Исследователи представили способ снизить цены на вакцины
Используя вакцину Зика в качестве модели, исследовательская группа показала, что платформа ДНК эффективно работает на мышах. После однократной низкой дозы вакцина ДНК защ..
| Биологи: люди с повышенной сонливостью в три раза чаще подвержены болезни Альцгеймера
Ученые из Университета Джона Хопкинса в США под руководством биолога Адама Спира выявили, что люди с повышенной дневной сонливостью в три раза чаще страдают от&..
| Биологи обнаружили три неуязвимых для антибиотиков бактерии
Каждый год только в США по меньшей мере 2 млн человек заражаются супербактериями — штаммами, устойчивыми к существующим антибиотикам. Из-за отсутстви..
| Новый анализ крови предсказывает рак почек задолго до диагноза
В новом исследовании, опубликованном в журнале Clinical Cancer Research, ученые вместе с коллегами из Израильского диагностического центра задались вопросом: мо..
| Новый наноматериал уничтожит пленки из микробов, которые развивают кариес
Американские химики представили наноматериал, растворяющий пленки из микробов, которые формируют налет и развивают кариес...
| Українцям робитимуть щеплення за новим графіком
Як пояснили в Міністерстві охорони здоров’я, оновлення в календарі стосуються вакцинації проти гепатиту В та туберкульозу. ..
| Смертельный вирус угрожает пандемией
Число жертв вируса Нипах, эпидемия которого началась на юге Индии, уже достигло семнадцати человек. По словам медиков, на данный момент нет ни вакцины, ни лечения вызываемого вирус..
|
| Лечим рак молочной железы
рак молочной железы гормонотерапия при раке молочной железы лечение рака молочной железы кровень эстрогенов опухоль молочной железы тамоксифен овариэктомия эффективность лечения рака молочной железы в постменопаузе
Лечим рак молочной железы
Думанский Ю.В., доктор медицинских наук, профессор
Седаков И.Е., кандидат медицинских наук
Скочиляс Т.Л., врач
Донецкий государственный медицинский университет,
Донецкий противоопухолевый центр
История гормонотерапии рака молочной железы (РМЖ) насчитывает уже более 100 лет. Основоположником ее является Beatson, который в 1896 г. опубликовал результаты эффективного лечения нескольких больных распространенным раком молочной железы с помощью овариэктомии.
По мере развития эндокринологии, открытия механизмов регуляции выработки гормонов яичниками, выявления других источников продукции эстрогенов появились многочисленные методы гормонотерапии
РМЖ: хирургические, лучевые, лекарственные.
В то же время, с учетом накопленного опыта в онкоэндокринологии, можно выделить только два основных направления в гормонотерапии РМЖ: методы, направленные на прекращение или торможение продукции эстрогенов, и методы, включающие использование антиэстрогенных препаратов.
После открытия Beatson было предложено множество других методов гормонотерапии: от лучевой кастрации, применения андрогенов и адренал- и гипофизэктомии до использования антиэстрогенов, ингибиторов
ароматазы и антипрогестинов. В настоящее время гормонотерапия является одним из основных компонентов комплексного или комбинированного лечения всех стадий РМЖ как в неоадъювантном, так и в адъювантном режимах.
Достаточно высокая эффективность гормонотерапии при РМЖ позволяет отнести эти опухоли к гормонозависимым. С помощью гормонотерапии у 32 - 40% больных можно добиться выраженного лечебного эффекта.
Немаловажным является и то, что в качестве первой линии лечения, в большинстве случаев, один вид гормонотерапии по частоте объективных лечебных эффектов и их продолжительности не имеет преимуществ перед другими. Следует отметить также и некоторые особенности применения различных видов гормонотерапии:
- овариэктомия эффективна только у женщин с сохраненной менструальной функцией или в период ранней менопаузы;
- ингибиторы ароматазы и эстрогены эффективны только у больных в естественной или индуцированной постменопаузе;
- аналоги рилизинг-гормонов эффективны только у больных репродуктивного возраста;
- ингибиторы ароматазы более эффективны при диссеминированных формах РМЖ.
Выбор вида гормонального лечения базируется, прежде всего, на соотношении его эффективности и токсичности, а тенденции развития гормонотерапии отражают внедрение более простых и менее токсичных методов системного воздействия.
Так, ингибиторы ароматазы (летразол, экземестан) заменили адреналэктомию, аналоги рилизинг-гормонов (гозерилин) - овариэктомию, антиэстрогены (тамоксифен) заменили применение эстрогенов в постменопаузе, а прогестины (медроксипрогестерона ацетат) - отчасти заменили андрогены.
Больные, у которых наблюдаются объективные ответы на гормонотерапию, имеют, как правило, медленно развивающиеся формы заболевания с более благоприятным течением.
В последние годы определены основные факторы чувствительности опухоли молочной железы к гормонотерапии: степень дифференцировки, морфологическая степень злокачественности, рецепторы стероидных гормонов, половой хроматин, другие. Однако до настоящего времени абсолютных признаков гормоночувствительности так и
не появилось. Для практической же деятельности несомненно полезными оказываются и эти, достаточно хорошо изученные признаки.
В 1962г. E. Jensen и H. Jacobson синтезировали радиоактивный эстрадиол. С его помощью впервые удалось предположить существование рецепторов эстрогенов в тканях-мишенях и позже использовать
определение уровня этих рецепторов для прогнозирования гормоночувствительности. Это открытие в последующее десятилетие имело важнейшее значение для развития гормонотерапии, в том числе и РМЖ.
Несколько позднее в дополнение к рецепторам эстрогенов (ER) стали использовать также определение рецепторов прогестерона (PR), которые представляют интерес не только потому, что являются первым необходимым звеном реакции клетки на прогестины и определяют ее чувствительность к соответствующим препаратам,
но и потому, что их синтез в клетках рака молочной железы индуцируется эстрогенами. Таким образом, экспрессия PR может свидетельствовать о функциональной активности ER.
Хорошо известно, что опухоли молочной железы, положительные как по ER, так и по PR, обычно реагируют на эндокринную терапию лучше, чем опухоли, отрицательные по PR или по обоим видам рецепторов.
Определение рецепторов стероидных гормонов в значительной степени облегчает подбор больных для последующей гормонотерапии.
Причем не столько с точки зрения предсказания эффективности этого лечения, сколько с точки зрения прогнозирования ее неэффективности. Прогностическая значимость этого параметра сохраняется независимо от вида гормонотерапии. В настоящее время ER и PR являются важнейшими параметрами, характеризующими
гормоночувствительность РМЖ. По данным разных авторов, общий процент позитивных опухолей молочной железы по обоим видам рецепторов варьирует от 49,8% до 82,3%.
По имеющимся в литературе сведениям, высокий уровень содержания рецепторов
эстрогенов и прогестерона (ER+PR-) позволяет предположить большую эффективность гормонотерапии у 73-79% больных. Однако у 21-27% больных этот вид лечения оказывается неэффективным, несмотря на позитивность гормонального статуса опухоли.
При отсутствии рецепторов стероидных гормонов в клетках рака молочной железы
(ER-PR-) эффективность эндокринной терапии, т. е. полный или частичный эффект, может наблюдаться у 6-11% больных. Положительный лечебный эффект при обратном соотношении отмеченных рецепторов наблюдается у 25-31% больных с ER+PR- опухолями и
у 43-48% больных с ER-PR+ опухолями, что также говорит о большей гормоночувствительности и более благоприятном течении прогестеронпозитивных новообразований молочной железы.
Менее значимым прогностическим фактором гормоночувствительности является наличие лечебного эффекта от предыдущего вида гормонотерапии.
Больные, у которых не было эффекта от применения первой линии гормонотерапии, имеют очень невысокий шанс лечебного эффекта от другого вида гормонального лечения. Средняя продолжительность ответа на гормонотерапию обычно колеблется от 12 до 18 месяцев, но у отдельных больных может продолжаться до 3-10 лет.
Наряду с наличием рецепторов стероидных гормонов опухоли с высокой степенью гистологической дифференцировки обла-дают наибольшей чувствительностью к гормонотерапии. Однако вследствие гетерогенности клеточных линий даже среди этих высокодифференцированных видов рака может отмечаться различная гормоночувствительность как среди рецепторположительных, так и среди рецепторотрицательных опухолей.
Практическую значимость для онколога представляет оценка лечебного эффекта при проведении гормонотерапии. Ее можно отметить через несколько недель от начала лечения. Прерывать лечение в более ранние сроки нецелесообразно вследствие осуществляемого динамического контроля за состоянием первичного опухолевого
очага или его метастазами. В случае выявления отдаленных метастазов желательно оценивать лечебный эффект даже позднее - через 10-12 недель.
При назначении гормонотерапии больным РМЖ наиболее часто учитываются следующие параметры:
- состояние рецепторного статуса опухоли - наибольшая эффективность наблюдается при позитивных опухолях;
- возраст и менструальный статус - для пременопаузальных и постменопаузальных больных применяются разные методы гормонотерапии;
- хороший ответ на гормонотерапию препаратами первой линии дает возможность предположить положительный эффект от гормонотерапии препаратами второй и последующих линий;
- при проведении гормональной терапии возможно развитие побочных эффектов: от тошноты, рвоты, отеков и метроррагий до гиперэстрогенемии, гиперкальциемии и других, вероятность возникновения которых очень вариабельна в зависимости от применяемых препаратов.
При оценке частоты и продолжительности объективных лечебных эффектов от эндокринной терапии принимается во внимание единый механизм подавления уровня эндогенных эстрогенов или устранения их эффекта в отношении клеток РМЖ.
Различные виды гормонального лечения подтверждают закономерность данной гипотезы. Так, тамоксифен является конкурентным антагонистом эстрогенов к их рецепторам на клеточной мембране, а овариэктомия,
ингибиторы ароматазы и адреналэктомия снижают экспозицию опухоли к эстрогенам за счет подавления синтеза последних.
У больных РМЖ постменопаузального периода показания для тамоксифена четко определены. Он является препаратом выбора для первой линии лечения больным всех стадий заболевания. Эффективность гормонотерапии
тамоксифеном в данной группе больных может достигать 62-70% при неизвестном рецепторном статусе опухоли и до 73-81% - при эстрогенположительных опухолях.
Данные некоторых исследований применения тамоксифена у женщин предменопаузального возраста свидетельствуют, что он достаточно эффективен у них как с точки зрения частоты достигаемого положительного
результата (31%), так и его продолжительности (13-23 месяца), и в целом сопоставим с эффективностью овариэктомии.
Кроме того, лечебный эффект от терапии тамоксифеном позволяет прогнозировать последующий возможный эффект овариэктомии. Объективный ответ на овариэктомию при условии ответа на терапию тамоксифеном
наблюдается у 40% больных. И наоборот, регрессия опухоли после овариэктомии в случае отсутствия эффекта на тамоксифен регистрируется лишь у 13%.
Сопоставление применения тамоксифена и овариэктомии по данным рандомизированных исследований у пременопаузальных больных не выявило различий ни в частоте положительных лечебных эффектов, ни в их продолжительности, ни в выживаемости.
Применение тамоксифена у больных репродуктивного периода сопровождается резким увеличением содержания эстрогенов в сыворотке. Однако при назначении тамоксифена в дозе от 8 до 200 мг/м2 в день убедительных доказательств повышения частоты и продолжительности объективных эффектов от его применения не получено.
В результате рандомизированных исследований определена стандартная доза тамоксифена, равная 20 мг/сутки, не уступающая по эффективности более высоким дозам. Поэтому на сегодняшний день считается доказанным, что назначение более высоких доз (в том числе 30-40 мг/ сутки) нецелесообразно.
Тамоксифен характеризуется низкой токсичностью, однако сопровождается большим количеством развития побочных эффектов. Наиболее частыми из них являются умеренная тошнота (9,5%) и приливы (8,4%). Иные общие и гематологические реакции (отеки, усталость, лейкопения и прочие) встречаются в 1-2,3% случаев и не бывают клинически значимыми.
Другие антиэстрогены (дролоксифен, торемифен) в настоящее время проходят активное предклиническое и клиническое изучение, но уже имеют ряд преимуществ перед тамоксифеном. Так, дролоксифен
обладает большей тропностью к рецепторам эстрогенов, меньшей эстрогенной активностью и меньшей токсичностью, а торемифену не присуща мутагенная активность.
Овариэктомия, как уже отмечалось, является самым старым методом гормонотерапии, исторически оказавшимся и первым видом системного лечения РМЖ. "Выключение" яичников до настоящего времени активно
используется во всем мире, так как позволяет у 32% больных репродуктивного и пременопаузального периодов достигать объективных лечебных эффектов, а при учете позитивного рецепторного статуса опухоли - у 57%. Эффективность этого метода ниже у молодых женщин (моложе 35 лет) и колеблется от 15 до 25%.
Овариэктомия эффективна только у больных пременопаузального периода.
Это связано с тем, что основным ее эффектом является снижение уровня
"классических" эндогенных эстрогенов, продуцируемых яичниками. Поэтому логичным представляется отсутствие положительного лечебного эффекта от применения данного метода у женщин в постменопаузе.
Кастрация может быть произведена не только хирургически, но и с помощью лучевой терапии. Остается спорным, является ли лучевая кастрация менее эффективной по сравнению с хирургической
овариэктомией. Специальные контролируемые рандомизированные исследования, сравнивающие оба метода у больных с метастатическим РМЖ, не проводились. Нет и результатов рандомизированных исследований о целесообразности и эффективности проведения овариэктомии у больных с неметастатическими формами РМЖ.
Основной особенностью лучевой кастрации является отсрочка лечебного эффекта на 2-8 недель, тогда как после хирургического удаления яичников эффект наблюдается практически немедленно.
При использовании в качестве гормонотерапии первой линии синтетических прогестинов (мегестрола ацетат, медроксипрогестерона ацетат) положительный лечебный эффект при рецепторположительных опухолях достигает 40%. Точный механизм противоопухолевого действия этих препаратов при РМЖ до сих
пор неизвестен. Прогестины вызывают широкий спектр эндокринологических изменений, основным из которых является снижение уровня эндогенных эстрогенов.
Вопрос о целесообразной дозе прогестинов остается открытым, так как
в ряде исследований не выявлено зависимости лечебного эффекта препарата от дозы. Вместе с тем частота побочных токсических реакций существенно нарастает с увеличением суточной дозы. Обычно мегестрола ацетат назначается по 40 мг 4раза в день. Детальное изучение фармакокинетики препарата позволило заключить, что суточную дозу
(160 мг) можно применять однократно. Медроксипрогестерона ацетат (таблетированный и для инъекций) рекомендуется принимать в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 4 недель, далее по 500 мг 2 раза в неделю.
Препараты этой группы переносятся больными тяжелее, чем тамоксифен. Наиболее значимым побочным эффектом является увеличение веса, наблюдаемое у 20-50% больных. Оно обусловлено, с одной стороны, повышением аппетита, а с другой - задержкой жидкости в организме. Увеличение веса регистрируется у 37%
больных, причем у 10%- в тяжелой степени. Маточные кровотечения во время или после прекращения лечения наблюдаются у 5-10% больных, нередко также бывают приливы.
Как уже указывалось, ключевым механизмом действия гормонотерапии при РМЖ является снижение уровня эндогенных эстрогенов. В связи с тем, что у постменопаузальных женщин эстрогены синтезируются преимущественно не в яичниках, а в других органах и тканях (жировая ткань, мышцы, печень и надпочечники),
прямое ингибирование ферментов (ароматазы), ответственных за синтез эстрогенов, является основным в механизме действия препаратов этой группы.
Появление аминоглютетимида, вызывающего, как и предполагалось, лекарственную адреналэктомию, значительно расширило возможности гормонотерапии и позволило отказаться от хирургического
удаления надпочечников. Эстрогены у женщин в постменопаузе образуются в периферических тканях из андростендиона, который имеет надпочечниковое происхождение.
Андростен-дион путем ароматазной реакции конвертируется в эстрон и
эстрадиол. Аминоглютетимид ингибирует эту реакцию.
При метастатическом РМЖ усредненный лечебный эффект препарата, по данным различных авторов, составил 31% с колебаниями от 16% до 43% и продолжительностью 11-14 месяцев. Однако аминоглютетимид неэффективен у больных в пременопаузе, предположительно потому, что он не может полностью блокировать синтез
эстрогенов в яичниках.
Аминоглютетимид является более токсичным препаратом, чем тамоксифен или прогестины, но обычно лучше переносится, чем эстрогены и андрогены и рекомендуется в качестве гормонотерапии
второй-третьей линии. Начальная доза препарата составляет 125-250 мг/сутки, эскалация дозы производится каждые 3 дня на 125-250 мг до дозы 500-1000 мг/сутки. Одновременно следует применять гидрокортизон.
К группе ингибиторов ароматазы относятся летразол, анастрозол и другие. Приблизительно у 45% больных, получающих лечение ингибиторами ароматазы, отмечаются те или иные побочные токсические реакции.
К препаратам, подавляющим функцию гипофиза, относятся
агонисты рилизинг-гормонов. Так же, как и при других видах гормонотерапии, ключевым в механизме их действия является снижение уровня эндогенных эстрогенов. Снижение уровня гонадотропных
гормонов сопровождается падением уровня эстрогенов только у пременопаузальных больных. Подобного эффекта не бывает у пациенток в постменопаузе, у которых после
введения гозерелина на 90% снижается уровень гонадотропинов, тестостерона, андростендиона и эстрадиола, но уровень эстрона не изменяется. Поэтому лечебный эффект препаратов этой группы у больных в постменопаузе отсутствует.
Суммарная эффективность применения данной группы препаратов
при метастатическом РМЖ составляет 40% и колеблется от 32% до 50%, что соответствует эффективности овариэктомии. Побочные реакции гозерелина минимальны, однако широкое применение его в нашей стране ограничено высокой стоимостью.
Таким образом, для выбора адекватного метода гормонотерапии РМЖ клиницисту необходимо руководствоваться многими параметрами, прогнозирующими гормоночувствительность
опухоли: возрастом больной, ее менструальным статусом, стадией заболевания, наличием и локализацией метастазов, рецепторпринадлежностью клеток
опухоли, токсичностью назначаемых препаратов и другими. Препаратами выбора для больных в постменопаузе являются тамоксифен и прогестины. Методами выбора гормонотерапии для больных репродуктивного и пременопаузального периодов являются овариэктомия и тамоксифен.
Литература
1.Баженова А.П., Островцев Л.Д., Хаханашвили Г.Н. Рак молочной железы. М.:Медицина (1985).
2.Дильман В.М. Эндокринологическая онкология.М.:Медицина (1984).
3.Дымарский Л.Ю., Бавли Я.Л. Химиотерапия при раке молочной железы.Л.:Медицина (1976).
4.Летягин В.П., Лактионов К.П.,Высоцкая И.В., Котов В.А. Рак молочной железы. Библиотека практ.врача.М. (1996).
5.Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф.,Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы.СПб (1997).
6.Шпарик Я.В., Бiлинський Б.Т. Ад'ювантна хiмiотерапiя раку грудної залози. Посiбник для лiкарiв. Львiв (1997).
Medicus Amicus 2003, #3
|
|
Новости 
