Связь пародонтита и атеросклероза сосудов: актуальные данные и значимость для специалистов и общества

Представление о том, что заболевания полости рта неблагоприятно влияют на общее состояние здоровья, не являются новыми. В древних рукописях ассирийцев, иудеев, греков и римлян встречаются упоминания о том, что крепкие зубы являются признаком хорошего здоровья [1]. Спустя несколько веков, ближе к современности, в работе W. D. Miller (1891) [2], а затем и на рубеже двадцатого века в статьях W. Hunter [3, 4] причиной развития различных патологий организма назывался «сепсис полости рта». В разработанной позднее теории очаговой инфекции [5] считалось, что патогенные микроорганизмы из инфицированных тканей полости рта через кровоток распространяются по всему организму, в результате чего развиваются различные заболевания, включая артрит и нефрит. В результате данных убеждений десятки пациентов лишились зубов, и эта практика сохранялась до тех пор, пока во второй половине двадцатого века в медицине не укрепились менее экстремальные и более научно обоснованные подходы к лечению инфекций полости рта.

В течение последних 25 лет исследователи по-новому взглянули на взаимосвязь стоматологического и общего здоровья и, в частности, на предполагаемую роль пародонтита в качестве независимого фактора риска развития атеросклероза сосудов и его клинических проявлений (ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда и инсульта). Так, в нескольких исследованиях были получены первоначальные данные о потенциальных патофизиологических механизмах взаимосвязи пародонтита и атеросклероза сосудов, основанные на эпидемиологической взаимосвязи этих двух заболеваний, а также на наблюдавшихся после проведенной терапии пародонтита изменениях в течении заболеваний, вызванных атеросклерозом сосудов. Учитывая, что, во-первых, пародонтит и атеросклероз сосудов широко распространены; во-вторых, наблюдается высокая частота развития осложнений и смертельных исходов в результате атеросклероза сосудов, и в этой связи возникают большие затраты в системе здравоохранения; в-третьих, заболевания пародонта возможно предотвратить и эффективно лечить, очевидно, что связь между этими заболеваниями представляет высокую значимость с точки зрения сохранения здоровья общества.

В апреле 2012 г. Американская ассоциация кардиологов (American Heart Association, AHA) утвердила свою официальную позицию «Заболевания пародонта и атеросклероз сосудов: подтверждена ли независимая взаимосвязь доказательствами?» [6], где представила всесторонний обзор имеющихся публикаций, в котором была предпринята попытка систематизировать то, что на сегодняшний день уже известно в данной области, а также определить, какие данные необходимо получить в последующих научных исследованиях. К сожалению, неточно и ошибочно воспринятый пресс-релиз (впоследствии был изменен и скорректирован AHA), сопровождавший данный научный документ, привлек значительное внимание прессы и в результате привел к смятению среди медицинских работников и общественности. Впоследствии на симпозиуме, проведенном совместно Европейской федерацией пародонтологов (European Federation of Periodontology, EFP) и Американской академией пародонтологов (American Academy of Periodontology, AAP), был представлен полный исчерпывающий обзор современной научной литературы, касающейся влияния пародонтита на развитие различных системных заболеваний, включая атеросклероз сосудов [7, 8]. Далее в статье описаны ключевые положения возможного биологического сценария развития связи между указанными заболеваниями, данные эпидемиологических исследований, а также значимость этих данных для пациентов и работников здравоохранения.

Возможный биологический сценарий развития связи пародонтита и системных заболеваний

Заболевания пародонта представляют собой воспаление тканей пародонта, причиной которого является образование биопленки (зубного налета), имеющей сложный полимикробный состав [9]. Процесс потери зубодесневого соединения и образования патологического пародонтального кармана (одного из характерных признаков пародонтита) сопряжен со значительным экологическим сдвигом в составе биопленки и выраженным размножением бактерий, в результате чего концентрация бактерий в одиночно взятом патологическом кармане повышается до 10⁹–10¹⁰ КОЕ/мл. Разрушенная эпителиальная выстилка пародонтальных карманов, представляющая существенную площадь при генерализованном пародонтите [10], является входными воротами, через которые липополисахариды и другие антигенные структуры бактериального происхождения, включая фимбрии и везикулы, напрямую воздействуют на подлежащие ткани, вызывая развитие местной воспалительной реакции [11], а также попадают в микрососудистое русло тканей пародонта и в системный кровоток. Все чаще говорится о том, что при пародонтите такие ежедневные манипуляции, как жевание и чистка зубов [12, 13], а также инвазивные терапевтические вмешательства в полости рта [14, 15] могут приводить к частой транзиторной бактериемии. Как следствие, гематогенная диссеминация бактерий приводит к обсеменению отдаленных органов и тканей, таких как клапаны сердца или суставы, вызывая хроническое системное воспаление, которое считается одним из важных патогенетических механизмов развития атеросклероза сосудов [16, 17]. Важно отметить, что медиаторы, вызывающие воспаление в тканях пародонта [18], также могут разноситься по всему организму с током крови.

Центральная роль влияния инфекции/воспаления пародонта как фактора риска в развитии атеросклероза сосудов объясняется положением «активация эндотелия сосудов» [19]. Вкратце это можно объяснить следующим образом: циркулирующие продукты жизнедеятельности бактерий, а также воспалительные цитокины и хемокины изменяют регуляцию поверхностных рецепторов клеток эндотелиальной выстилки и приводят к выраженной адгезии молекул. В результате моноциты периферической крови задерживаются и в последующем адгезируются к эндотелию сосудов, мигрируют в субэндотелиальное пространство и становятся тканевыми макрофагами. Антитела, вырабатываемые организмом-хозяином и направленные против специфичных белков бактерий (включая так называемые белки теплового шока, являющиеся эволюционными и устойчивыми, а также имеющие высокую степень сродства с белками организма-хозяина), частично выступают в качестве аутоантител и вызывают апоптозное разрушение эндотелиальных клеток сосудов.

У пациентов с пародонтитом по сравнению с людьми со здоровым пародонтом определяется более высокий уровень медиаторов воспаления в сыворотке крови, включая С-реактивный белок (СРБ) — медиатор острой фазы воспаления, связанный с развитием осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

Макрофаги захватывают холестерин в виде окисленных липопротеинов низкой плотности, превращаются в пенистые клетки, которые подвергаются апоптотическому распаду с депонированием липидов в субэндотелиальном пространстве, таким образом происходит формирование атеросклеротических бляшек. На заключительной и клинически важной стадии атерогенеза происходит ферментативное разрушение внеклеточного матрикса и фиброзной «оболочки» атеромы, что приводит к разрыву атеросклеротической бляшки, выбросу протромботических компонентов с последующим образованием тромба, что приводит к окклюзии сосуда. Клинически это проявляется, например, в виде инфаркта миокарда в случае окклюзии коронарной артерии или инсульта в случае окклюзии сосуда головного мозга. Дополнительные подтверждения влияния пародонтита на атерогенез, помимо вышеприведенного биологического сценария, были получены при исследовании образцов атеросклеротических бляшек, полученных во время эндартерэктомии, в составе которых были обнаружены ДНК бактерий полости рта [20–22] и жизнеспособные бактерии полости рта [23], а также в экспериментальных исследованиях на животных, в которых было продемонстрировано, что инфицирование специфическими возбудителями пародонтита, такими как Porphyromonas gingivalis, ускоряет развитие атеросклероза сосудов [24]. Важно отметить, что у пациентов с пародонтитом по сравнению с людьми со здоровым пародонтом определяется более высокий уровень медиаторов воспаления в сыворотке крови, включая СРБ [25] — медиатор острой фазы воспаления, связанный с развитием осложнений сердечно-сосудистых заболеваний [26].

Результаты эпидемиологических исследований

Связь между пародонтитом и осложнениями атеросклероза сосудов была изучена во множестве эпидемиологических исследований. Эти исследования существенно различаются по дизайну (кросс-функциональные, по типу «случай–контроль», проспективные или ретроспективные) и методам диагностики состояния тканей пародонта. Последние включают в себя дихотомическую и непрерывную оценку клинического состояния пародонта, рентгенографическое определение разрушения альвеолярной кости или потери зуба, самостоятельную оценку пациентами состояния тканей пародонта, измерение уровня бактериальной обсемененности специфическими пародонтопатогенами в полости рта и уровня антител в сыворотке крови к колонизирующим пародонт бактериям. Кроме того, данные исследований существенно различались в зависимости от вариации заболеваний, вызванных атеросклерозом сосудов: от суррогатных маркеров атеросклероза сосудов (то есть биомаркеров атеросклероза сосудов, таких как уровень СРБ в плазме крови и показатели липидного профиля; или критериев доклинического проявления заболевания, таких как оценка толщины комплекса интима-медиа или появление артериальной гипертензии) до клинических осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, смертельный исход по причине атеросклероза сосудов).

При оценке данных эпидемиологических исследований определения связи специфического воздействия пародонтита на развитие атеросклероза сосудов и его клинических проявлений особое внимание следует уделить роли других факторов риска, которые связаны с обоими заболеваниями и влияют на полученные результаты. Важную роль в развитии воспаления тканей пародонта и атеросклероза сосудов играют и другие факторы риска, такие как курение, сахарный диабет, низкое социально-экономическое положение, и они могут затруднить оценку связи этих двух заболеваний. Однако после учета указанных факторов в нескольких тщательно спланированных эпидемиологических исследованиях по оценке связи пародонтита и атеросклероза сосудов были получены данные, что пародонтит действительно повышает риск развития атеросклероза сосудов, помимо других общих для этих двух заболеваний факторов риска. Следует отметить, что данные ряда исследований, в которых принимали участие никогда не курившие люди, подтверждают наличие влияния пародонтита на развитие атеросклероза сосудов.

Таким образом, после обзора всего объема доступных данных AHA сделала заключение, что пародонтит связан с развитием атеросклероза сосудов независимо от наличия других факторов риска [6]. Иными словами, выявленная взаимосвязь пародонтита и атеросклероза сосудов объясняется не только общими факторами риска, но и тем, что сам по себе пародонтит повышает риск развития атеросклероза сосудов. Аналогичное заключение было вынесено чуть позже на объединенном симпозиуме EFP/AAP, посвященном связи между пародонтитом и развитием системных заболеваний, на котором повторно говорилось о статистически значимом более высоком риске возникновения сердечно-сосудистых заболеваний у людей с пародонтитом [27]. Важно отметить, что роль пародонтита в развитии атеросклероза сосудов более выражена у людей среднего возраста, то есть младше 65 лет, что указывает на то, что у пожилых людей в дополнение появляются другие отягощающие факторы риска, и это затрудняет распознавание связи пародонтита и атеросклероза сосудов [7].

Учитывая все вышесказанное, логично задать вопрос: может ли лечение пародонтита снизить риск развития атеросклероза сосудов? Согласно доступным данным, полученным в результате интервенционных исследований, в которых пациенты с пародонтитом проходили пародонтологическое лечение и наблюдались на предмет осложнений атеросклероза сосудов, при лечении пародонтита наблюдается более низкий уровень системного воспаления, определенный по уровню СРБ [25] и других маркеров воспаления [8], улучшается функция эндотелия сосудов [28] и снижается толщина комплекса интима-медиа [29]. Однако следует понимать, что несмотря на важную роль вышеприведенных суррогатных маркеров атеросклероза сосудов, они не являются синонимами клинических осложнений. На сегодняшний день проведено только первое пилотное рандомизированное контролируемое клиническое исследование, оценивающее возможность нехирургического лечения пародонтита в качестве вторичной профилактики атеросклероза сосудов [30]. В этом исследовании были освещены некоторые трудности проведения исследований такого типа: например, некоторые участники исследования, определенные в контрольную группу, активно обращались за лечением пародонта вне исследования и получали таковое, что, несомненно, затрудняет выявление межгрупповых различий частоты развития новых случаев атеросклероза сосудов, если они возникали. Однако учитывая то, что окончательные клинические исследования еще не были проведены, до сих пор неизвестно, может ли лечение пародонта привести к существенному улучшению клинических показателей атеросклероза сосудов.

Значимость проблемы для специалистов здравоохранения и общества

Итак, какие шаги должны предпринимать врачи и какие рекомендации им следует давать своим пациентам, учитывая, что на сегодняшний день нет недостаточного количества соответствующих знаний и данных рандомизированных контролируемых исследований? Бурные дискуссии велись по поводу того, действительно ли выявленная связь пародонтита и развитие атеросклероза сосудов носит причинно-следственный характер. Это можно понять, так как многие специалисты воспринимают причинно-следственную связь как линейную зависимость между каким-либо воздействием специфичного агента и развитием конкретного заболевания, как в случае типичной бактериальной или вирусной инфекции (например, заражение Treponema pallidum приводит к сифилису, а инфицирование вирусом иммунодефицита человека вызывает развитие синдрома приобретенного иммунодефицита). Однако наличие причинно-следственной связи намного сложнее установить в случае хронических заболеваний мультифакторной этиологии, связанных с одновременным воздействием нескольких неблагоприятных факторов, когда ни один из них не может быть выделен в качестве первопричины. К таким мультифакторным заболеваниям относятся злокачественные новообразования и атеросклероз сосудов. Так, документально подтверждено, что развитию атеросклероза сосудов способствуют все факторы риска, такие как курение, недостаточная физическая нагрузка, нерациональное питание, артериальная гипертензия, дислипидемия и сахарный диабет. Важно отметить, что мероприятия, направленные на устранение отдельных факторов риска или, что предпочтительнее, нескольких факторов одновременно, благоприятно сказываются на снижении риска осложнений, вызванных атеросклерозом сосудов. Таким образом, в центре эффективной стратегии профилактики и лечения атеросклероза сосудов должно быть не только воздействие на один отдельный фактор риска, а влияние на несколько факторов одновременно путем продвижения здорового образа жизни и изменения модели поведения. Учитывая все вышесказанное, одно из наиболее непродуманных замечаний, появившихся в средствах массовой информации в свете последних дискуссий о позиции AHA, заключалось в том, что ориентированность на пародонтит в качестве потенциального фактора риска атеросклероза сосудов может отвлечь внимание специалистов от других «истинных» факторов. Это ошибочное мнение обусловлено недооценкой важности влияния пародонтита как инфекционного/воспалительного заболевания полости рта, которая является частью организма в целом.

Как профессионалы в области стоматологии мы проводим лечение воспалительных заболеваний пародонта главным образом с целью восстановления его здорового состояния, а также функции и эстетичности. Однако для достижения этих целей мы должны поддерживать целостный подход к укреплению здоровья пациента в целом, который должен включать в себя элементы положительной коррекции поведения, включая отказ от курения и консультирование по поводу диеты. Долгосрочные отношения с нашими пациентами, которые мы часто создаем и поддерживаем, позволяют проводить однозначно эффективные мероприятия для поддержания здорового образа жизни. Таким образом, предлагаемая нами тактика не подразумевает ориентироваться на лечение пародонтита в качестве основного метода снижения риска атеросклероза сосудов как более эффективного в сравнении с прекращением курения или контроля гиперлипидемии, однако представляет собой более глобальный подход к охране здоровья, подразумевающий контроль как можно большего количества факторов риска. Важно отметить (и последние научные работы доказывают это), что выявление патологии пародонта облегчает идентификацию недиагностированного сахарного диабета [31], другого важного фактора риска развития атеросклероза сосудов. Таким образом, наше обращение к пациентам должно быть предельно простым и основанным на доступных научных данных: 1) связь пародонтита с атеросклерозом сосудов биологически обоснована и не зависит от наличия других факторов риска; 2) лечение пародонтита улучшает состояние полости рта, а также уменьшает системное воспаление в организме; 3) на сегодняшний день недостаточно данных, подтверждающих, что лечение пародонтита снижает риск развития атеросклероза сосудов.

В статье-рассуждении B. M. Hofmann говорится о том [32], что отношение медицинских работников к вопросу неясности точной причины в свете недостаточных данных скорее связано не с научными доказательствами таковой, а с необходимостью моральной ответственности, которая сильно зависит от степени социальной ориентированности общества на профилактику рассматриваемых заболеваний. Принцип предосторожности, основанный на невмешательстве, обоснован только до тех пор, пока такая позиция не причиняет вреда пациенту. Следует помнить о том, что риск, связанный с лечением пародонтита, невысок, и преимущества пародонтологической терапии перевешивают его. Важно отметить, что обычное лечение пародонтита не предусматривает дополнительной системной терапии, которая может вызвать неблагоприятные побочные эффекты. Таким образом, лечение пародонтита — это научно обоснованный способ охраны здоровья населения, который является предметом моральной ответственности каждого врача-стоматолога, независимо от подтверждения в последующих исследованиях положительной роли терапии воспаления тканей пародонта на риск развития атеросклероза сосудов.

Литература

1. O’Reilly P. G., Claffey N. M. A history of oral sepsis as a cause of disease // Periodontal. 2000; 23: 13–18.
2. Miller W. D. The human mouth as a focus of infection // Dent Cosmos. 1891; 33 (9): 689–709.
3. Hunter W. Oral sepsis as a cause for disease // Br Med J. 1900; 1: 215–216.
4. Hunter W. The role of sepsis and antisepsis in medicine // Lancet. 1910; 1: 79–86.
5. Billings F. Chronic focal infections and their etiologic relations to arthritis and nephritis // Arch Intern Med. 1912; 9: 484–498.
6. Lockhart P. B., Bolger A. F., Papapanou P. N., Osinbowale O., Trevisan M., Levison M. E. et al. Periodontal Disease and Atherosclerotic Vascular Disease: Does the Evidence Support an Independent Association? A Scientific Statement from the American Heart Association // Circulation. 2012; 125 (20): 2520–2544.
7. Dietrich T., Sharma P., Walter C.., Weston P, Beck J. The epidemiological evidence behind the association between periodontal disease and incident cardiovascular disease // J Clin Periodontol. 2013; 40 (In press).
8. D’Aiuto F., Orlandi M., Gunsolley J. C. Evidence that periodontal treatment improves biomarkers and CVD outcomes // J Clin Periodontol. 2013; 40 (In press).
9. Haffajee A. D., Socransky S. S. Microbial etiological agents of destructive periodontal diseases // Periodontal. 2000. 1994; 5: 78–111.
10. Hujoel P. P., White B. A., Garcia R. I., Listgarten M. A. The dentogingival epithelial surface area revisited // J Periodontal Res. 2001; 36 (1): 48–55.
11. Ebersole J. L., Taubman M. A. The protective nature of host responses in periodontal diseases // Periodontal. 2000 1994; 5: 112–141.
12. Forner L., Larsen T., Kilian M., Holmstrup P. Incidence of bacteremia after chewing, tooth brushing and scaling in individuals with periodontal inflammation // J Clin Periodontol. 2006; 33 (6): 401–407.
13. Crasta K., Daly C. G., Mitchell D., Curtis B., Stewart D., Heitz-Mayfield L. J. Bacteraemia due to dental flossing // J Clin Periodontal. 2009; 36 (4): 323–332.
14. Heimdahl A., Hall G., Hedberg M., Sandberg H., Soder P. O., Tuner K. et al. Detection and quantitation by lysis-filtration of bacteremia after different oral surgical procedures // J Clinical Microbiol. 1990; 28 (10): 2205–2209.
15. Lockhart P. B., Brennan M. T., Sasser H. C., Fox P. C., Paster B. J., Bahrani-Mougeot F. K. Bacteremia associated with toothbrushing and dental extraction // Circulation. 2008; 117 (24): 3118–3125.
16. Ross R. Atherosclerosis — an inflammatory disease // N Engl J Med 1999; 340 (2): 115–126.
17. Hansson G. K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease // N Engl J Med. 2005; 352 (16): 1685–1695.
18. Salvi G. E., Brown C. E., Fujihashi K., Kiyono H., Smith F. W., Beck J. D. et al. Inflammatory mediators of the terminal dentition in adult and early onset periodontitis // J Periodontal Res. 1998; 33 (4): 212–225.
19. Kebschull M., Demmer R. T., Papapanou P. N. «Gum bug, leave my heart alone!» — epidemiologic and mechanistic evidence linking periodontal infections and atherosclerosis // J Dent Res. 2010; 89 (9): 879–902.
20. Haraszthy V. I., Zambon J. J., Trevisan M., Zeid M., Genco R. J. Identification of periodontal pathogens in atheromatous plaques // J Periodontol. 2000; 71 (10): 1554–1560.
21. Stelzel M., Conrads G., Pankuweit S., Maisch B., Vogt S., Moosdorf R. et al. Detection of Porphyromonas gingivalis DNA in aortic tissue by PCR // J Periodontal. 2002; 73 (8): 868–870.
22. Fiehn N. E., Larsen T., Christiansen N., Holmstrup P., Schroeder T. V. Identification of periodontal pathogens in atherosclerotic vessels // J Periodontal. 2005; 76 (5): 731–736.
23. Kozarov E. V., Dorn B. R., Shelburne C. E., Dunn W. A. Jr., Progulske-Fox A. Human atherosclerotic plaque contains viable invasive Actinobacillus actinomycetemcomitans and Porphyromonas gingivalis // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25 (3): e17–18.
24. Lalla E., Lamster I. B., Hofmann M. A., Bucciarelli L., Jerud A. P., Tucker S. et al. Oral infection with a periodontal pathogen accelerates early atherosclerosis in apolipoprotein E-null mice // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23 (8): 1405–1411.
25. Paraskevas S., Huizinga J. D., Loos B. G. A systematic review and meta-analyses on C-reactive protein in relation to periodontitis // J Clin Periodontol. 2008; 35 (4): 277–290.
26. Ridker P. M. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention // Circulation. 2003; 107 (3): 363–369.
27. Tonetti M., Van Dyke T. Periodontitis and atherosclerotic cardiovascular disease. Consensus report of working group 1 of the Joint European Federation of Periodontology and American Academy of Periodontology Workshop on Periodontitis and Systemic Diseases // J Clin Periodontal. 2013; 40 (In press).
28. Tonetti M. S., D’Aiuto F., Nibali L., Donald A., Storry C., Parkar M. et al. Treatment of periodontitis and endothelial function // N Engl J Med. 2007; 356 (9): 911–920.
29. Piconi S., Trabattoni D., Luraghi C., Perilli E., Borelli M., Pacei M. et al. Treatment of periodontal disease results in improvements in endothelial dysfunction and reduction of the carotid intima-media thickness // FASEB J. 2009; 23 (4): 1196–1204.
30. Offenbacher S., Beck J. D., Moss K., Mendoza L., Paquette D. W., Barrow D. A. et al. Results from the periodontitis and vascular events (PAVE) study: a pilot multicentered, randomized, controlled trial to study effects of periodontal therapy in a secondary prevention model of cardiovascular disease // J Periodontal. 2009; 80 (2): 190–201.
31. Lalla E., Kunzel C., Burkett S., Cheng B., Lamster I. B. Identification of unrecognized diabetes and pre-diabetes in a dental setting // J Dent Res. 2011; 90 (7): 855–860.
32. Hofmann B. M. Does oral infection cause cardiovascular disease? Oral and moral challenges // Community Dent Oral Epidemiol. 2011; 39 (5): 385–392.

П. Н. Папапаноу, DDS, PhD, профессор стоматологии

Факультет стоматологии Колумбийского университета, Нью-Йорк, США

Контактная информация: ghdauthors@gmail.com