуществляется через определенную последовательность компенсаторно-приспособительных реакций, которые в детском возрасте достаточно лабильны, зависят от интенсивности техногенных токсикантов и продолжительности их действия. Имеются доказательства того, что в изучаемых микробиотопах (носоглотка, ротоглотка, толстая кишка, мочеполовая система) детей, проживающих в неблагоприятной эколого-биогеохимической зоне, отмечались серьезные нарушения микробной колонизации. Они проявлялись в снижении и изменении свойств индигенной микрофлоры, модификации общей микробной обсемененности и появлении условно-патогенных микроорганизмов, несвойственных данному биотопу, сдвигом микробных сообществ в сторону ассоциативного роста грамотрицательных бактерий, что, бесспорно, требует разработки специальной программы коррекции и реабилитации [12].

В целом все исследователи согласны, что экопатогенные факторы реально способны инициировать ряд механизмов, обеспечивающих экспрессию генетически детерминированных атипичных свойств микроорганизмов, повышать уровень мутаций, приводить к созданию нового микроэкологического равновесия, не всегда отвечающего понятию симбиоза. На этом фоне происходит дальнейшая закономерная дестабилизация, которая характеризуется изменением численности и состава бактериальных популяций в биоценотических нишах (не только желудочно-кишечного тракта, но и в других отделах открытых биологических систем: носоглотки, ротовой полости, кожи, мочеполовой системы и др.) в сторону ассоциативного роста грамотрицательных бактерий, несвойственных данному биотопу [3, 13]. В этих условиях тем более важны полученные доказательства того, что грамотрицательные бактерии по сравнению с грамположительными являются более сильными иммуногенами для детского организма и более стойкими к антибактериальному действию не только окружающей среды, но и широкоспекторных антибиотиков [2]. Утверждается точка зрения, согласно которой при возникающем микроэкологическом дисбалансе происходит формирование штаммов персистирующих потенциально-патогенных бактерий, способных при ослаблении защитных сил организма ребенка утяжелять течение хронического заболевания. С другой стороны, особого внимания заслуживает установленный факт формирования дефицита целого ряда микроорганизмов, прежде всего бифидобактерий и лактобацилл в соответствующих экологических нишах. В результате чего вероятно значительное снижение естественных защитных систем организма, осуществляемых с помощью следующих механизмов: микрофлора и барьерный эффект, эпителий/слизь и иммунитет [14, 15].

В последние годы в литературе широко обсуждается проблема коррекции структурно-функциональных изменений микробиоценозов желудочно-кишечного тракта. Алгоритм правильной и эффективной коррекции дисбактериозов складывается из нескольких составляющих: своевременного выявления и адекватного лечения основного заболевания, нутритивной поддержки базовой регуляторной системы, оптимального способа терапии дисбиотических нарушений, а также профессиональной квалификации и ответственности лечащего врача. Не вызывает сомнения полезность пробиотикотерапии, которая является оптимальной терапевтической целью при дисбиотических изменениях кишечной микрофлоры и включает следующие направления: развитие антимикробного эффекта, усиление барьерной функции эпителия и модулирование иммунного ответа. Известные к настоящему времени пробиотики подразделяют на классические монокомпонентные, содержащие один штамм бактерий (Bifidobacterium spp., Lactobacilli spp., Escherichia coli); самоэлиминирующиеся антагонисты, не встречающиеся в кишечнике (препараты на основе B. subtilis, Bacillus cereus, мутантные штаммы Bacillus IP 5832); комбинированные препараты (Линекс, Бифиформ и др.) и иммобилизованные на сорбенте живые бактерии или их метаболиты (Бифидумбактерин форте, Пробифор и др.).

По данным недавних метаанализов, препараты на основе лакто- и бифидобактерий не всегда оказывают позитивное действие на бактериальную экологию и метаболизм в толстой кишке. Под влиянием соляной кислоты, желудочного сока, желчных кислот, пищеварительных ферментов изменяется выживаемость экзогенных пробиотиков. Изучение этих вопросов показало, что для разных штаммов микроорганизмов степень выживания оценивается на уровне 20–40% [16]. Для лучшего понимания этих событий имеет важное значение информация последних лет о наличии резистентности пробиотиков в кислотно-щелочной среде. В опытах in vitro было обнаружено снижение на 3–5 порядков числа жизнеспособных бифидобактерий и лактобацилл сначала в кислой, а затем в щелочной модельных средах, имитирующих процесс пищеварения у человека [17]. В последующем эти данные были подтверждены в экспериментах in vitro, в которых вместо модельных сред использовали желудочный сок и дуоденальное содержимое человека. Выполненные исследования показали, что численность пробиотических микроорганизмов снижается до сотен микробных клеток [18]. В прямых опытах на экспериментальных животных с использованием маркированных пробиотиков были подтверждены результаты предыдущих исследований [19]. Конечный вывод этих объединенных данных сформулирован следующим образом: для того, чтобы сохранить пробиотический потенциал, который может быть нивелирован множеством факторов (антибиотики, кислая, щелочная среда, пищеварительные секреты желудочно-кишечного тракта и др.), необходимо использовать дополнительные средства защиты пробиотиков, например, кислотоустойчивые капсулы или пористые микроносители — сорбенты [18, 20].

Принципиально важным с практической точки зрения остается вопрос об оптимальной разовой и курсовой дозе принимаемого пробиотика. С расширением спектра используемых препаратов накопилось множество свидетельств о том, что пробиотики в больших дозах и при длительных курсах терапии могут быть причиной возникновения побочных эффектов [21–25]. Впервые получены доказательства того, что при энтеральном введении экспериментальным животным больших доз пробиотических микроорганизмов возникают патологические состояния, приводящие даже к гибели животного [21]. Есть отдельные публикации, свидетельствующие о том, что превосходящая суточная доза в 5, 10, 100 раз сертифицированных пробиотических препаратов сопровождается прогрессирующим увеличением числа погибших лимфоцитов [22]. Во врачебной практике подтверждается способность различных пробиотиков при использовании в завышенных дозах вызывать цитокиновый дисбаланс, который проявляется лихорадкой, артритами, гепатитами, усилением имеющихся или манифестацией скрытых аутоиммунных нарушений [23–25]. Приведенные доказательства заставляют задуматься над оптимизацией длительности пробиотикотерапии и возможности гибко ее индивидуализировать.

Следующим важным этапом изучения позитивного воздействия пробиотиков стали исследования по сравнению функциональных возможностей моноштаммовых, мультиштаммовых и мультивидовых препаратов. Обсуждается вопрос об оптимальной пробиотической культуре, которая, по мнению экспертов, должна быть смешанной. Смешанные штаммы пробиотиков дополняют действия друг друга на организм человека, т. е. проявляют синергические свойства. Основой для такой постановки вопроса послужили многие исследования, показывающие, что микробиоценоз кишечника — это сложная ассоциация бактерий, поэтому топическая аппликация с адгезией будет более успешной у многоштаммого (мультивидового) пробиотика [26–28]. Вместе с тем следует иметь в виду известную особенность современных заболеваний, какой является многофакторность их развития. В этой ситуации становится очевидным, что в качестве препаратов выбора должны предлагаться рационально комбинированные пробиотики, имеющие широкий спектр физиологических эффектов [28, 29]. Именно такие пробиотики обеспечивают принципиально новую возможность предотвращать или снижать риск развития многофакторных заболеваний, поскольку пробиотические свойства являются штаммоспецифическими [27].

На настоящий момент нет единого мнения об антибиотикорезистентности (чувствительности) лакто- и бифидосодержащих пробиотиков. По существующим зарубежным современным рекомендациям, всем больным, получающим антибиотики, должны назначаться антибиотикорезистентные пробиотики. Бесспорно, что в основе таких рекомендаций должны лежать принципы доказательной медицины, учитывающие данные экспериментального и клинического изучения чувствительности пробиотических микроорганизмов к различным антибактериальным препаратам. В некоторых исследованиях показано, что прием лактосодержащего пробиотика может предотвратить снижение популяций кишечных лактобацилл в результате применения антибиотиков [30–35]. В других сообщениях подчеркивается высокая чувствительность лакто- и бифидосодержащих пробиотиков, входящих в состав коммерческих препаратов, к широкоспекторным антибиотикам, таким как ампициллин, гентамицин, цефтриаксон, амикацин, доксициклин, ципрофлоксацин, рифампицин [36]. Приведенные доводы позволили сделать заключение о том, что одновременный прием антибиотиков с пробиотиками возможен, но для этого нужно учитывать чувствительность или резистентность пробиотических микроорганизмов к планируемым антибактериальным препаратам или назначать мультиштаммовый (мультивидовой) пробиотик [15, 37].

Существует и альтернативное мнение (S. J. Allen и соавт.), которое получили в результате выполнения клинического многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием более 17 тыс. пожилых пациентов, помещенных в стационар и проходящих курс лечения пероральными или внутривенными антибиотиками [38]. Все участники исследования были разделены на две группы, в одной из которых использовали однократно в течение 21-го дня полиштаммовый препарат, содержащий бифидобактерии и лактобациллы в суточной дозе 6 × 1010 КОЕ, а во второй — плацебо. Было показано, что частота возникновения антибиотикоассоциированной диареи и тяжелых нежелательных явлений в обеих группах не имела каких-либо различий (10,4% против 10,8%, плацебо и пробиотик соответственно, р = 0,71) [38]. Значимость этого исследования, однако, ограничена по нескольким причинам: а) старческий возраст испытуемых (65 лет и старше); б) наличие сопутствующих соматических расстройств, сопровождающихся изначальным дефицитом пробиотической кишечной микрофлоры; в) не проанализированы группы применявшихся антибиотиков; г) недостаточно продуманная схема назначения пробиотика; д) не рассматриваются выходные параметры пробиотика (штаммовый состав, форма выпуска — капсула, таблетки, покрытые оболочкой, молочнокислый продукт и т. д.). На наш взгляд, результаты этой работы не могут быть использованы для рекомендаций относительно дозировок, режимов, длительности приема пробиотиков при антибиотикоассоциированной диареи у пациентов других возрастных категорий.

В связи с низкой эффективностью мероприятий, направленных на восстановление нормальной кишечной микрофлоры, возникла необходимость поиска новых биотехнологических приемов по разработке и производству пробиотиков, направленных на получение высококонцентрированных суспензий пробиотических микроорганизмов, сред высушивания и стабилизации свойств лиофилизированных бактерий. В настоящее время существуют объективные доказательства, что надосадочная жидкость, содержащая экзометаболиты, оказывает наиболее выраженное влияние на восстановление нормальной кишечной микрофлоры у подопытных животных. В одном из недавних экспериментальных исследований по изучению действующего вещества (штаммы гомопробиотических лактобацилл, бифидобактерий), инактивированной нативной культуры и жидкой питательной среды обнаружено, что они обладают разной скоростью восстановления кишечного микробиоценоза. Нативные пробиотические бактерии и инактивированные микроорганизмы не уменьшают степень выраженности дисбиотических изменений в толстой кишке. И только надосадочная жидкость улучшает состояние микробиоценоза практически по всем показателям [39]. Приведенные доводы позволили сделать заключение о том, что основной вклад в эффективность пробиотических препаратов вносят продукты жизнедеятельности микроорганизмов — экзометаболиты, а микробные клетки, их продуцирующие, не участвуют в восстановлении микроэкологических нарушений. Результаты данного исследования дают мощный импульс к развитию новых уникальных технологий выделения из бесклеточных фильтратов или супернатантов биологически активных экзометаболитов, перспективных для нового класса пробиотических препаратов, лишенных ряда недостатков, присущих современным пробиотикам.

Хилак® форте — известный представитель пробиотиков метаболитного типа, содержит беззародышевый водный субстрат продуктов обмена веществ Escherichia coli DSM 4087, Streptococcus faecalis DSM 4086, Lactobacillus acidophilus DSM 4149, Lactobacillus helveticus DSM 4183 и вспомогательные вещества.

Хилак® форте регулирует равновесие кишечной микрофлоры и нормализует ее состав. Благодаря содержанию в составе препарата продуктов обмена нормальной микрофлоры, Хилак форте способствует восстановлению нормальной микрофлоры кишечника биологическим путем и позволяет сохранить физиологические и биологические функции слизистой оболочки кишечника. Входящая в состав препарата биосинтетическая молочная кислота и ее буферные соли восстанавливают физиологическую кислотность желудочно-кишечного тракта. На фоне роста облигатных микроорганизмов под воздействием препарата нормализуется естественный синтез витаминов группы В и К. Содержащиеся в пробиотике короткоцепочечные жирные кислоты обеспечивают восстановление баланса кишечной микробиоты при инфекционных заболеваниях кишечника, стимулируют регенерацию эпителиальных клеток кишечной стенки, восстанавливают нарушенный водно-электролитный баланс в просвете кишки. Имеются данные о том, что Хилак® форте усиливает защитные функции организма благодаря стимуляции иммунного ответа.

Многогранное положительное действие Хилак® форте позволяет определить основные направления его использования в медицине. Согласно литературным данным, пробиотик, восстанавливая кишечную микрофлору у больных с синдромом раздраженного кишечника, способствовал нормализации моторики пищеварительной трубки, уменьшению болевого синдрома, флатуленций и вздутия живота. В работе установлено, что сокращались сроки реабилитации и были существенно снижены затраты на восстановительную терапию [40]. Последний факт тем более важен, так как обеспечивает достижение консенсуса между высокой клинической эффективностью и минимизацией материальных издержек, связанных с приобретением препарата.

Практически сходные результаты получены в другой работе, выполненной в педиатрии [41]. Изучено применение Хилак® форте у детей с обстипационным вариантом синдрома раздраженного кишечника, ассоциированного дисбактериозом. Непосредственные результаты лечения оценивались по совокупности клинических, лабораторных и инструментальных данных. Включение пробиотика в комплекс лечебных мероприятий принципиально изменяло течение синдрома раздраженного кишечника и позволило снизить частоту абдоминальной боли и метеоризм. Отчетливый элиминационный эффект пробиотика получен в отношении клебсиелл, цитробактера и грибов рода Candida, что сопровождалось в свою очередь нормализацией количественного содержания бифидобактерий, лактобацилл, кишечной палочки и энтерококков. Отмечалась хорошая динамика в копрограмме больных: снижалось количество непереваренных мышечных волокон, растительной клетчатки и зерен крахмала, ликвидировалась иодофильная флора.

Большой интерес представляет работа Н. И. Леонтьевой и соавт. [42], в которой проведена оценка эффективности Хилак® форте у 30 больных с острыми кишечными инфекциями и хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта с явлениями дисбактериоза кишечника. Хилак® форте оказывал более выраженное, чем базисные средства, положительное влияние на сроки исчезновения интоксикации, диспепсических явлений, нормализацию стула. Хилак® форте восстанавливал микробиоценоз толстой кишки, что подтверждалось сменой характера микрофлоры с достоверным уменьшением количества условно-патогенных микроорганизмов. Параллельно отмечалось нормализующее действие его на жирные кислоты с короткой цепью, их изоформы, а также рН фекалий, количества нейтральных и солей жирных кислот. Препарат способствовал уменьшению выраженности воспаления в слизистой оболочке толстой кишки и атрофических процессов в ней.

С использованием другого дизайна, в ходе простого, контролируемого, со сравнительной оценкой эффективности Хилак® форте и Бифидумбактерина в отношении симптомов осмотической диареи у больных детей острой кишечной инфекцией отмечено достоверно более быстрое и стойкое купирование основных проявлений болезни (интоксикации, эксикоза, кишечного и абдоминального синдромов), сокращение сроков пребывания в стационаре. После 7-дневного курса терапии Хилак® форте отмечено отсутствие изменений в структуре кишечной микрофлоры с одновременным улучшением в метаболитном статусе, характеризующимся тенденцией к нормализации общего уровня летучих жирных кислот и их соотношений [43].

И. Т. Щербаковым и соавт. [44] были проведены клинические испытания Хилак® форте для терапии хронического колита с сопутствующим дисбактериозом. Новые гистологические данные свидетельствуют об устранении атрофических процессов в слизистой оболочке толстой кишки, исчезновении дистрофических изменений эпителиального пласта и восстановлении его функциональной способности, снижении степени активности патологического процесса в ней и санации пристеночной микробиоты от кампилобактерий.

Еще в одном исследовании была продемонстрирована сходная клиническая эффективность Хилак® форте. Было рандомизировано 60 больных острыми кишечными инфекциями и хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта с явлениями дисбактериоза. Сравнивались — испытуемый препарат к комбинации Бифидумбактерина и Лактобактерина [45]. Было установлено, что применение Хилак® форте существенным образом сказалось на ликвидации основных клинических симптомов заболевания, особенно на ликвидации интоксикации, диспепсических проявлений и сроков нормализации стула. После лечения нормобиоценоз наблюдался у 43,3% пациентов, принимавших Хилак® форте, и у 14,3% в группе сравнения. Согласно бактериологическому исследованию, все основные условно-патогенные микроорганизмы (гемолизирующие штаммы эшерихий, Proteus, Staphуlococcus spp., грибы рода Candida) также оказались чувствительны к Хилак® форте. Высокие терапевтические возможности Хилак® форте отмечены в отношении репарации слизистой оболочки толстой кишки, во-первых, он ускорял процесс обновления эпителиального пласта, во-вторых, снижал степень выраженности воспаления.

Углубленное изучение механизмов действия Хилак® форте позволило подойти к оптимальному решению проблемы липидного дистресс-синдрома в хирургии. В этих исследованиях были обнаружены выраженные нарушения функции печени, характерные для жирового гепатоза. Показатели метаболизма печени находились в прямой корреляционной зависимости с уровнями и профилями летучих жирных кислот в кале, а также величиной ан­аэробного индекса. Терапия Хилак® форте проводилась в течение 2–6 месяцев в зависимости от тяжести нарушений. Препарат, восстанавливая структурно-метаболические нарушения микробиоценоза толстой кишки при липидном дистресс-синдроме, способствовал нормализации метаболических функций печени [46].

В последние годы появились интересные публикации о выраженных нарушениях различных функций печени при желчнокаменной болезни, причиной которых является декомпенсированный дисбактериоз толстой кишки. Было доказано, что назначение Хилак® форте за 2 месяца до холецистэктомии восстанавливало нормальный микробиоценоз толстой кишки, активность ретикулоэндотелиальной системы печени и улучшало метаболические процессы в ней [46].

Оптимистичным представляется исследование, проведенное у больных с опухолевыми заболеваниями системы крови, получавших комбинированную цитостатическую и антибактериальную терапию с коррекцией дисбиотических нарушений препаратом Хилак® форте. Было доказано, что данный пробиотик способствует регенерации физиологической флоры кишечника биологическим путем, что выражалось стабилизацией или нормализацией профиля короткоцепочечных жирных кислот в кале. Установлено, что при этом создавались оптимальные условия для роста облигатных микроорганизмов и обеспечивалась регенерация поврежденной стенки кишечника [47].

Детализированный анализ [48] клинических исследований Хилак® форте позволяет достоверно судить о высоком терапевтическом потенциале пробиотика метаболитного типа в комплексном лечении острых и хронических воспалительных заболеваний органов пищеварения у детей всех возрастных групп, а также у взрослых; убедительно доказан хороший профиль безопасности препарата.

Литература

1. Урсова Н. И. Дисбактериозы кишечника в детском возрасте: инновации в диагностике, коррекции и профилактики. Рук-во для врачей. М., 2013. 243 с.
2. Vollard E. J., Clasener H. et al. Influence of amoxycillin erythromycin and roxitromycin on colonization resistance and appearance of secondary colonization in healthy volunteers // J Antimicrob Chemotherapy. 1987; 13: 131–138.
3. Beyer G., Heimer-Bau M. et al. Impact of Moxifloxacin versus Claritromycin on normal oropharyngeal microflora // Eur J Clin Microbiol Inf Dis. 2000; 7: 548–450.
4. Mundy L. M., Sahm D. F., Gilmore M. Relationships between Enterococcal virulence and antimicrobial resistance // Clin. Microbiol. Rev. 2000; 4: 513–522.
5. Hviid A., Svanstrom H., Frisch M. Использование антибиотиков и воспалительные заболевания кишечника у детей // Gut. 2011; 60: 49–54.
6. Dethlefsen L., Eckburg P. B., Bik E. M., Relman D. A. Assembly of the human intestinal microbiota // Trends Ecol Evol. 2006; 21: 517–523.
7. Penders J., Stobberingh E. E., van den Brandt P. A., Thijs C. The role of the intestinal microbiota in the development of atopic disorders // Allergy. 2007; 62: 1223–1236.
8. Valvano M. et al. Chemical communication of antibiotic resistance by a highly resistant subpopulation of bacterial cells. PLoS ONE, 03.07.2013, doi: 10. 137/journal.pone.0068874.
9. Collins J. et al. Bactericidal antibiotics induce mitochondrial dysfunction and oxidative damage in mammalian cells. Science Translational Medicine, 03.07.2013, doi: 10.1126/scitranslmed.3006055.
10. Shreiner A., Huffnagle G. B., Noverr M. C. The Microflora Hypothesis of allergic disease // Adv Exp Med Biol. 2008; 635: 113–134.
11. Timmerman H. M., Koning C. J. M., Mulder L., Rombouts F. M., Beynen A. C. Monostrain, multistrain and multispecies probiotics. A comparison of functionality and efficacy // Int J Food Microbiol. 2004; 96: 219–233.
12. Акоев Ю. С. Функциональные особенности недоношенных детей в раннем онтогенезе. Автореф. дис. … докт. мед. наук. М., 1999. 46 с.
13. Imazumi R., Hirata K., Zommara M. et al. Effects of cultered mile products by Lactobacillus and Bifidobacterias species on secretion of the bile acids in hepatocytes and in rats // J. Nutr. Sci. Vitaminol (Tokio). 1992; 4: 186–191.
14. Урсова Н. И. Микробиоценоз открытых биологических систем организма в процессе адаптации к окружающей среде // Русский медицинский журнал. Детская гастроэнтерология и нутрициология. 2004. Т. 12. № 16. С. 957–959.
15. Шендеров Б. А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Т. 1: Микрофлора человека и животных и ее функции. М.: Грантъ, 1998. 288 с.
16. Bezkorovainy A. Probiotics: determinants of survival and growth in the gut // Am J Clin Nutr. 2001; 73: 399 S-405 S.
17. Дармов И. В., Чичерин И. Ю., Погорельский И. П., Лундовских И. А. Выживаемость микроорганизмов пробиотиков в условиях in vitro, имитирующих процесс пищеварения у человека // Эксперимент. и клин. гастроэнтерология. 2011. № 3. С. 6–11.
18. Дармов И. В., Чичерин И. Ю., Ердякова А. С., Погорельский И. П., Лундовских И. А. Сравнительная оценка выживаемости микроорганизмов пробиотиков в составе коммерческих препаратов в условиях in vitro // Кишечная микрофлора. Сборник научных статей. 2012. № 1. С. 11–15.
19. Дармов И. В., Чичерин И. Ю., Погорельский И. П., Лундовских И. А., Дурнев Е. А. Выживаемость микроорганизмов пробиотиков в желудочно-кишечном тракте экспериментальных животных // Журн. инфектол. 2012. Т. 4. № 1. С. 68–74.
20. Ботина С. Г., Ивашкина Н. Ю., Маев И. В. Молекулярно-генетические характеристики и пробиотический потенциал бактерий рода Lactobacillus // Молекулярная медицина. 2011. № 2. С. 53–57.
21. Чичерин И. Ю., Дармов И. В., Богачева Н. В. и др. Исследование влияния больших доз пробиотика бифидумбактерин и микроорганизмов аутофлоры кишечника на организм белых мышей и показатели клеточного иммунитета // Кишечная микрофлора. Сборник научных статей. 2012. № 1. С. 24–29.
22. Ердякова А. С., Чичерин И. Ю., Лундовских И. А., Погорельский И. П. Экспериментальная оценка лимфоцитотоксического действия бифидобактерий и лактобактерий // Кишечная микрофлора. Сборник научных статей. 2012. № 1. С. 21–23.
23. Marteau P., Shanahan F. Basic aspects and pharmacology of probiotics an overview on pharmacokinetics, mechanisms of action and side effects // Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2003; 17 (5): 725–740.
24. Доронин А. Ф. Функциональное питание. М.: Грантъ. 2–2. 296 с.
25. Чичерин И. Ю., Дармов И. В., Погорельский И. П. и др. Заместительное действие пробиотиков: миф или реальность // Кишечная микрофлора. Сборник научных статей. 2012. № 1. С. 35–40.
26. Famularo G., Di Simone C., Matteuzzi D., Pirovano F. Traditional and high potency probiotic preparations for oral bacteriotherapy // Biodrigs. 1999; 12: 544–570.
27. Sanders M. E., Huis in’t Veld J. Bringing a probiotic-containing functional food to the market: microbiological, product, regulatory and labeling issues // Antonie Van Leeuwenhoek. 1999; 76: 293–315.
28. Dunne C., Murphy L., Flynn S., O’Mahony L., O’Halloran. et al. Probiotics: from myth to reality. Demonstration of functionality in animal models of disease and in human clinical trials // Antonie Van Leeuwenhoek. 1999; 76: 279–292.
29. Rolfe R. D. The role of probiotic cultures in the control of gastrointestinal health // J Nutr. 2000; 130 (2 S Suppl): 396–402 S.
30. Лыкова Е. А. Микроэкологические и иммунобиологические нарушения и обоснование применения пробиотиков при инфекционной патологии у детей. Автореф. дис. … докт. мед. наук. М., 2000. 44 с.
31. Hickson M., D’Souza A. L., Muthu N. et al. Use of probiotic Lactobacillus preparation to prevent diarrhoea associated with antibiotics: randomised double blind placebo controlled trial // BMJ. 2007; 335 (7610): 80.
32. Beausoleil M., Fortier N., Guenette S. et al. Effect of a fermented milk combining Lactobacillus acidophilus C11285 and Lactobacillus casei in the prevention of antibiotic-associated diarrhea: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Can J Gastroenterol. 2007; 21: 732–736.
33. Tong J. L., Ran Z. H., Shen J. et al. Meta-analysis: the effect of supplementation with probiotics on eradication rates and adverse events during Helicobacter pylori eradication therapy // Aliment Pharmacol Ther. 2007; 25: 155–168.
34. Zoppi G., Cinquetti M., Benini A., Bonamini E., Minelli E. Modulation of the intestinal ecosystem by probiotics and lactulose in children during treatment with ceftriaxone // Curr Therap Res. 2001; 62: 418–435.
35. Plummer S. F., Garaiova I., Sarvotham T. et al. Effect of probiotics on the composition of the intestinal microbiota following antibiotic therapy // Int J Antimicrob Agents. 2005; 26: 69–74.
36. Дармов И. В., Чичерин И. Ю., Погорельский И. П., Лундовских И. А., Тетерина И. С. Экспериментальное изучение чувствительности микроорганизмов пробиотиков к антибактериальным препаратам // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011. № 9. С. 102–107.
37. Koning C. J. M., Jonkers D. M. A. E., Stobberingh E. E. et al. The effect of a multispecies probiotic on the intestinal flora and bowel habits in healthy volunteers treated with amoxicillini // Am J Gastroenterol. 2007; 102: 1–12.
38. Allen S. J., Wareham K., Wang D. et al. Lactobacilli and bifidobacteria in the prevention of antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficilediarrhoea in older inpatients (PLACIDE): a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial // Lancet. 2013; doi: 10.1016/SO140–6736 (13)61218–0.
39. Чичерин И. Ю., Погорельский И. П., Дармов И. В. и др. Пробиотики: вектор развития // Практическая медицина. 2012. № 3. С. 47–55.
40. Парфенов А. И. Постинфекционный синдром раздраженного кишечника: вопросы лечения и профилактики // Consilium medicum. 2001. Вып. 6. С. 298–300.
41. Урсова Н. И., Соцкова Е. А., Миронова О. С. и др. Применение пробиотиков в комплексной терапии хеликобактерассоциированных гастродуоденитов у детей // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Материалы VI Международного симпозиума «Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori». 2003. Т. XIII. № 3. С. 59.
42. Леонтьева Н. И., Щербаков И. Т., Партин О. С. и др. Применение Хилак-форте у больных с острыми и хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта и дисбактериозом кишечника / Материалы IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2001. С. 262.
43. Мазанкова Л. Н., Ильина Н. И., Кондракова О. А., Затевалов А. М. Оценка нарушений микробиоценоза при острых кишечных инфекциях у детей и их коррекция // Трудный пациент. 2004. Т. 2. № 9. С. 11–16.
44. Щербаков И. Т., Грачева Н. М., Аваков А. А. и др. Патоморфология слизистой оболочки толстой кишки у больных с острыми кишечными инфекциями // Практикующий врач. 1999. № 3. С. 19–21.
45. Грачева Н. М., Леонтьева Н. И., Щербаков И. Т., Партин О. С. Хилак-форте в комплексном лечении больных острыми кишечными инфекциями и хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта с явлениями дисбактериоза // Consilium Medicum. 2004. № 1. С. 31–34.
46. Петухов В. А. Результаты лечения внепеченочных билиарных дисфункций при липидном дистресс-синдроме // Consilium Medicum. 2003. № 3. С. 10–18.
47. Максимов И. К., Ардатская М. Д. Нарушения микробиоценоза на фоне полихимиотерапии у больных опухолевыми заболеваниями системы крови: новые методы диагностики и коррекции // Фарматека. 2004. № 13. С. 79–84.
48. Урсова Н. И. Дисбактериозы кишечника у детей, особенности пробиотикотерапии // Русский медицинский журнал. 2013. № 2. С. 89–96.

Н. И. Урсова, доктор медицинских наук, профессор

ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва

Контактная информация: ursovan@mail.ru