Доцетаксел не повысил эффективность адъювантной химиотерапии рака молочной железы ранних стадий: результаты рандомизированного исследования III фазы TACT.
В 1990-е годы было показано, что при ранних стадиях рака молочной железы (РМЖ) химиотерапия на основе антрациклинов превосходит CMF (циклофосфан, метотрексат, фторурацил). Появление таксанов (паклитаксела [paclitaxel] или доцетаксела [docetaxel = taxotere]) вселило надежду на дальнейшее повышение эффективности лечения данного заболевания. Однако опубликованные до сих пор результаты исследований по добавлению таксанов к обычным схемам адъювантной химиотерапии не позволили однозначно рекомендовать их применение при ранних стадиях РМЖ. В связи с этим в Великобритании в 2000 году была разработана программа исследования под названием TACT (Taxotere as Adjuvant Chemotherapy Trial) по дополнительному лечению доцетакселом после химиотерапии РМЖ, основанной на антрациклинах.
Методы и ход исследования.
Настоящее рандомизированное, многоцентровое, контролированное исследование III фазы проведено в 103 клиниках Великобритании с участием также 1 бельгийской клиники.
В данную работу включались пациентки со стадиями pT1-3a pN0-1 M0 РМЖ, у которых было произведено полное иссечение опухоли. Всем им была показана адъювантая химиотерапия: при метастазах в регионарные лимфатические узлы, либо при отсутствии таковых, но при наличии высокого риска (например, 3-я степень злокачественности, отсутствие рецепторов к гормонам, либо с инвазией в сосуды).
Рандомизацию проводили не позднее чем через 8 недель после операции. Ткань опухоли изучали на наличие рецепторов к эстрогенам,
а также на рецептор к человеческому эпидермальному фактору роста 2 (human epidermal growth factor receptor-2 – HER 2).
Пациентов рандомизированно распределяли в соотношении 1:1 на два вида лечения – экспериментальный режим с таксаном или контрольный режим.
В контрольную группу были включены 2089 женщин, в экспериментальную группу – 2073. Медиана их возраста составила, соответственно, 48,4 лет и 48,9 лет. В популяции исследования преобладали пациентки в возрасте от 40 до 59 лет (в контрольной группе – 73,1%, в экспериментальной группе – 73,5%).Контрольный режим заключалась в проведении одной из двух следующих схем:
1. FEC (фторурацил 600 мг/м2, эпирубицин 60 мг/м2 и циклофосфамид 600 мг/м2 внутривенно в первый день 3-недельного цикла – всего до 8 циклов),
2. E-CMF (эпирубицин 100 мг/м2 внутривенно в 1-й день каждые 3 недели, всего 4 цикла, затем - CMF (циклофосфамид 600 мг/м2, метотрексат 40 мг/м2, фторурацил 600 мг/м2 – все эти препараты внутривенно в 1-й и 8-й дни каждые 28 дней – также 4 цикла).
Циклофосфамид вместо внутривенных введений на 1-й и 8-й дни разрешалось принимать внутрь с 1-й по 14-й дни цикла в суточной дозе 100 мг/м2.
Экспериментальный режим (FEC-D) предусматривал проведение сначала 4 циклов FEC (дозы как в контрольной группе), затем - 4-х циклов доцетаксела (100 мг/м2 внутривенно в 1-й день каждые 3 недели). Доцетаксел вводили в течение 1 часа. Премедикация дексаметазоном (8 мг внутрь 2 раза в день) начиналась за 1 день до введения доцетаксела и продолжалась 3 дня. Кроме того, с 5 по 14 дни каждого цикла лечения доцетакселом профилактически давали ципрофлоксацин (500 мг внутрь 2 раза в день). По показаниям применяли колониестимулирующий фактор гранулоцитов.
После химиотерапии больным с рецепторами к эстрогенам и/или прогестерону в опухоли
назначали лечение тамоксифеном, а после 2005 г. в качестве альтернативы тамоксифену стали применять ингибиторы ароматазы.
Больные с HER2-положительными опухолями могли включаться в исследования по оценке эффективности трастузумаба (trastuzumab).
Больным, которым была проведена органосохраняющая операция, не позднее, чем через 1 мес. после химиотерапии проводили лучевую терапию.
Медиана наблюдения превысила 5 лет (62 месяца).
Главным критерием сравнения эффективности лечения в указанных группах служила выживаемость, свободная от инвазивного заболевания. Ее определяли по сроку от рандомизации по первого инвазивного рецидива, до нового первичного РМЖ, либо до смерти от любой причины.
В качестве второстепенных критериев выступали: выживаемость, свободная от отдаленных метастазов (определялась по сроку от рандомизации до первого отдаленного метастаза или до смерти от РМЖ), общая выживаемость (определялась по сроку от рандомизации до смерти от любой причины), а также переносимость лечения (в том числе, строгость выполнения лечения и его побочные эффекты). Ряд центров по вопросникам оценивали качество жизни (всего у 829 больных).
Результаты.
4/5 больных (81%) получили все 4 запланированных цикла лечения (в обеих группах).
Критерий сравнения (показатели 5-летней выживаемости) | Экспериментальная группа | Контрольная группа | Выживаемость, свободная от инвазивного заболевания | 75,6% | 74,3% | Выживаемость, свободная от отдаленных метастазов | 78,8% | 77,7% | Общая выживаемость | 82,5% | 83,0% |
Приведенные в таблице показатели выживаемости практически одинаковы в двух группах (различия статистически недостоверны).
Кроме того, в контрольной группе на эффективность лечения существенно не повлиял выбор одного из двух упомянутых режимов химиотерапии.
Во время лечения или вскоре после его проведения умерли 7 больных: от инфекций в экспериментальной группе умерли 4 больных, в контрольной – 1 больная, кроме того, в экспериментальной группе от кровоизлияния в мозг умерли 2 пациентки.
Доля больных, у которых во время лечения и в течение 1-го месяца после его окончания отмечались какие-либо токсические реакции 3 и 4 степеней, оказалась существенно выше в экспериментальной группе. Так, частота инфекций 3 и 4 степеней в экспериментальной группе равнялась 14%, а в контрольной группе 9%, частота нейтропений 3 и 4 степени, соответственно, 45% и 38%.
В отдаленный период (позже, чем 2 мес. после окончания лечения) ряд осложнений тоже чаще встречались в экспериментальной группе:
Осложнение | Экспериментальная группа | Контрольная группа | Показатель достоверности различия | Миалгия/артралгия | 10% | 6% | p<0,0001 | Другая патология мышечно-скелетной системы | 14% | 10% | p<0,0001 | Патология ЦНС | 14% | 4% | p<0,0001 | Отеки | 5% | 3% | p=0,007 | Алопеция | 1% | 0,3% | p=0,005 | Патология кожи | 5% | 3% | p=0,0002 |
Кроме того, в экспериментальной группе наблюдался один случай возникновения острого миоелобластного лейкоза.
Некоторые показатели качества жизни во время проведения ХТ были достоверно хуже в экспериментальной группе: в отношении физических возможностей, эмоциональной сферы, социальных функций, утомляемости, качества жизни в целом. Однако выраженность тошноты и рвоты была существенно больше в контрольной группе. Тем не менее, в последующие 2 года различия между группами по указанным показателям уменьшались и постепенно вернулись к исходным уровням.
Выводы.
В настоящем исследовании применение доцетаксела как компонента адъювантной химиотерапии не привело к повышению выживаемости у больных с ранними стадиями РМЖ, при этом возросла частота ряда осложнений. Однако авторы планируют углубленное изучение зависимости эффекта доцетасела от экспрессии тау-протеина, компонентов цепи реакций АКТ, а также тройного негативного фенотипа. Возможно, это позволит выделить те группы больных, у которых доцетасел мог бы принести дополнительную пользу.
Кроме того, результаты настоящего исследования будут уточнены после более длительного наблюдения за больными.
Источник.
Ellis P. et al. Sequential docetaxel as adjuvant chemotherapy for early breast cancer (TACT): an open-label, phase III, randomized controlled trial. Lancet. May 16, 2009; 373: 1681–92. Medline абстракт.
www.medicusamicus.com
Статья подготовлена интернет-журналом MedMir.com, «Обзоры мировых медицинских журналов на русском языке» (адрес в интернете medmir.com)
|
Новости 
