Пегилированный интерферон и ламивудин в сравнении с монотерапией ламивудином для лечения HBV.

Хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита В (hepatitis B virus – HBV), поражено более 300 миллионов человек во всем мире. При положительном тесте на  антиген «е» гепатита В (HBeAg) и персистирующем, активном заболевании повышен риск  развития цирроза печени и печеночно-клеточного рака. Лечение обычным интерфероном с инъекциями до 3 раз в неделю курсом 12-24 недель может привести к HbeAg-сероконверсии (т.е., к исчезновению HbeAg) у 33% больных, однако эффективность такого лечения у  пациентов азиатского происхождения  представляется более низкой.

Пегилированный (pegylated) интерферон-α2b синтезируется путем соединения рекомбинантного интерферона-α2b с полиэтиленгликолем (polyethylene glycol = PEG). Его преимущества: более  редкие введения (1 раз в неделю), более высокая, чем у обычного интерферона, эффективность лечения гепатита С. Ламивудин является орально принимаемым аналогом нуклеозида, который эффективно подавляет репликацию HBV. Только у 16–18% больных, пролеченных ламивудином в течение 1 года, происходит HbeAg-сероконверсия. Продление терапии ламивудином до 4  лет приводит к появлению резистентных к терапии вирусных мутантов у 70% больных.

До сих пор в медицинской науке не сложилось единого мнения о применении комбинации иммуномодулятора (такого, как интерферон) и противовирусного препарата (такого, как ламивудин) при HbeAg-позитивной инфекции HBV.

Методы и ход исследования.

Рандомизированное исследование проведено в Госпитале Принца Уэльсского (Гонконг).  В 1-й (экспериментальной) группе лечение было комбинированным: пегилированный интерферон-α2b и ламивудин. Во 2-й группе (контрольной) осуществлялась монотерапия ламивудином. Пегилированный интерферон-α2b назначался в виде подкожных инъекций  в недельной дозе 1,5 μг/кг массы тела у больных с массой тела <65 кг и в недельной дозе 100 μг у пациентов с массой >65 кг, курс лечения составлял 32 недели. В каждую группу вошло по 50 взрослых с умеренным повышением уровня АЛТ. Ламивудин назначали в суточной дозе 100 мг курсом 52 недели в обеих группах больных. В 1-й группе в первые 8 недель назначали только пегилированный интерферон-α2b, затем в течение 24 недель больные этой группы получали комбинацию  этого препарата с ламивудином, а в последующие 28 недель они получали только ламивудин.

Полный курс терапии получили по 48 больных в каждой группе. После окончания лечения больных наблюдали в течение 24 недель, обследуя их 1 раз в 8 недель.

Главным критерием оценки эффективности лечения служил стойкий (через 24 недели после окончания терапии) вирологический ответ (HbeAg-сероконверсия,  выявление антител к HbeAg, и уровень ДНК HBV <500000 копий/мл). В качестве второстепенных критериев оценки эффективности лечения выступали: стойкий биохимический ответ (нормализация уровня АЛТ), наличие вирологического и биохимического ответов к концу лечения, уменьшение уровня ДНК HBV, гистологические признаки улучшения состояния ткани печени (биопсию печени проводили в  течении первых 4 недель после начала лечения и в его конце), побочные эффекты.

Результаты.

В конце периода наблюдения (24 недели после окончания терапии) стойкий вирологический ответ наблюдался у  18 (36%) больных 1-й группы (комбинированная терапия) и у 7 (14%) больных 2-й группы (монотерапия). При этом в конце лечения вирологический ответ наблюдался у 30 (60%) больных 1-й группы и у 14 (28%) пациентов 2-й группы.

Поскольку лечение в 1-й группе было на 8 недель более длительным, проведен дополнительный анализ вирологического ответа на 48-й неделе терапии: к этому сроку он отмечен у 50% больных 1-й группы и у 28% больных 2-й группы. На 48-й неделе терапии уменьшение уровня ДНК HBV у больных 1-й группы составил 4,65  log₁₀ копий/мл, а у больных 2-й группы 3,62 log₁₀ копий/мл, среднее различие 1,10 log₁₀ копий/мл. У 9 (18%) больных в 1 группе на 8 неделе  (до начала терапии ламивудином), выявлена конверсия HbeAg. В конце 24 недели лечения ламивудином по 11 (22%) больных в каждой из групп достигли такой конверсии.

По истечении  24 недель после лечения стойкая нормализация АЛТ отмечена у 50% больных 1-й группы и у 30% больных 2-й группы (различие недостоверно). Не различалась и частота улучшения гистологической картины. Побочные эффекты чаще наблюдались в 1-й группе (например, реакция верхних дыхательных путей, лихорадка, алопеция, головные боли, миалгии  и артралгии, местная эритематозная реакция), большинство из них носило транзиторный характер. Мутации вируса, связанные с резистентностью к ламивудину, выявлены у 21% больных 1-й группы и у 40% пациентов 2-й группы.

Выводы.

Результаты комбинированной терапии оказались обнадеживающими, однако, окончательные выводы пока сделать трудно. Исследование имело явные ограничения:  в экспериментальной группе общая продолжительной противовирусной терапии была на 8 недель дольше; период наблюдения был довольно коротким.  Планируется многоцентровое исследование по данной проблеме, с учетом недостатков настоящего исследования.

Источник.

H. L-Yu. Chan et al. A randomized controlled trial of combination therapy for chronic hepatitis B: comparing pegylated interferon-α2b and lamivudine  with lamivudine alone. Ann Intern Med.  Feb. 15, 2005;142:240-250