Роль неспецифических урогенитальных инфекций в патогенезе самопроизвольных преждевременных родов

Преждевременные роды (ПР) являются одной из важнейших проблем акушерства и неонатологии, что обусловлено высокими показателями перинатальной заболеваемости и смертности [1–4]. Ежегодно во всем мире на решение данной проблемы тратятся огромные суммы, связанные как с прямыми, так и с косвенными расходами. Вследствие чего данная тематика имеет не только медицинское, но и большое социальное значение [5–7].

ПР — это роды, наступившие в сроки беременности от 22 до 37 недель, начиная с первого дня последней нормальной менструации при регулярном менструальном цикле, с массой плода выше 500 г [5, 7].

По данным общемировой статистики частота ПР составляет 5–10%, что сопоставимо с частотой ПР в различных регионах РФ [5, 9]. Этот процент остается постоянным и не имеет тенденции к снижению, что большинство авторов связывает с развитием вспомогательных репродуктивных технологий и увеличением количества многоплодных беременностей [1, 5].

По данным многочисленных исследований 30–40% ПР, также как и преждевременный разрыв плодных оболочек, обусловлены наличием инфекции [6, 8, 10].

Структура инфекционных заболеваний в последние десятилетия существенно изменилась, что связано с вовлечением в патологические процессы условно-патогенных микроорганизмов, а также увеличением доли — а в некоторых группах и преобладанием — дисбиотических процессов над воспалительными [11–13].

С современных позиций бактерии, составляющие нормальную микрофлору влагалища, находятся между собой в разнообразных взаимоотношениях (нейтрализма, конкуренции, мутуализма, комменсализма, синергизма, паразитизма и др.) [14]. Изменение численности того или иного вида микроорганизмов или появление несвойственных данному месту обитания бактерий служит сигналом для адаптивных или необратимых изменений в биоценозе влагалища [14–16].

Во время беременности под влиянием гормонов желтого тела слизистая влагалища утолщается, увеличивается эластичность клеток промежуточного слоя, в них возрастает синтез гликогена, создаются благоприятные условия для жизнедеятельности лактобактерий. По мере прогрессирования беременности снижается численность транзиторных микроорганизмов и увеличивается количество лактобацилл. Таким образом, к моменту родов у здоровых беременных женщин снижается уровень микробного обсеменения родовых путей при максимальном доминировании ацидофильной флоры [3, 17].

Однако при беременности, на фоне физиологического иммунодефицита и гормональных изменений, часто происходит активация хронических инфекций [3].

Подавляющее большинство инфекционных заболеваний влагалища являются вариантами нарушения микроценоза и связаны с условно-патогенными микроорганизмами урогенитального тракта. Так, бактериальный вагиноз, генитальный кандидоз и неспецифический вагинит составляют большую часть всех вагинальных инфекций [3, 18].

Анализ литературы показал, что бактериальный вагиноз и урогенитальный кандидоз в 2–6 раз увеличивают риск развития таких осложнений беременности, как хориоамнионит, ПР, внутриутробное инфицирование плода, многоводие, несвоевременное излитие околоплодных вод [3, 4, 12, 19].

Патогенетически это объясняется восходящим путем инфицирования и особенностями иммунной реактивности макроорганизма.

Особое анатомо-гистологическое строение шейки матки, цервикальная слизь, адекватные механизмы иммунного ответа и интактные плодные оболочки создают эффективный барьер против бактериальной инвазии [12].

Однако антибактериальные свойства шейки матки могут значительно ослабевать при инфекционных (цервициты) и дисгормональных заболеваниях (эндоцервикоз, эндометриоз), а также при наличии органической патологии (истмико-цервикальная недостаточность, рубцовая деформация), играя значительную роль в инфицировании плодного яйца и развитии ПР [11].

Спонтанные или идиопатические ПР, в зависимости от клинического течения, подразделяются на две группы: ПР, начинающиеся с развития регулярной родовой деятельности при целом плодном пузыре, и ПР, пусковым механизмом которых является преждевременное излитие околоплодных вод при отсутствии регулярных схваток [5].

Восходящее инфицирование половых путей провоцирует воспаление плодных оболочек, при возникновении которого риск развития ПР возрастает в несколько раз.

Прогрессирование восходящей инфекции в ходе беременности, как правило, выражается поэтапным развитием воспалительного процесса по следующей схеме: кольпит — цервицит — децидуит — хориоамнионит — плацентит — фуникулит — внутри­утробное инфицирование плода [11, 20].

В настоящее время считается, что в развитии воспалительного процесса фетоплацентарной системы ведущая роль принадлежит не моно-, а сочетанной урогенитальной инфекции [12].

Под хориоамнионитом понимают клинические проявления инфекции и гистологические изменения в плаценте. Несмотря на выраженные патоморфологические изменения, развивающиеся при данной патологии, симптоматически этот процесс, как правило, не имеет специфических проявлений, вследствие чего гистологически хориоамнионит верифицируется чаще, чем клинически [20]. Такое состояние, как нераспознанный хориоамнионит, может являться причиной преждевременных родов неустановленной этиологии в 30% случаев [21].

Другим важным патогенетическим механизмом ПР является преждевременное излитие околоплодных вод.

В настоящее время выделяют несколько причин преждевременного разрыва плодных оболочек (ПРПО), одной из которых является наличие влагалищной или цервикальной инфекции [1, 22].

Некоторые авторы как фактор риска преждевременного излития околоплодных вод (ПИОВ) отдельно выделяют бактериальный вагиноз, при котором частота данной патологии повышается в 2–3 раза. Это обусловлено тем, что многие микроорганизмы при бактериальном вагинозе вырабатывают различные протеазы, которые разрушают коллаген, составляющий основу соединительной ткани и определяющий эластичность плодных оболочек [23].

Кроме того, в исследованиях О. В. Зайдиевой (1999 г.) установлено, что повышение рН среды влагалища более чем 4,5, которое отмечается при бактериальном вагинозе, само по себе может привести к ПИОВ [23].

Амниотическая жидкость в норме стерильна, поэтому обнаружение любых микроорганизмов является доказательством микробной инвазии [11, 19]. При изучении околоплодных вод у пациенток с бактериальным вагинозом чаще всего выявляется Gardnerella vaginalis, Ureaplasma, Candida albicans, E. coli и др. [12, 20, 24].

Особое внимание обращает на себя роль восходящей инфекции в инициации преждевременных родов при целых плодных оболочках и отсутствии клинических признаков хориоамнионита, также характерное, в частности, для бактериального вагиноза [10].

Механизм взаимодействия инфекционного антигена с иммунными клетками до конца не ясен. Как показали исследования последних лет, при проникновении через цервикальный канал, структуры клеточной стенки бактерий приводят к активации Toll-подобных рецепторов (TLR) — молекул, входящих в состав клеточной мембраны лейкоцитов и играющих фундаментальную роль в ранней активации врожденного иммунитета [6, 25].

Установлено, что TLR-2 распознают протеины грамположительных микроорганизмов, TLR-3 — вирусов, TLR-4 — грамотрицательных бактерий, TLR-5 — E. coli и грибы [26, 27].

В результате происходит активация всех основных клеточных функций, связанных с развитием фагоцитоза, синтезом низкомолекулярных медиаторов воспаления и группы провоспалительных цитокинов, к которым относятся интерлейкины (ИЛ) — ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-18, фактор некроза опухолей альфа (ФНО-альфа), интерфероны I типа, хемокины [28].

Происходит выброс матриксных металлопротеиназ (ММП), способных оказывать литический эффект как на микроорганизмы, так и на соединительнотканные волокна. Все ММП продуцируются в неактивной форме и активируются после отщепления пропептида. Активаторами ММП являются вырабатываемые нейтрофилами энзимы — катепсин-9 и хемотрипсиноподобные ферменты [23, 25].

Результатом данных процессов на органном уровне может быть как размягчение и укорочение шейки матки, так и ПРПО.

Кроме того, продуцируемые бактериями фосфолипазы действуют на липиды поверхностных мембран инфицированных клеток. Фосфолипаза А2 высвобождает из липидов клеточных мембран арахидоновую кислоту, которая под действием циклооксигеназ преобразуется последовательно в простациклин (ПГ I2), тромбоксан А2, простагландины (F2a, Е2, D2 и др.) [3, 29].

Последние, в свою очередь, действуют на гладкие мышечные клетки шейки и тела матки, также способствуя «созреванию» шейки матки, усиливают сократительную активность матки, вызывают спазм сосудов и локальную ишемию тканей, обусловливая болевой синдром и возможность развития преждевременных родов [6, 10, 25].

Участие TLR в инициации преждевременных родов было подтверждено в многочисленных исследованиях. Так, в работе K. M. Adams, Waldorf и соавт. (2008 г.) описано исследование применения антагониста TLR-4 в предотвращении преждевременных родов. На макаках резус было показано, что внутриматочное введение бактериальных липополисахаридов приводит к повышению уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ФНО- альфа) и простагландинов (ПГЕ2, ПГF2-альфа) в амниотической жидкости и появлению маточных сокращений. Однако если за 1 час до введения липополисахаридов вводили антагонист TLR-4, то выраженность данных процессов была значительно ниже [25].

О. В. Макаровым и соавт. было показано, что экспрессия генов TLR-2 и TLR-4 при преждевременных родах возрастает непосредственно перед родами как в слизистой оболочке цервикального канала, так и в плаценте [30].

Учитывая важную роль TLR в реализации врожденного иммунного ответа, было выявлено, что дефекты на уровне самих рецепторов и различных их компонентов, участвующих в передаче сигнала, могут приводить к развитию инфекционных и воспалительных заболеваний. Согласно данным исследований, причины нарушений функции TLR могут быть следующими:

• мутации в генах TLR;
• полиморфизм генов, кодирующих TLR;
• мутации факторов системы передачи сигнала с TLR.

К настоящему времени у человека описаны две мутации гена TLR-4, с которыми связывают отсутствие адекватного иммунного ответа на бактериальные липополисахариды in vivo и in vitro. У носителей этих мутаций возрастает чувствительность к грам­отрицательным инфекциям [31].

Полиморфизм TLR может приводить к нарушению распознавания инфекционных агентов и дисбалансу функционирования системы врожденного иммунитета, что в конечном итоге будет проявляться как повышение чувствительности к инфекциям и развитие хронических воспалительных заболеваний [26, 32]. Так, например, Nicole M. Jones, Claudia Holzman и соавт. выявили статистически значимое сочетанное влияние полиморфизма гена ФНО-альфа-238 и бактериального вагиноза: риск преждевременных родов был повышен у женщин, которые имели рецессивный аллель ФНО-альфа-238 и оценку по Nugent ≥ 4, но не у женщин, которые имели только один из данных критериев [33].

Значимость цитокинов в патогенезе ПР также была эмпирически подтверждена многими учеными.

Широко исследованы уровни различных цитокинов в крови, околоплодных водах и цервикальной слизи женщин с преждевременными родами [34].

R. Romero и соавт. показали, что увеличение уровня цитокинов ФНО-альфа, ИЛ-1-бета, ИЛ-6, ИЛ-8 в амниотической жидкости прямо пропорционально риску развития преждевременных родов инфекционного генеза [35].

R. Silver и соавт. установили, что цитокины продуцируются не только макрофагами, а также в хорионе, амнионе, децидуальной оболочке [35].

Признаком системного иммунного ответа является изменение соотношения цитокинов в периферической крови.

A. P. Murtha и соавт. показали, что беременные с клиническими проявлениями угрозы преждевременных родов и при повышении уровня ИЛ-6 в плазме крови до 8 пг/мл и выше рожали гораздо раньше пациенток с такими же жалобами, но меньшим уровнем ИЛ-6 в сыворотке крови [36].

С точки зрения прогнозирования ПР более ценным биоматериалом является цервикальная слизь, так как изменение концентрации цитокинов в ней может свидетельствовать о локальной инвазии патогена без системной реакции. Кроме того, исследователями были получены данные о том, что повышение уровней провоспалительных цитокинов в содержимом цервикального канала свидетельствует о скором развитии ПР [28].

Так, например, J. Dowd и соавт. было показано значительное повышение концентрации ИЛ-8 в цервикальной слизи в сроке 28 ± 2,5 нед у пациенток, впоследствии родивших преждевременно по сравнению с женщинами, доносившими беременность [37].

K. Dijkstra и соавт. попытались оценить возможную прогностическую ценность металлопротеиназ в риске развития преждевременных родов. Было показано, что уровень металлопротеиназы-9 в цервикальной слизи увеличивался за неделю до срочных родов. Однако при ПР такой зависимости выявить не удалось. Секреция металлопротеиназы-9 увеличивалась во время ПР, но не до них [38].

Таким образом, исследования последних лет показали, что инфекционные заболевания влагалища нижнего отдела репродуктивного тракта, в том числе и связанные с активацией условно-патогенной флоры, могут привести к развитию хориоамнионита, ПИОВ, ПР, что связано с общими патогенетическими механизмами данных осложнений беременности.

Однако до сих пор остается неясным, почему все-таки в одном случае развивается хориоамнит, в другом — ПРПО, а в третьем — процесс начинается со спонтанного развития регулярной родовой деятельности.

По этой причине, принимая во внимание преобладание условно-патогенных микроорганизмов в этиологии влагалищных инфекций и их определенную роль в развитии ПР, продолжение изучения патофизиологии данного заболевания является весьма актуальным, что в дальнейшем позволит значительно улучшить методы прогнозирования, а следственно, профилактики и лечения данной патологии.

Литература

1. Кулаков В. И., Мурашко Л. Е. Преждевременные роды. М.: Медицина, 2002: 26–31.
2. Макаров О. В., Козлов П. В., Николаев Н. Н. Современные перинатальные подходы при ведении недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек // Вестник РГМУ. 2006; 4 (51): 64–67.
3. Джобава Э. М., Степанян А. В., Артизанова Д. П., Бояр Е. А., Хейдар Л. Х., Доброхотова Ю. Э. Особенности течения беременности в группах риска. Cовременные подходы к терапии вагинальных дисбиозов // Гинекология. 2008; 6: 36–39.
4. Honest H., Bachmann L. M., Knox E. M., Gupta J. K., Kleijnen J., Khan K. S. The accuracy of various tests for bacterial vaginosis in predicting preterm birth: a systematic review // Аn International Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2004; 111. 409–422.
5. Сухих Г. Т., Вартапетова Н. В. Преждевременные роды. Клинический протокол. ФГУ «НЦ АГиП им. В. И. Кулакова» Минздравсоцразвития РФ. Институт здоровья семьи; 2010. 28 с.
6. Noguchi T., Sado T., Naruse K., Shigetomi H., Onogi A., Haruta S. et al. Evidence for Activation of Toll-Like Receptor and Receptor for Advanced Glycation End Products in PretermBirth. Hindawi Publishing Corporation Mediators of Inflammation. 2010; Article ID 490406. 10 p.
7. Pawelczyk E., Nowicki B. J., Izban M. G., Pratap S., Sashti N. A., Sanderson M. et al. Spontaneous preterm labor is associated with an increase in the proinflammatory signal transducer TLR4 receptor on maternal blood monocytes // BMC Pregnancy and Childbirth. 2010; 10: 66. 9 р.
8. Протопопова Н. В., Шапошникова М. А. Современный взгляд на проблему преждевременных родов // Сибирский медицинский журнал. 2009; 3: 28–33.
9. Костин И. Н. Резервы снижения репродуктивных потерь в Российской Федерации: Автореф. дисс. … док. мед. наук. М.; 2012. 49 с.
10. Peltier M. R. Immunology of term and preterm labor // Reproductive Biology and Endocrinology. 2003; 1: 122. 11 р.
11. Глуховец Б. И. Восходящее инфицирование фетоплацентарной системы. М.: МЕДпресс-информ; 2006. 240 с.
12. Сидорова И. С., Макаров О. В. Бактериальный вагиноз // Российский вестник акушера-гинеколога. 2006; 6: 50–54.
13. Чемурзиева Н. В. Совершенствование лабораторной диагностики инфекционных процессов, ассоциированных с условно-патогенными микроорганизмами, с использованием компьютерных технологий: Авторефер. дисс. … канд. биол. наук. Пермь; 2008. 25 с.
14. Тихомиров А. Л., Олейник Ч. Г. Бактериальный вагиноз: некоторые аспекты этиологии, патогенеза, клиники, диагностики и лечения // Гинекология. 2004; 2: 62–65.
15. Евсеев А. А. Вагинальный дисбиоз и методы его коррекции // Российский вестник акушера-гинеколога. 2007; 4: 65–69.
16. Кира Е. Ф. Бактериальный вагиноз. СПб: Нева-Люкс; 2001: 34–62.
17. Макаров О. В., Алешкин В. А., Савченко Т. Н. Инфекции в акушерстве и гинекологии. М.: МЕДПресс-информ; 2009: 250–259.
18. Стрижаков А. Н., Буданов П. В. Состояние микроценоза влагалища и способы коррекции его нарушений во время беременности // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2007; 6 (5): 89–95.
19. Краснопольский В. И., Логутова Л. С., Серова О. Ф., Туманова В. А., Шаповаленко С. А., Мельник Т. Н. и др. Бактериальный вагиноз. Информационно-методическое письмо. М.: 2005. 24 с.
20. Крыжановская М. В. Роль инфекционного фактора в развитии преждевременных родов // Медико-соціальні проблеми сім’ї. 2011; 16 (1): 104–107.
21. Абрамченко В. В. Классическое акушерство. Книга вторая. СПб: Нордмедиздат; 2008; 242–380.
22. Сидельникова В. М., Антонов А. Г. Преждевременные роды. Недоношенный ребенок. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2006. 448 с.
23. Болотских В. М. Современные представления об этиологии и патогенезе преждевременного излития околоплодных вод // Журнал акушерства и женских болезней. 2011; LX (2); 3–13.
24. Козловская И. А. Особенности клинического течения срочных родов при преждевременном излитии околоплодных вод. Дисс. … канд. мед. наук. Иркутск; 2009. 187 с.
25. Макаров О. В., Ганковская Л. В., Бахарева И. В., Кузнецов П. А., Карташов Д. Д. Современные методы лечения при преждевременных родах // Российский вестник акушера-гинеколога. 2009; 2; 29–34.
26. Толстопятова М. А., Буслаева Г. А., Козлов И. Г. Роль рецепторов врожденного иммунитета в развитии инфекционной патологии у новорожденных детей // Педиатрия. 2009; 87; 115–120.
27. West A. P., Koblansky A. A., Ghosh S. Recognition and Signaling by Toll-Like Receptors // Annual Review of Cell and Developmental Biology. 2006; 22: 409–437.
28. Симбирцев А. С., Громова А. Ю. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления // Цитокины и воспаление. 2005; 4 (1); 3–10.
29. Donders G. G., Van Bulck B., Caudron J., Londers L., Vereecken A., Spitz B. Relationship of bacterial vaginosis and mycoplasmas to the risk of spontaneous abortion // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000; 183 (2). 431–437.
30. Макаров О. В., Ковальчук Л, В., Ганковская Л. В., Бахарева И. В., Ганковская О. А. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет. М.: ГЭОТАР-медиа; 2007: 44–99.
31. Kiechl S., Lorenz E., Reindl M., Wiedermann C. J., Oberhollenzer F., Bonora E. et al. Toll-like receptor 4 polymorphisms and atherogenesis // N. Engl. J. Med. 2002; 347 (3): 185–192.
32. Krediet T. G., Wiertsema S. P., Vossers M. J., Hoeks S. B., Fleer A., Ruven H. J. et al. Toll-like receptor 2 polymorphism is associated with preterm birth. // Pediatr. 2007; 62 (4): 474–476.
33. Jones N. M., Holzman C., Friderici K. H., Jernigan K., Chung H., Wirth J. et al. Interplay of cytokine polymorphisms and bacterial vaginosis in the etiology of preterm delivery // Journal of Reproductive Immunology. 2010; 87 (1–2): 82–89.
34. Макаров О. В., Бахарева И. В., Кузнецов П. А., Романовская В. В. Современные подходы к прогнозированию преждевременных родов // Российский вестник акушера-гинеколога. 2007; 7 (6); 10–15.
35. Сидельникова В. М., Сухих Г. Т. Невынашивание беременности. М.: МИА; 2010. 536 с.
36. Murtha A. P., Greig P. C., Jimmerson C. E., Herbert W. N. Maternal serum interleukin-6 concentration as a marker for impending preterm delivery // Obstet Gynec. 1998; 91: 161–164.
37. Dowd J., Laham N., Rice G., Brennecke S., Permezel M. Elevated interleukin-8 concentrations in cervical secretions are associated with preterm labour // Gynecol Obstet Invest. 2001; 51 (3): 165–168.
38. Dijkstra K., Kuсzynski E., Lockwood C. J., Visser G. H. A. Matrix metalloproteinase-1 and 9 in cervicovaginal fluid from women during pregnancy and in labor // Prenat Neonat Med. 2001; 6: 122–128.

В. Н. Кузьмин¹, доктор медицинских наук, профессор
Г. А. Мурриева

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: vnkuzmin@rambler.ru