Очередной прорыв в профилактике венозных тромбозов и эмболий. Результаты испытания ADVANCE-3

Венозные тромбозы и эмболии (ВТЭ) являются частыми и потенциально смертельными осложнениями после таких больших ортопедических операций как эндопротезирование тазобедренного и коленного суставов. Несмотря на стандартную профилактику антикоагулянтами и механическими методами, в первые месяцы после операции субклинический тромбоз глубоких вен (ТГВ) развивается у 15–20% пациентов, симптомные случаи ВТЭ – у 2–4% пациентов. Появление новых пероральных антикоагулянтов позволяет надеяться на более простой, эффективный ибезопасный подход к профилактике ВТЭ в сравнении с одобренным в настоящее время применением низкомолекулярных гепаринов (НМГ) и антагонистов витамина К*.
В рандомизированном двойном слепом с двойной имитацией клиническом исследовании Apixaban Dosed Orally Versus Anticoagulation with Injectable Enoxaparin to Prevent Venous Thromboembolism 3 (ADVANCE-3) сравнивалась эффективность и безопасность нового перорального прямого ингибитора Xa фактора апиксабана (apixaban) и НМГ эноксапарина у пациентов, подвергнутых плановому тотальному замещению тазобедренного сустава.
Методы и ход исследования.
Исследование проводилось с марта 2007 г. по май 2009 г. в 160 центрах 21 страны. Включались пациенты, которым было запланировано эндопротезирование или ревизия ранее установленного протеза тазобедренного сустава. Основными критериями исключения служили: активное кровотечение, противопоказания к антикоагулянтам, необходимость в терапии антикоагулянтами или антитромбоцитарными препаратами по другой причине.
Рандомизация проводилась до 14 суток перед операцией в группу апиксабана в дозе 2,5 мг два раза в сутки плюс инъекция плацебо один раз в сутки и в группу эноксапарина в дозе 40 мг подкожно один раз в сутки плюс таблетки плацебо два раза в сутки. Эноксапарин назначался за 12±3 часов до операции и продолжался после операции. Первый прием апиксабана рекомендовался через 12–24 часа после окончания операции (закрытия операционной раны). Препараты исследования (и соответственно подкожное и пероральное плацебо) применялись в течение 32–38 суток. Сразу после завершения терапии пациенты подвергались двухсторонней контрастной венографии. Все участники выполняли плановые визиты на 65-й и 95-й дни после операции.
Первичной конечной точкой была комбинация симптомных и бессимптомных ТГВ, нефатальной легочной эмболии (ЛЭ) и смерти от любой причины в течение периода времени от рандомизации до 32–38 суток после операции. Основной вторичной конечной точкой служила комбинация объективно подтвержденных «больших» событий ВТЭ: симптомных и бессимптомных проксимальных ТГВ, нефатальной ЛЭ и смерти от ЛЭ.
Первичный исход безопасности оценивался по числу массивных (больших) кровотечений, развившихся за время лечения и до 2 суток после прекращения применения препаратов исследования.
Статистический анализ эффективности проводился среди рандомизированных пациентов, имевших адекватное обследование на предмет ВТЭ. Оценка безопасности выполнялась у больных, получивших хотя бы одну таблетку препарата исследования.
Результаты.
Рандомизировано 5407 пациентов: 2708 – в группу апиксабана, 2699 – в группу эноксапарина. Средний возраст больных составил 61 год, женщины – 53%. Терапия продолжалась в среднем 34,0 дня в группе апиксабана и 33,9 дня в группе эноксапарина. Приверженность лечению составила 99%.
Среди 3866 пациентов, включенных в анализ эффективности, первичная конечная точка зафиксирована у 27 из 1949 больных группы апиксабана против 74 из 1917 пациентов группы НМГ (1,4% против 3,9%; относительный риск [ОР] – 0,39; 95% доверительный интервал 0,22–0,54; р<0,001 для не меньшей эффективности апиксабана, р<0,001 для большей эффективности апиксабана). При этом «большие» события ВТЭ в группе апиксабана также были значительно реже: 10 случаев среди 2199 больных (0,5%) против 25 случаев из 2195 пациентов (1,1%) (ОР – 0,40; р<0,001 для не меньшей эффективности; р=0,01 для большей эффективности апиксабана).
Массивные кровотечения в обеих группах были относительно редкими: 22 случая среди 2673 пациентов в группе апиксабана (0,8%) против 18 случаев среди 2659 больных в группе НМГ (0,7%). При этом 16 из 22 кровотечений в группе апиксабана развились до приема первой дозы препарата. Частота больших и клинически явных других геморрагий в группах апиксабана и эноксапарина также была сопоставимой: 4,8% против 5,0% соответственно (в т.ч. частота кровотечений этой категории после приема первой дозы апиксабана составила 3,6%).
Повышение печеночных трансаминаз и билирубина, тромбоцитопения отмечались относительно редко с одинаковой частотой в обеих группах исследования. Число нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений между группами также не различалось.
Выводы.
У пациентов с плановым эндопротезированием тазобедренного сустава профилактика ВТЭ апиксабаном в дозе 2,5 мг два раза в сутки была более эффективной в сравнении с эноксапарином в дозе 40 мг в сутки без увеличения риска кровотечений. Для предотвращения одного послеоперационного эпизода «больших» ВТЭ (проксимального ТГВ и ЛЭ) требуется пролечить 147 пациентов.
Источник.
Lassen M.R., Gallus A., Raskob G.E. et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement. N Engl J Med. December 23, 2010

Статья-источник

Medline абстракт