Ацетонемические состояния в педиатрической практике

М.А. ГЕОРГИЯНЦ, Харьковская медицинская академия последипломного образования
Е.В. ШИЛОВА, Харьковская областная детская инфекционная клиническая больница

Синдром циклической рвоты, или ацетонемический синдром (АС) (недиабетический кетоз, недиабетический кетоацидоз, ацетонемическая рвота), — совокупность сим­птомов, обусловленных повышенным содержанием в крови кетоновых тел: ацетона, ацетоуксусной и b-оксимасля­ной кислот, которые образуются при неполном окислении жирных кислот или при метаболизме кетогенных аминокислот [1].

Склонность детей к развитию АС отмечается многими авторами [1-4]. В современной педиатрии различают первичные и вторичные АС [4]. К первичным АС относят синдром циклической ацетонемической рвоты при такой аномалии конституции, как нервно-артритический диатез [1, 4]. Нервно-артритический диатез характеризуется повышенной нервной возбудимостью, расстройствами питания, склонностью к кетоацидозу и нарушением обмена мочевой кислоты. В дальнейшей жизни имеется предрасположенность к развитию подагры, обменных артритов, интерстициального нефрита, нефрокальциноза, сахарного диабета и ожирения [5]. В России нервно-артритический диатез отмечается примерно у 3-5% де­­тей [5]. По данным отечественных авторов, первичный АС встречается у 4-6% детей в возрасте от 1 года до 12-13 лет [1,4]. При этом в 90% случаев в структуре кризов наблюдается многократная рвота [4]. Несколько чаще синдром циклической ацетонемической рвоты наблюдается у девочек. Соотношение девочки / мальчики составляет 11 : 9 [6]. Средний возраст манифестации проявлений синд­рома циклической ацетонемической рвоты составляет 5,2 года [7]. По данным зарубежных специалистов, практически 50% пациентов с АС требуют внутривенного введе­ния жидкости. Средние затраты на обследование и лечение одного больного с этой патологией в США составляют 17 тыс. долларов [6].

Вторичные АС — это кетозы, которые возникают при инфекционных, хирургических, эндокринных и соматических заболеваниях, то есть имеют четкий провоцирующий фактор [4]. Несколько отдельно стоит такая разновидность вторичного АС, как диабетический кетоацидоз. Это объясняется тем, что он обусловлен иными факторами (дефицит инсулина) и требует существенно иных принципов терапии.

Данные о распространенности вторичных АС нам не встретились ни в зарубежной, ни в отечественной литературе.

Имеющиеся представления об этиологии АС базируются на выявлении главного триггерного фактора — относительной или абсолютной недостаточности углеводов в рационе пациентов и/или преобладания кетогенных аминокислот и жиров для обеспечения энергетических потребностей организма. Нервно-артритический диатез является хорошим фоном для развития АС. Однако какие-либо стрессовые, токсические, алиментарные, эндокринные влияния на энергетический метаболизм, даже у детей без нервно-артритического диатеза, могут вызывать развитие ацетонемической рвоты.

Одними из причин повышенного образования кетоновых тел у детей могут быть снижение концентрации глю­козы и относительно высокий уровень неэстерифицированных жирных кислот [8]. Также способствует развитию кетоза у детей врожденная или временная недостаточность ферментов, которые обусловливают b-окисление жирных кислот. Особенностью метаболизма у детей также является снижение процессов кетолиза, т.е. утилизации кетоновых тел. Важным показателем склонности детей к кетонемии считают слабую ответную реакцию на глюкагон во время голодания, а также меньшее количество гликогена при более высоком уровне метаболизма [8, 9].

Инфекционные заболевания различной этиологии имеют немалое значение в возникновении кетоза у детей [9]. Это связано с тем, что любое инфекционное заболевание является для ребенка стрессовым фактором, который приводит к активации контринсуляров. Кроме того, синдром интоксикации, который сопровождает инфекционные заболевания у детей, особенно раннего возраста, очень часто проявляется рвотой и отказом ребенка от еды, независимо от нозологические формы заболевания. Возникает алиментарное голодание, в том числе и углеводное, которое дает старт развитию кетоза.

Кетоз развивается в том случае, когда скорость образования кетоновых тел превышает скорость их утилизации периферическими тканями и выведение из организма [10].

Таким образом, пусковым фактором развития кетоза являются стресс с относительным увеличением контринсулярных гормонов и алиментарные нарушения в виде голодания или чрезмерного употребления жирной и белковой пищи (кетогенных аминокислот) при недостатке углеводов. Абсолютная или относительная недостаточность углеводов стимулирует липолиз для обеспечения энергетических потребностей [5, 11]. При усиленном липолизе в печень поступает избыток свободных жирных кислот. В печени СЖК трансформируются в «универсальный» метаболит — ацетил-коэнзим А (ацетил-КоА). При условиях нормального обмена основным путем метаболизма ацетил-КоА являются реакция с оксалоацетатом и дальнейшее участие в цикле Кребса с образованием энергии. Часть ацетил-КоА используется для ресинтеза жирных кислот и образования холестерина. Только незначительная часть ацетил-КоА идет на образование кетоновых тел [12]. При усилении липолиза количество ацетил-КоА избыточно, кроме того, ограничено его поступление в цикл Кребса в связи с уменьшением количества оксалоацетата. Также снижается активность ферментов, активирующих образование холестерина и жирных кислот. В результате остается только один путь утилизации ацетил-КоА — кетогенез [11-13].

Кетоз вызывает ряд неблагоприятных последствий для организма ребенка. При значительном повышении уровня кетокислот возникает метаболический ацидоз с увеличенным анионным интервалом — кетоацидоз. На начальных этапах его компенсация осуществляется за счет гипервентиляции, которая ведет к гипокапнии и вазоконстрикции, в том числе и сосудов головного мозга. Избыток кетоновых тел оказывает наркотическое действие на центральную нервую систему, вплоть до развития комы [5, 9]. Ацетон является жирорастворителем, повреждающим липидный бислой клеточных мембран [13]. Избыток кетоновых тел раздражает слизистую желудочно-кишечного тракта, что клинически проявляется рвотой и болями в животе.

Перечисленные неблагоприятные эффекты кетоза в сочетании с другими нарушениями водно-электролитного и кислотно-основного равновесия в зависимости от нозологии, на фоне которой возникло ацетонемическое состояние, способствуют более тяжелому течению заболевания, удлиняют продолжительность госпитализации.

Клиническая симптоматика включает в себя проявления непосредственно кетоза и синдромы, характерные для того или другого патологического процесса-триггера (гастроэнтерит, пневмония, респираторная инфекция, нейроинфекция и др.). Непосредственно кетоз характеризуется тошнотой, повторной продолжительной рвотой, отказом от еды и питья, появлением в выдыхаемом воздухе специфического запаха ацетона, болями в животе. Ин­тенсивность этих симптомов нарастает на протяжении нескольких суток. Ребенок становится вялым, раздражительным, негативно реагирует на осмотр [1, 3, 4, 9]. При объективном обследовании, как правило, определяются симптомы обезвоживания — сухость слизистых и кожи, снижение тургора, отсутствие слезовыделения. Глаза ребенка становятся запавшими, а сам он похудеет. При этом на щеках нередко остается яркий румянец. Изо рта, от мочи определяется запах ацетона от едва уловимого до очень интенсивного, распространяющегося на несколько метров от больного. У больных с АС часто бывает лихорадка. Тахикардия, усиление сердечных тонов в результате обезвоживания — типичные проявления АС со стороны сердечно-сосудистой системы. Часто отмечается тахипноэ (вплоть до дыхания Куссмауля), возникающее в результате раздражения дыхательного центра избытком протонов. Аускультативные изменения со стороны легких не типичны и определяются ведущей патологией. При пальпации живота нередко определяется болезненность в эпигастрии. В некоторых случаях боли в животе настолько выражены, что требуют исключения острой хирургической патологии. Диурез снижается в зависимости от степени обезвоживания.

Диагностика АС базируется на изучении анамнеза, анализе жалоб, клинической симптоматики и результатов инструментальных и лабораторных методов обследования. Обязательным является выделение первичного и вторичного АС.

Диагностические критерии первичного АС были ­определены в 1994 году Международной ассоциацией синд­рома циклической рвоты [14]. Они разделяются на обязательные и дополнительные критерии.

Обязательные критерии:

— минимум 3 типичных рецидивирующих тяжелых приступа рвоты и/или тошноты и рвоты;

— более чем 4-кратная рвота в разгаре заболевания;

— эпизоды длительностью от нескольких часов (в среднем 24-48 ч) до 10 дней и более;

— частота приступов менее 2 эпизодов в неделю;

— периоды совершенно нормального самочувствия между приступами;

— отсутствие очевидной причины рвоты при обследовании.

Дополнительные критерии:

1) стереотипность, т.е. для конкретного пациента каждый эпизод подобен по началу, интенсивности, продолжительности, частоте, ассоциированным признакам и симптомам;

2) возможность спонтанной самоликвидации;

3) выявление случаев мигрени или синдрома циклической рвоты в семье при сборе анамнеза.

В тех случаях, когда АС возникает на фоне провоцирующих факторов (инфекция, периоперационное голодание, соматические заболевания, опухоли головного мозга и др.), диагностируется вторичный АС [4].

При лабораторном обследовании больных в клиническом анализе крови часто отмечаются лейкоцитоз, нейтрофилез со сдвигом лейкоформулы влево и ускорение СОЭ. Особенно это характерно для вторичного АС. В клиническом анализе мочи при обоих вариантах АС определяется наличие кетонурии от «одного плюса» (+) до «четырех плюсов» (++++) при определении полуколичественной реакцией с нитропруссидом. Степень кетонурии в +++ соответствует повышению уровня кетоновых тел в крови в 400 раз, а ++++ — соответственно в 600 раз [9].

Биохимические изменения отражают степень и вид обезвоживания: отмечается повышение уровня гемато­крита, общего белка. Электролитный состав сыворотки меняется в зависимости от вида патологических потерь и состава жидкости, используемой для оральной регидратации. При преобладании потерь «соленой воды», т.е. внеклеточной жидкости, в результате диареи, рвоты, потовы­деления в сочетании с оральной регидратацией бессолевыми жидкостями (компот, вода) наблюдается гипонатриемия. При преобладании потерь «несоленой воды», т.е. внутриклеточной, в результате перспирационных потерь в сочетании с оральной регидратацией растворами электролитов (регидрон, оралит и др.) возможно развитие гипернатриемии. Чаще всего отмечается изотоническое обезвоживание в результате «сбалансированных» потерь натрия и воды. При выраженном ацидозе уровень калия повышен. При длительной рвоте возможно развитие гипокалиемии. Алкалоз при длительной рвоте у детей в отличие от взрослых возникает значительно реже в связи с менее низкой рН желудочного сока, т.е меньшим содержанием ионов водорода. При тяжелой дегидратации в сочетании с выраженными катаболическими процессами повышается уровень мочевины сыворотки. При первичных ацетонемических состояниях отмечается нормо­гликемия или умеренная гипогликемия [9]. При вторичных ацетонемических состояниях, напротив, в результате стрессовых изменений и активации контринсулярных гормонов часто отмечается умеренная гипергликемия — не более 10 ммоль/л. В отличие от диабетических кетозов она носит непродолжительный характер и быстро нормализуется на фоне инфузионной терапии без применения инсулина. Основные дифференциально-диагностические критерии при диабетических и недиабетических кето­ацидозах представлены в табл. 1.

У детей с первичным АС на фоне нервно-артритического диатеза отмечается повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови [5].

Лечение АС разделяют на два этапа: купирование ацетонемического криза с восстановлением нормального обмена веществ (относится к первичному и вторичному АС) и проведение мероприятий в межприступный период, направленных на профилактику рецидивов (для первичного АС) [1].

Основные направления терапии АС зависят от степени тяжести развившихся метаболических нарушений.

При АС в сочетании с обезвоживанием 1-й степени, т.е. потеря веса не более 5%, показана диетотерапия с включением легкодоступных углеводов (жидкая манная или овсяная каша, кисели, картофельное пюре, печеные яблоки, сладкое питье — компот из сухофруктов, чай с сахаром) и ограничением жиров. Рекомендуется назначение прокинетиков (метоклопрамид 0,1 мг/кг) для прекращения рвоты и более быстрого восстановления толерантности к пище [1, 3, 4].

Если АС сопровождается дегидратацией 2-й степени (6-9% потери массы тела), то необходимо проведение инфузионной терапии (ИТ). При этом объем жидкости для внутривенного введения должен составлять 40-50% от суммы дефицита жидкости и физиологической потребности для данного возраста [15]. Одной из наиболее популярных является оценка потребности в воде на основании массы тела [15]. Для ее осуществления используется простое эмпирическое правило:

100 мл/кг на первые 10 кг массы тела,

50 мл/кг на следующие 10 кг массы тела,

20 мл/кг на каждый килограмм массы тела свыше 20 кг.

Наиболее часто рекомендуется назначение 5-10% растворов глюкозы как одного из наиболее известных углеводных препаратов, обладающих антикетогенным эффектом [1, 3, 4]. В зависимости от вида дегидратации (изо-, гипо- или гипертоническая) в состав ИТ должны включаться солевые кристаллоидные растворы и проводиться коррекция уровня калиемии.

При АС, которые сопровождаются дегидратацией 3-й степени (более 10% потери массы тела), наличием декомпенсированного метаболического ацидоза — кетоацидоза, гемодинамических и микроциркуляторных нарушений, объем ИТ составляет от 60 до 100% суммы дефицита жидкости, физиологической потребности и текущих патологических водных потерь [15]. Лечение таких детей рекомендуется проводить в условиях отделений интенсивной терапии под контролем состояния центральной гемодинамики, водно-электролитного и кислотно-основного равновесия.

Для проведения ИТ необходимо обеспечить постоянный венозный доступ. Восстановление дефицита жидкости должно быть обеспечено в течение 6 часов. Для стартовой ИТ рекомендуется назначать полиэлектролитный раствор реосорбилакт в дозе 10 мл/кг массы тела, что способствует быстрому восполнению объема циркулирующей крови, улучшению микроциркуляции. Кроме того, входящий в раствор натрия лактат способствует пополнению бикарбонатного буфера и коррекции метаболического ацидоза [16]. При гипертоническом типе обезвоживания реосорбилакт не используют, так как ­раствор гипертоничен по Na+ (280 ммоль/л). Также для восполнения дефицита жидкости используются раствор Рингера, Рингера с лактатом в необходимом количестве. После восстановления дефицита жидкости необходимо начинать инфузию 5-10% растворами глюкозы, обладающими антикетогенным действием. Инсулин добавляют в зависимости от гликемического профиля. Необходимо помнить, что скорость утилизации глюкозы в норме составляет 0,5-0,7 г/кг массы тела в час, т.е. 10-14 мл/кг массы тела в час 5% раствора глюкозы [17, 18]. ­Однако при стрессе, которым является и рассматриваемая ситуация, скорость утилизации глюкозы составляет менее 0,5 г/кг массы тела в час, что требует медлен­ного введения растворов 5% глюкозы (5-7 мл/кг массы тела в час) [17]. При превышении скорости инфузии ­вводимая глюкоза не успевает метаболизироваться и вызывает такие неблагоприятные эффекты, как гипергликемия и осмотический диурез [17]. С теоретических и практических позиций интересно использование с антикетогенной целью раствора ксилитола — ксилат. Сахароспирт ксилит, входящий в состав препарата, по данным ряда авторов, обладает наиболее выраженным антикетогенным эффектом в сравнении с другими углеводами, в том числе и с глюкозой, сахароспиртами [17-19]. При этом метаболизм ксилитола происходит неза­висимо от уровня инсулина, что выгодно в стрессовых ситуациях, и скорость утилизации ксилитола при стрессе составляет от 0,5 до 0,7 г/кг массы тела в час, что при расчете составляет 10-14 мл/кг в час ксилата [17]. ­По нашим данным, использование препарата ксилат у детей со вторичными ацетонемическими состояниями путем внутривенной инфузии в дозе 20 мл/кг массы тела в сутки способствует быстрому устранению кетонурии, нормализации кислотно-основного состояния, более раннему повышению толерантности к пище и прекращению ИТ [20].

Растворы натрия бикарбоната, часто рекомендуемые для промывания желудка, постановки очистительных клизм, а также для внутривенного введения, следует применять очень ограниченно (только при декомпенсированном метаболическом ацидозе с рН менее 7,2) из-за развития таких побочных эффектов, как метаболический алкалоз и гипернатриемия [15]. Кроме того, не следует забывать, что введение натрия бикарбоната не уменьшает уровня кетонемии и не прекращает кетогенез.

Назначение прокинетиков в таких ситуациях продолжается 2-3 дня до восстановления нормальной моторики желудочно-кишечного тракта и повышения толерантности к энтеральному питанию. Многими авторами рекомендуется назначение ферментов и кофакторов углеводного обмена (кокарбоксилаза, тиамин, пиридоксин) [1-5].

Диета и оральная регидратация проводятся в соответствии с принципами, изложенными выше.

Во всех вариантах течения вторичного АС проводится соответствующая этиотропная терапия основного забо­левания.

В межприступный период особое внимание уделяется режиму и диете [1, 4]. Неоходимо ограничивать употребление продуктов, богатых пуринами, кетогенными аминокислотами, животными жирами. Не должно быть длительных промежутков между приемами пищи. В диете должны преобладать нежирные молочнокислые продукты, каши, свежие овощи, фрукты, отварное мясо нежирных сортов. Дети не должны переутомляться, целесообразно сокращать время работы за компьютером и просмотр телепередач. Из терапевтических мероприятий в межприступный период рекомендуют проводить курсы назначения гепатопротекторов, липотропных препаратов, ферментов, фитотерапии, витаминотерапии [1, 2, 4].

АС у большинства детей прекращаются после 10-12 лет. Однако, учитывая предрасположенность к развитию сахарного диабета, подагрического артрита, ВСД по гипертоническому типу, эти дети должны наблюдаться у педиатра, эндокринолога, психоневролога. Рекомендуется ежегодно проводить стандартный тест на толерантность к глюкозе, УЗИ почек и гепатобилиарной системы [1].