Аутоиммунный тиреоидит у детей

Аутоиммунный тиреоидит (АИТ) - хроническое аутоиммунное заболевание, в основе которого лежит органоспецифическое воспаление щитовидной железы, характеризующееся продукцией антител к пероксидазе щитовидной железы, тиреоглобулину и клинически проявляющееся зобом, нарушением продукции периферических тиреоидных гормонов.

Генетическая предрасположенность

В результате сравнительного сканировании полного генома были выявлены локусы, ассоциированные с АИТ, на хромосомах 2 (2q33), 6 (6p21), 8(8q24), 12 (12q22) и 13 (13q32). Особого внимания заслуживает хромосома 2, на длинном плече которой расположены гены ингибирующего рецептора CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen-4), CD28, ICOS (inducible co-stimulator). Наряду с геном CTLA-4 развитие АИТ ассоциировано с полиморфизмом гена другого мощного ингибитора активации Т-лимфоцитов - протеином тирозиновой фосфатазы (PTPN22). Ген PTPN22 расположен на хромосоме 1 (1p13.3-p13.1). Установлено, что замена аргининового на триптофановый остаток (кодон 620 (R620W) исключает возможность взаимодействия PTPN22 с SRC киназой (Csk) – партнерской молекулой ингибирующего комплекса, который регулирует ключевые рецептор-сигнализирующие киназы (Lck, Fyn, ZAP-70) Т-лимфоцитов. Развитие АИТ ассоциировано с генами II класса HLA системы (хромосома 6p21) HLA-DR3, HLA-DR4, HLA-DQw7и HLA-DR5. Ассоциация с локусом DR5 обуславливает гипертрофическую, а с локусом DR3 - атрофическую форму АИТ. Предполагают, что аберрантная интратиреоидная экспрессия данных молекул II класса HLA системы необходима для инициации аутоиммунной реакции. Полиморфизмы гена тиреоглобулина (Тг), расположенного на хромосоме 8 (8q24), так же связаны с вероятностью развития АИТ. Принимающие участие в развитии АИТ гены, которые расположены на хромосомах 12 (12q22) и 13 (13q32), до настоящего времени не определены.

Одним из важнейших факторов, а возможно, и самым существенным фактором, инициирующим развитие АИТ, является избыточное потребление йода. Источниками йода являются пища (морские водоросли, йодированная соль, красные пищевые красители, йодные добавки в хлебе, муке, консервантах); лекарственные средства (йод, раствор Люголя, амиодарон, поливитамины с микроэлементами и т.д.). Роль йода в развитии аутоиммунного процесса объясняют его способностью модифицировать стереохимическую форму молекулы Тг, избыточно связываясь с ее тирозиновыми остатками. Молекула Тг человека содержит четыре тирозиновых остатка (Tyr5, Tyr2553, Tyr2567 и Tyr2746), которые могут связываться с ионами йода. Модификация молекулы Тг сопровождается снижением ее чувствительности к катепсиновому протеолизу и появлением новых эпитопов, отличающихся высокой степенью иммуногенности. Показано, что Тг может содержать не менее 40 антигенных детерминант.

Пусковым механизмом могут быть различные инфекционные заболевания, вызванные вирусом гепатита C, EBV, HTLV-1, парвовирусом B19, Yersinia enterocolitica, повреждения щитовидной железы при травмах или оперативных вмешательствах.

Воздействие триггерного фактора на ткань щитовидной железы может привести к возникновению аутоиммунного тиреоидита только при генетической предрасположенности. Нарушение целостности тироцитов или другие процессы, которые сопровождаются появлением новых детерминант тиреоспецифичных белков, обуславливают миграцию и скопление антигенпрезентирующих клеток (дендритных клеток и макрофагов) в ткани щитовидной железы. Презентация аутоантигенов антигенпрезентирующими клетками Т-лимфоцитам сопровождается продукцией IL-12, TNF-? и пролиферацией тиреоидспецифических аутореактивных CD4+ и цитотоксических Т-клеток. При презентации антигена необходимым условием для активации CD4+ Т-клеток является взаимодействие ко-стимулирующих молекул (B7.1/CD80, B7.2/CD86, B7h, CD40) дендритных клеток с мембранными специфическими рецепторами (CD28, CTLA-4/CD152 и CD-40L) Т-клеток. Ко-стимулирующие молекулы B7.1, B7.2, играющие важнейшую роль в индукции CD4+, могут взаимодействовать как с CD28, так и с CTLA-4. Взаимодействие B7 с CD28 возбуждает продукцию IL-2, который индуцирует пролиферацию CD4+ Т-лимфоцитов. Захват B7 рецептором CTLA-4 препятствует B7/CD28 взаимодействию, что предупреждает продукцию IL-2. Также показано, что возбуждение рецептора CTLA-4 ко-стимулирующими молекулами B7 подавляет потенциал Т-клетки. Нарушение функционирования CTLA-4 в иммунном синапсе приводит к нерегулируемому возбуждению CD4+ и развитию аутоиммунного процесса, в том числе к продукции антитиреоидных антител.

Для больных АИТ характерно нарушение иммунной толерантности, в основе которого лежит дефицит Т-регулирующих (Тreg) клеток в ткани щитовидной железы. По всей вероятности, генетически детерминированная низкая экспрессия рецептора CTLA-4 на мембранах Тreg снижает возможность их активации. В связи с чем возникает дефицит антигенспецифичных Тreg - CD4+CD25+Foxp3+ и CD4+CD25–TGF-?, что снижает уровень естественного контроля пролиферации Th1-хелперов. Неконтролируемая активация Th1-хелперов сопровождается избыточной продукцией IFN-?. Под воздействием IFN-? фолликулярные клетки щитовидной железы продуцируют хемокины (CXCL9, CXCL10 и CXCL11), взаимодействующие исключительно с хемокиновым рецептором CXCR3. Ведущим из хемокинов в патогенезе АИТ является CXCL10 (IFN-?-индуцируемый протеин 10), который рекрутирует Th1-хелперы, усиливая активность аутоиммунной реакции. В последующем происходит активация В-клеток, ведущая к синтезу аутоантител IgG класса, преимущественно к антигенным детерминантам Тг и ТПО. Антитела к Тг обнаруживаются практически у всех (89-94%) больных АИТ. Однако наличие антител к ТПО более специфичный критерий АИТ, так как антитела к Тг наблюдаются у 20-24% клинически здоровых людей. Но у здоровых людей антитела к Тг поликлональны, а у больных АИТ моноклональны со специфичностью к определенному эпитопу молекулы Тг. Антитела к ТПО в отличие от антител к Тг высокогетерогенны – в настоящее время идентифицировано около 180 клонов. Также происходит синтез аутоантител и к другим молекулярным структурам тироцитов – к гормонам щитовидной железы, рецепторам тиреотропина, второму коллоидному антигену, Na/J симпортеру. Окисление избыточных ионов йода тиреоидной пероксидазой (ТПО) сопровождается продукцией активных радикалов гипойодной кислоты и кислорода, которые, повреждая мембрану тироцитов, могут привести к развитию онкоза.

ри гистологическом исследовании щитовидной железы у больных с АИТ обнаруживается диффузная или очаговая инфильтрация ткани щитовидной железы лимфоцитами, плазматическими клетками и наличие типичных для этого процесса гипертрофированных оксифильных клеток Ашкенази-Гюртля. При длительном процессе характерны признаки фиброза.

1. По функциональному состоянию щитовидной железы:
   • Гипотиреоз
   • Эутиреоз
   • Тиреотоксикоз
2. По размеру щитовидной железы:
   • Гипертрофическая форма
   • Атрофическая форма
3. По течению:
   • Латентный
   • Клинический
4. По нозологической форме:
   • АИТ как самостоятельное заболевание
   • АИТ в сочетании с подострым тиреоидитом, узловым зобом, диффузным токсическим зобом
5. Компонент аутоиммунного полиэндокринного синдрома

Клиника

Одним из первых симптомов АИТ является равномерное увеличение щитовидной железы. Пальпаторно щитовидная железа плотная, у некоторых больных бугристая, возможно наличие узлов.

При АИТ нарушение функции щитовидной железы может характеризоваться эу-, гипер - и гипотиреозом. Особенностью начального периода АИТ у детей является склонность к развитию тиреотоксикоза – хашитоксикоза, который обусловлен деструкцией тироцитов, приводящей к высвобождению избыточного содержания периферических тиреоидных гормонов. Тиреотоксическая фаза АИТ значительно короче, чем при диффузном токсическом зобе. В последующем возникает период эутиреоза, а затем постепенно развивается гипотиреоз.

Диагностика

Критерии диагностики

1. увеличения объема щитовидной железы (> значений 97 центильного коридора);
2. повышения более чем в 2 раза титра антител к ТПО в сыворотке крови;
3. наличия характерных ультразвуковых изменений структуры щитовидной железы (диффузной гетерогенности на фоне сниженной эхогенности, участков изо- и гиперэхогенности, эхо-признаков фиброзных тяжей).

Снижение функции щитовидной железы не является обязательным критерием, однако первичный приобретенный гипотиреоз, возникший в детстве, наиболее вероятно является признаком АИТ.

1. Модификация образа жизни.
2. Санация очагов хронической инфекции.
3. Детям с хашитоксикозом рекомендуется проведение двух-трехнедельного курса мерказолилом в суточной дозе 0,5 мг/кг.
4. Детям с клиническими признаками первичного гипотиреоза; детям с субклиническим проявлением гипотиреоза, проявляющегося повышением концентрации тиреотропина в сочетании с нормальным уровнем содержания свободного Т4; детям со значительным увеличением объема щитовидной железы (больше чем на 30%) при нормальном содержании Т4 и концентрации тиреотропина больше 2МЕ/л показана заместительная терапия левотироксином (детям от 3- до 10-летнего возраста по 3-5 мкг/кг в сутки, от десяти- до двенадцатилетнего возраста по 2-4 мкг/кг в сутки).
   Критерием эффективности лечения левотироксином является нормализация уровня концентрации тиреотропина (0,5 – 2,0 МЕ/л).
5. Назначение препаратов, содержащих селен в дозе 50-100 мкг/день. Показано, что применение препаратов селена при лечении АИТ способствует снижению уровня антител к ТПО.