Эффективность геля диклофенака диэтиламина для местного применения в лечении остеоартрита коленного сустава
Fritz U. Niethard а, Morris S. Gold b, Gail S. Solomon b, Jiun-Min Liu b, Markus Unkauf c, Helmut H. Albrecht b, Francois Elkikb
a Univ.-Klinik u. Poliklinik der RWTH Aachen, Germany
ь Novartis Consumer Health, Parsipany, NJ
cNovartis Consumer Health, Munich, Germany
Ключевые слова:
ДИКЛОФЕНАК, ТОПИЧЕСКИЙ, КОЛЕННЫЙ СУСТАВ, НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ШКАЛА WOMAC, ОСТЕОАРТРИТ, ИНДЕКС ПО ОСТЕОАРТРИТУ
Цель
Оценить безопасность и эффективность геля для местного применения, содержащего 1,16% диклофенака диэтиламина, который наносился в количестве 4г 4 раза в сутки в течение 3 недель, в купировании симптомов остеоартрита (ОА) коленного сустава.
Проблема остеоартроза
Из всех клинических вариантов артритов остеоартроз (ОА) является самым распространенным заболеванием. Наиболее часто ОА затрагивает коленные суставы. При рентгенологическом исследовании признаки поражения бедренной и большеберцовой костей выявляются у 5-15% людей в возрасте от 35 до 74 лет [1]. В тех случаях, когда купировать болевой синдром и восстановить физическую трудоспособность с помощью немедикаментозных методов лечения не удается, в качестве препарата первого ряда эксперты Европейской Антиревматической Лиги/Европейской Лиги против Ревматизма (EULAR) рекомендуют парацетамол, а при его неэффективности НПВП в виде таблетированных форм или средств для наружного применения. Тех же рекомендаций предлагает придерживаться и Американский Колледж Ревматологии (ACR), причем пациентам с умеренно и резко выраженным болевым синдром, у которых отмечаются признаки воспаления суставов, НПВП местного применения можно назначать в комбинации с другими препаратами или в виде монотерапии [2]. Сообщается об эффективности топических НПВП в лечении как острых, так и хронических ОА [3].
Гель для наружного применения, содержащий 1,16% диклофенака диэтиламина (Voltaren® Emulgel, Novartis, Швейцария) активно используется в европейских странах для лечения ОА коленного сустава, а также воспалительных заболеваний сухожилий, связок, мышц и других суставов, сопровождающихся болевым синдромом, с 1985 года. Этот НПВП для местного применения может послужить альтернативой таблетированным формам НПВП и парацетамолу. В рекомендациях и ACR, и EULAR упоминается о токсическом влиянии таблетированных форм НПВП на желудочно-кишечный тракт. В то же время НПВП для местного применения по данным эпидемиологических исследований клинически безопасны в использовании [4], а если говорить о фармакокинетике, то при местном применении этого НПВП системного кровотока достигает не более 10% активного вещества [4]. С учетом всего вышеизложенного целью настоящего исследования является оценка эффективности и безопасности геля диклофенака в качестве препарата первого ряда для купирования клинической симптоматики ОА коленного сустава.
Методы
В ходе трехнедельного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого мультицентрового исследования оценивали эффективность и безопасность 1,16% геля диклофенака в лечении ОА коленного сустава. При еженедельных осмотрах в исследовательских центрах участники заполняли опросники индекса ОА WOMAC (Western Ontario and McMaster). На основании ответов оценивались болевой синдром, степень тугоподвижности сустава и ограничения его функций, а также интенсивность болей на данный момент. В ходе последнего осмотра проводилась оценка эффективности лечения в целом. Исследование проводилось одновременно в 22 исследовательских центрах Германии.
Пациенты
В качестве испытуемых отобраны мужчины и женщины старше 45 лет с клинически подтвержденным диагнозом симптоматического монолатерального ОА коленного сустава (длительность заболевания не меньше 6 месяцев). Диагноз ОА верифицировался на основании данных скринирующего рентгенологического обследования, а именно, наличия остеофитов в сочетании с сужением суставной щели хотя бы одного коленного сустава, остеосклерозом или субхондральными кистами.
Фаза лечения
Ежедневно 4 раза в день пациенты наносили на колено 4г геля и втирали его не более одной минуты, особенно тщательно массируя при этом внутреннюю поверхность колена. При возникновении болей вне зависимости от их причины разрешалось использовать до 4 таблеток парацетамола в день. Прием других обезболивающих средств, стероидов системного действия или антидепрессантов исключалось. На протяжении всей фазы лечения начинать, прекращать или изменять режим немедикаментозной терапии запрещалось.
Раз в неделю пациенты посещали куратора, который оценивал интенсивность болей по 100-миллиметровой ВАШ и индексу ОА WOMAC, а также степень тугоподвижности сустава и ограничения его функций по индексу ОА WOMAC.
По окончании исследования проводились лабораторные анализы крови и мочи.
Рабочая группа OARSI/OMERACT Международного общества изучения ОА постановила, что в ходе проведения III фазы клинических испытаний лекарственных препаратов для лечения ОА должны учитываться три параметра: болевой синдром, сохранность функций сустава и оценка эффективности лечения в целом, даваемая испытуемым.
Лечение считалось эффективным, если по завершении исследования
Индекс ОА WOMAC по болевому синдрому или сохранности функций сустава уменьшался на 50% и более и на 20 баллов и более по шкале от 0 до 100;
или
индекс ОА WOMAC по болевому синдрому и сохранности функций сустава уменьшался на 20% и более и на 10 баллов и более по шкале от 0 до 100.
Оценка безопасности была основана на частоте нежелательных явлений и процентном отношении клинически значимых изменений лабораторных показателей по сравнении с исходными данными.
Результаты
 
По шкале болей при движении на 5 день выявлены статистически значимые отличия, которые сохранялись вплоть до конца исследования. Разница достигла максимума на второй неделе. При анализе первичных исходов по значениям показателей болей при движении с 1 по 14 день было установлено, что гель диклофенака статистически значимо превосходит плацебо. Количество баллов по индексу ОА WOMAC для всех трех шкал свидетельствовало о статистически достоверной разнице показателей на второй и третьей неделях в пользу активного компонента. То же самое оказалось справедливо и для оценки болевого синдрома на данный момент в течение всех 3 недель. В конце исследования пациенты оценили гель диклофенака как более эффективный по сравнению с плацебо препарат для лечения болей в коленном суставе, спровоцированных ОА (р = 0,03). С точки зрения частоты нежелательных побочных явлений и изменений лабораторных показателей гель диклофенака оказался достаточно безопасным.
Анализ отклика на лечение по критериям OARSI/OMERACT выявил статистически значимую разницу в пользу геля диклофенака (62% против 46% при р = 0,01). По окончании исследования пациенты оценили гель диклофенака как гораздо более эффективное средство для лечения болей в колене, спровоцированных ОА.
Обсуждение
В нашем исследовании продемонстрирована высокая эффективность геля диклофенака в лечении ревматических заболеваний коленного сустава в сочетании с хорошей переносимостью препарата. Доказано, что местное применение геля диклофенака более предпочтительно с точки зрения нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, а эффективность препарата по меньшей мере сравнима с эффективностью таблетированных форм НПВП. Это подтверждают результаты недавно завершенного двойного слепого рандомизированного исследования, в ходе которого на протяжении 3 недель изучалась эффективность геля диклофенака для местного применения по сравнению с ибупрофеном в лечении активного ОА межфаланговых суставов (с образованием узелков Гебердена и/или Бушара) [6].
Позднее клиническую значимость изменений, выявленных в группе получавших гель диклофенака, подтвердили результаты подсчета индекса ОА WOMAC на второй и третьей неделях. Для активного препарата показатели индекса WOMAC по болевому синдрому улучшились на 35% и 47%, соответственно, а для плацебо на 20% и 29%, соответственно.
Полученные результаты можно объяснить накоплением терапевтически эффективной концентрации диклофенака диэтиламина в нижележащих тканях, особенно околосуставных [10] и внутрисуставных [7,8]. Rolf и соавт. [8] показали, что при местном использовании кетопрофена можно добиться высокой концентрации препарата внутри сустава при минимальном его поступлении в системный кровоток. Следовательно, слабо васкуляризованные ткани могут служить своего рода резервуарами. Эти данные можно экстраполировать и на диклофенак [9]. НПВП для местного применения могут проникать внутрь сустава и накапливаться во внутрисуставной жидкости [5]. Учитывая хорошую переносимость геля диклофенака и высокий риск возникновения нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта при использовании таблетированных форм НПВП, лечение болей в суставах ревматического генеза целесообразно начинать именно со средств для местного применения и лишь затем подключать таблетированные НПВП. А если принять во внимание продемонстрированную нами эффективность и безопасность геля диклофенака, то он может быть рекомендован как препарат первого выбора для купирования болевого синдрома при ОА крупных и мелких суставов.
Заключение
Таким образом, при 4-кратном нанесении в течение дня гель, содержащий диклофенака диэтиламин, является эффективным и безопасным средством для купирования болевого синдрома при ОА коленного сустава, что подтверждают результаты крупномасштабного плацебо-контролируемого исследования, проведенного с применением общепринятой методики клинической оценки болевого синдрома. Гель диклофенака диэтиламина может быть рекомендован в качестве препарата первого выбора для купирования болей в колене, спровоцированных ОА.
Литература:
1. Pendleton A, Arden N, Dougados M, et al. EULAR recommendations for the management of knee osteoarthritis: report of a task force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2000;59:936-44.
2. American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthritis Guidelines. Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee: 2000 update.Arthritls Rheum 2000;43:1905-15.
3. Moore RA, Tramer MR, Carroll D, Wiffen PJ, McQuay HJ. Quantitative systematic review of topically applied non-steroidal anti-Inflammatory drugs. BMJ 1998;316:333-8.
4. HeynemanCA, Lawless-LlddyC, Wall GC. Oral versus topical NSAIDs in rheumatic diseases. Drugs 2000;60:555-74.
5. Zacher H, Burger KJ, Farber L, et al. Toplsches diclofenac emulgel versus orales Ibuprofen In der theraple der aktivlerten arthrose der fingergelenke (Hebe rden-und/oder Bouchard -a rthrose). Doppelbllnde, kontrolllerte, randomlslertestudle.Akt Rheumatol 2001;26:7-14.
6. Rademacher J, Jentsch D, Scholl MA, Lustlnetz T, et al. Diclofenac concentration in synovial fluid In Inflammation and degenerative joint disease. Br J Pharmacol 1991 ;31:537-41.
7. Rolf C, Engstrom B, Beauchard C, Jacobs D, Le Llbour A. Intra-articular absorption and distribution of ketoprofen after topical plaster application and oral intake in 100 patients undergoing knee arthroscopy. Rheumatology Oxford 1999;38:564-7.
8. Cordero JA, Camacho M, Obach R, Domenech J, Vila L. In vitro based index of topical anti-inflammatory activity to compare a series of NSAIDs. Eur J Pharmaceutics Biopharmaceuticals 2001 ;51:135-42.
9. Gondolph-ZinkB, Gronwald U. Active substance concentration in articular and periarticular tissues of the knee joint after cutaneous application of diclofenac-diethylammonium emulgel. Akt Rheumatol 1996;21:298-304
www.medicusamicus.com
medi.ru
| 
Новости 
