Роль альфа-липоевои кислоты (тиоктацида) в терапии метаболических заболеваний печени

Э.П. Яковенко, А. В. Яковенко, П. Я. Григорьев,Н.А. Агафонова, А.С. Прянишникова, С.В. Мардарьева, М.А. Рафаилова, Л. А. Гусейнова
Кафедра гастроэнтерологии ФУВ РГМУ, Москва

РЕФЕРАТ

Рассмотрены механизмы развития наиболее значимых метаболических поражений печени - неалкогольного стеатогепатита и алкоголь-индуцируемых поражений этого органа, в патогенезе которых ведущая роль принадлежит накоплению липидов в гепатоците и усилению процессов свободнорадикального окисления липидов с развитием некрозов печеночных клеток.

Рассматривается механизм действия основных гепатопротекторов. Отмечается, что в регуляции метаболических процессов в печени существенная роль принадлежит a-липоевой (тиоктовой) кислоте. Подчеркивается патогенетическая обоснованность широкого применения препаратов a-липоевой кислоты, включая новую быстровсасывающуюся форму - Тиоктацид БВ, в терапии метаболических заболеваний печени алкогольного и неалкогольного генеза.

Метаболические заболевания печени относятся к числу широко распространенных заболеваний пищеварительной системы. Они подразделяются на первичные, обусловленные эндогенными факторами с развитием генных мутаций, и вторичные, возникающие в результате действия экзогенных и эндогенных ксенобиотиков. На практике наиболее значимыми метаболическими поражениями печени являются неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и алкоголь-индуцируемые поражения, в патогенезе которых ведущая роль принадлежит накоплению липидов в гепатоците и усилению процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) с накоплением продуктов ПОЛ и развитием некрозов печеночных клеток [7,12].

Этиологические факторы НАСГ подразделяются на две группы: 1) экзогенные и эндогенные ксенобиотики (лекарства и токсины); 2) врожденные или приобретенные метаболические нарушения. Факторами риска развития НАСГ считаются голодание, быстрое падение массы тела, исключение приема белковой пищи, синдром мальабсорбции любого генеза, наложение межкишечных анастомозов, анемия, парентеральное питание, избыточный бактериальный рост в кишечнике с развитием эндотоксемии и ряд эндокринных расстройств. Однако значительно чаще НАСГ выявляется при сахарном диабете, ожирении и гиперлипидемии. К врожденным метаболическим заболеваниям печени относятся абеталипопротеинемия, семейный гепатостеатоз, болезни накопления гликогена, болезнь Вильсона-Коновалова, галактоземия и ДР. [2, 3, 8,14].

В нормальной печени содержание жира не превышает 1,5 % от ее массы, и он не обнаруживается при обычном гистологическом исследовании. Мелкие капли жира в гепатоцитах начинают выявляться при световой микроскопии, если его количество возрастает до 2—3 %, что расценивается как патологическое состояние — жировая инфильтрация (стеатоз) печени. Гепатоцеллюлярные липиды представлены главным образом триглицеридами. Субстратами для их синтеза являются жирные кислоты и глицерофосфат. Жирные кислоты поступают в гепатоцит из нескольких источников, причем коротко- и средне-цепочечные кислоты, образующиеся из пищевого жира и в результате липолиза жировой ткани, доставляются в гепатоцит в связанной с альбуминами форме, а длинноцепочечные — в составе хиломикронов. Печеночная клетка способна и самостоятельно синтезировать жирные кислоты из ацетилкоэнзима А, особенно при избытке последнего. Источниками глицерофосфата в гепатоците являются: а) глицерин, образующийся при гидролизе липидов; б) глюкоза, превращающаяся в ходе гликолиза в фосфатидную кислоту, запускающую реакции синтеза триглицеридов. Таким образом, продукция триглицеридов в гепатоците находится в прямой зависимости от содержания в нем жирных кислот, ацетилкоэнзима А и глюкозы.

Высвобождение триглицеридов из клетки осуществляется в составе липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП). Конъюгация триглицеридов с апопротеинами происходит на поверхностных мембранах эндоплазматического ретикулума с участием ряда ферментов. ЛОНП, которые секретировались из гепатоцита, под влиянием липопротеиновой липазы крови расщепляются до липопротеидов низкой плотности и жирных кислот [11,13].

Важное место в развитии метаболических поражений печени принадлежит алкоголю. Частота и степень печеночной патологии при приеме алкоголя зависит от индивидуальной чувствительности, а также от дозы и продолжительности его приема. Поражения печени, как правило, сочетаются с множественной полиорганнои патологией, что свидетельствует о токсическом воздействии алкоголя на метаболизм всех клеток организма. Биохимические эффекты алкоголя сводятся к нарушению окислительно-восстановительного потенциала клетки, накоплению свободных перекисных радикалов, гипоксии и развитию выраженных метаболических нарушений в гепатоцитах и других клетках организма [11, 13].

В результате токсического действия этанола в печени нарушается обмен липидов, что сопровождается блокадой окисления и увеличением содержания жирных кислот, повышением продукции триглицеридов и холестерина, снижением образования фосфолипидов. Данные нарушения липидного обмена являются основными патогенетическими факторами развития алкогольной жировой дистрофии печени. Нарушения метаболизма витаминов (снижение содержания витаминов Вь В2, В6, В12, С, А, Е, D, К), состава микроэлементов (снижение концентраций цинка, селена, меди, магния) и увеличение пероксидации липидов, сопровождающееся накоплением продуктов ПОЛ и депрессией синтеза глютатиона, приводят к преобладанию процессов свободнорадикального окисления над активностью антиоксидантных систем. Последнее является одним из патогенетических механизмов некроза гепатоцитов. Для этих поражений характерно накопление атипичных белков в гепатоците и избыточное коллагенообразование, обусловленное повышенным синтезом коллагена в результате действия ацетальдегида, гиперлактатемии, пролиферации фибробластов, моноцитов и лимфоцитов, а также снижением активности коллагеназы. У больных с алкогольными поражениями печени выявляются нарушения метаболизма гормонов, потеря электролитов, нарушения углеводного и порфиринового обмена, гиперурикемия, кетоацидоз, гипоальбуминемия, накопление ряда токсических субстанций (формальдегид, салсолинол и др.), лежащие в основе формирования системных проявлений алкоголизма.

Индуцированные алкоголем поражения печени включают жировой гепатоз, стеатогепатит (АСГ), острый и хронический гепатит, цирроз печени.

Морфологический термин "жировая инфильтрация печени" обозначает патологический процесс, при котором имеет место накопление капель жира внутри цитоплазмы и эндоплазматического ретикулума гепатоцита. Он включает стеатоз печени (тип А) и жировую дегенерацию печени (тип В). При стеатозе печени жировые депозиты в гепатоците на ранних этапах развития представлены мелкими каплями жира (мелкокапельный стеатоз). Последние постепенно увеличиваются в размерах (среднекапельный стеатоз), сливаются и заполняют всю цитоплазму гепатоцита, нарушая цитоплазматическую структуру и смещая ядро на периферию клетки (крупнокапельный стеатоз). При разрыве мембран гепатоцитов происходит слияние нескольких жировых капель с образованием жировых кист. Жировая дегенерация печени характеризуется наличием в цитоплазме не сливающихся, окруженных тонкой мембраной капель жира (пенистые гепатоциты). Данный патологический процесс встречается редко, но является прогностически неблагоприятным. НАСГ морфологически трудно отличим от АСГ и включает три синдрома: 1) мелкокапельный стеатоз, или жировую дегенерацию гепатоцитов; 2) воспалительную инфильтрацию; 3) фиброз [5, 9].

Патогенез жирового гепатоза сложен, и в зависимости от этиологического фактора тот или иной механизм может быть ведущим. В результате накопление жира в гепатоците происходит в том случае, если образование триглицеридов превалирует над синтезом липопротеидов и секрецией последних из гепатоцита в виде ЛОНП [9, 10]. В развитие жирового гепатоза могут включаться эндогенные и экзогенные механизмы. К экзогенным факторам относится увеличение всасывания из кишечника продуктов гидролиза липидов и моносахаридов (глюкоза, фруктоза, галактоза), являющихся предшественниками глицеридов. Эндогенные патогенетические механизмы включают: 1) усиление периферического липолиза (действие алкоголя, никотина, кофеина, катехоламинов, кортизола и др.); 2) снижение утилизации жирных кислот гепатоцитом; 3) повышение синтеза липидов; 4) дефицит белков в гепатоците; 5) блокаду ферментов, участвующих в синтезе ЛОНП и их секреции.

Механизм трансформации жирового гепатоза в стеатогепатит включает ряд патогенетических звеньев, которые идентичны как при алкогольной, так и неалкогольной этиологии. По мере накопления жира печеночная клетка становится более чувствительной к токсическим влияниям. Алкоголь и другие токсины, включая кишечную эндотоксемию, в реакциях окисления индицируют избыточную продукцию и накопление в гепатоците свободных радикалов и других токсических биометаболитов. В процессе оксидантного стресса отмечается чрезмерная мобилизация свободных ионов железа из ферритина, что увеличивает содержание гидроксильных радикалов. Свободные радикалы запускают реакции ПОЛ, а также продукцию провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли — а (ФНО-а), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и интерлейкин-8 (ИЛ-8). Эти патологические реакции приводят к некрозам гепатоцитов и развитию воспалительной клеточной инфильтрации как в портальных трактах, так и в дольках. Продукты ПОЛ, некрозы гепатоцитов, ФНО-а, ИЛ-6 являются активаторами стеллатных (Ito) клеток. Их стимуляция сопровождается избыточной продукцией компонентов соединительной ткани с развитием перисинусоидального фиброза, а при длительном персистировании процесса — цирроза печени [5, 13, 14].

В диагностике жирового гепатоза и стеатогепатита важное значение имеет выявление факторов риска (алкоголь, ожирение, сахарный диабет, подагра, гиперлипидемия, мальабсорбция и др.). Субъективные проявления заболевания или отсутствуют, или выражены слабо и включают слабость, потерю аппетита, чувство быстрого насыщения, тяжесть или дискомфорт в правом подреберье. Гепатомегалия — наиболее частный и важный признак. Степень гепатомегалии коррелирует с тяжестью стеатоза печени и определяет его течение.

Биохимические пробы печени при жировом гепатозе нормальны или изменены незначительно: наблюдается увеличение уровня у-глютамилтранспептидазы (ГГТП). При прогрессировании процесса с формированием стеатогепатита отмечается стабильное повышение уровня аминотрансфераз (АлАТ, АсАТ). Белковосинтетическая функция печени нарушается только при высокой активности стеатогепатита или при развитии цирроза печени. У ряда больных могут выявляться биохимические признаки холестатического синдрома (повышение уровней щелочной фосфатазы, ГГТП, холестерина) и нарушения липидного обмена.

Ультрасонография выявляет увеличенную печень с повышением ее эхо-генности — "большую белую печень". Отмечается плохая визуализация края печени и дифференциация сосудов, затухание луча от ее паренхимы. Важно оценить диаметр портальной и селезеночных вен, наличие портокавальных анастомозов, кровоток в сосудах печени. Компьютерная томография имеет определенное значение для диагностики жирового гепатоза — выявляется "большая серая печень", что связанно с уменьшением ее плотности. Большое значение в диагностике жирового гепатоза и стеатогепатита имеет морфологическое исследование, их диагностические критерии описаны выше.

Течение жирового гепатоза и стеатогепатита в большинстве случаев благоприятное, особенно при ликвидации этиологических факторов. К неблагоприятным прогностическим факторам при данной патологии относятся:

1) существенные и множественные нарушения функциональных проб печени;
2) наличие некрозов гепатоцитов и нарушение регенераторных процессов;
3) выраженные иммунологические нарушения;
4) наличие признаков холестаза;
5) выявление синдрома портальной гипертензии [9,14].

Осложнения жировой дистрофии печени включают: 1) развитие стеатогепатита с прогрессированием в цирроз печени; 2) формирование внутрипеченочного холестаза с наличием или отсутствием желтухи (обструктивный внутрипеченочный интралобулярный холестаз); 3) развитие преходящей портальной гипертензии, нередко с наличием транзиторного асцита и портокавальных анастомозов; 4) сужение внутрипеченочных венул и вен с формированием синдрома Бадда-Киари (отеки, асцит, признаки печеночно-клеточной недостаточности).

Таблица
Механизм действия основных гепатопротекторов

Примечание. ЭФЛ - эссенциальные фосфолипиды; УДХК - урсодеоксихолевая кислота;"+!" - эффект резко выражен,"+" - эффект выражен, "±" - эффект сомнительный.

В настоящее время отсутствуют лекарственные препараты, способность которых воздействовать на метаболизм и выведение липидов из гепатоцитов научно доказана. Однако медикаментозная терапия может существенно повлиять на последствия жирового гепатоза, а именно: 1) снизить уровень ПОЛ; 2) связать и инактивировать токсические субстраты в гепатоците; 3) блокировать активность мезенхимально-воспалительных реакций; 4) замедлить прогрессирование фиброза [4, 15]. Большее значение придается базисной терапии, включающей:

• прекращение действия этиологических факторов;
• полное исключение алкоголя;
• диету, богатую белками (1 г белка на 1 кг массы тела) и водорастворимыми витаминами, но бедную жирами;
• нормализацию в крови содержания глюкозы, липидов, мочевой кислоты при наличии соответствующих нарушений.

Как правило, при жировом гепатозе с известной этиологией, отсутствием осложнений и нормальными показателями биохимических тестов базисная терапия оказывается достаточной и адекватной, а регрессия жировой дистрофии наблюдается через 3—6 месяцев. В ряде случаев при алкогольной этиологии процесса требуется дополнительное парентеральное введение водорастворимых витаминов (Вь В6, В2, РР, В12, С) в общепринятых терапевтических дозах в течение 10—14 дней [3].

Основными показаниями для медикаментозной терапии являются: 1) развитие стеатогепатита; 2) жировой гепатоз неизвестной этиологии или невозможность прекращения действия этиологических и дополнительных факторов риска его развития [9,11].

Учитывая особенности патогенеза токсических и метаболических заболеваний печени, использование гепатопротекторов при данной патологии является вполне обоснованным. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования позволили уточнить механизмы действия основных гепатопротекторов (см. таблицу).

Выбор препарата определяется: 1) этиологией процесса; 2) степенью активности стеатогепатита; 3) ведущим патогенетическим механизмом повреждения гепатоцитов; 4) уровнем мезенхимально-воспалительных реакций; 5) наличием внутрипеченочного холестаза; 6) выраженностью фиброза, а при наличии цирроза печени — степенью его компенсации.

В настоящее время в лечении метаболических заболеваний печени пристальное внимание привлекают препараты О-липоевой (тиоктовой) кислоты (АЛК; Тиоктацид). Известно, что АЛК принадлежит существенная роль в регуляции метаболических процессов в печени [1,14]. В качестве кофермента она участвует в углеводном и белковом обмене, является одной из важных составляющих антиоксидантной системы организма. АЛК играет важную роль в реакциях окислительного декарбоксилирования а-кетокислот, включая превращение пировиноградной кислоты в ацетил-КоА — исходное соединение в цикле Кребса. В сложном процессе окисления АЛК в итоге образуются 3 молекулы АТФ, что существенно увеличивает энергетический потенциал клетки. АЛК активизирует процессы окисления жирных кислот в митохондриях, что, помимо энергообеспечения клетки, умень шает содержание в ней субстратов для синтеза триглицеридов и тем самым предупреждает развитие жировой дистрофии печени и гиперлипидемии.

В клетках организма АЛК является естественным антиоксидантом. Известно, что свободнорадикальное окисление липидов — естественный биологический процесс, протекающий в каждой клетке организма, основными функциями которого являются постоянное обновление липидных структур и восстановление функциональной активности липидозависимых ферментов клеточных мембран. В нормальных условиях в клетке сохраняется равновесие между уровнем свободнорадикального окисления и активностью антиоксидантных систем. При патологии имеет место либо избыточное образование продуктов ПОЛ, либо депрессия антиоксидантных реакций, либо одновременное нарушение обоих процессов. Избыточное свободнорадикальное окисление липидов с образованием избыточного количества продуктов ПОЛ приводит к клеточным повреждениям [13]. Перекисные радикалы реагируют с молекулами жирных кислот с образованием чрезвычайно токсичных гидроперекисей и новых перекисных радикалов. К токсичным метаболитам, образующимся в процессе ПОЛ, относятся диеновые конъюгаты, которые оказывают детергентный эффект на белки, ферменты, липопротеиды, нуклеиновые кислоты. Продукция свободных радикалов и гидроперекисей липидов лимитируется антиоксидантной системой клетки, включающей витамины Е, С, группы В, супероксиддисмутазу, каталазу, систему глутатиона и др. Важной составной частью антиоксидантной системы является АЛК. Она участвует в реакциях восстановления аскорбата в аскорбиновую кислоту (тиоловый цикл, или цикл АЛК), витамина Е и продукции убихинона Q10, которые являются ведущими компонентами антиоксидантной защиты организма.

Основными обоснованиями для широкого использования АЛК при заболеваниях печени являются [1, 4]:

• способность снижать ПОЛ (связывает свободные радикалы и свободное тканевое железо);
• участие в окислении жирных кислот и ацетата (предупреждает развитие жирового стеатоза печени);
• участие в декарбоксилировании о-кетокислот (энергообеспечение клетки и профилактика развития кетоацидоза);
• повышение трансмембранного транспорта глюкозы в клетку (накопление гликогена и увеличение энергетического баланса гепатоцитов);
• подавление синтеза оксида азота гепатоцитами (профилактика и купирование реологических расстройств и сосудистых нарушений).

Препараты АЛК рекомендуется использовать при алкогольном и неалкогольном стеатогепатите и стеатозе для профилактики прогрессирования и развития осложнений. АЛК можно назначать в виде монотерапии и в сочетании с другими антиоксидантами и гепатопротекторами. В настоящее время имеются единичные публикации об эффективности лечения больных с заболеваниями печени, ассоциированными с вирусом гепатита С, комбинацией Ти-октацида 600 мг в день, силимарина 300 мг 3 раза в день и селенметионина 200 мкг 2 раза в день, принимаемой в течение года. Дополнительно назначались комплекс витаминов В, С, Е и микроэлементы. К окончанию годичного курса лечения у всех пациентов было достигнуто улучшение клинических и биохимических показателей без элиминации вируса гепатита С [6]. Данное исследование показало, что при невозможности провести адекватную противовирусную терапию (наличие побочных эффектов и противопоказаний, неэффективность проводимого ранее лечения) использование гепатопротекторов существенно улучшает качество жизни данной категории больных.

АЛК (Тиоктацид) назначается внутрь после еды или внутривенно в дозе 600, реже — 1200 мг/сут. Продолжительность курсового лечения составляет 2—6 недель. В настоящее время появилась новая форма препарата — Тиоктацид БВ (таблетки 600 мг), основной особенностью которого является быстрое всасывание из желудочно-кишечного тракта. Пик его концентрации в плазме достигается через 20 минут после энтерального приема, что сопоставимо с внутривенным введением. Таким образом, Тиоктацид БВ представляет собой альтернативу внутривенному введению традиционного препарата Тиоктацид. Побочные эффекты при применении Тиоктацида БВ, как правило, отсутствуют; в редких случаях отмечаются аллергические реакции, диспепсические расстройства, проходящие при снижении дозы или отмене препарата.

Таким образом, учитывая широкий спектр действия по восстановлению практически всех видов обмена в гепатоците, препараты АЛК (Тиоктацид) должны найти широкое применение в лечении метаболических заболеваний печени алкогольного и неалкогольного генеза.

ЛИТЕРАТУРА
1. Балаболкин М.И., Клебанова ЕМ. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета // Проблемы эндокринологии. 2000. № 6. С. 29-34.
2. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И, Федоров И.Г. и др. Состояние кишечной микрофлоры у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом// Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коло-проктологии. 2002. № 5. С. 40-44.
3. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я. Хронические заболевания печени: диагностика и лечение // РМЖ. 2003. Т. 11. № 5. С. 291-296.
4. Angulo P. Treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Ann Hepatol 2002; V. 12-9.
5. Angulo P, Keach JC, Batts KP, Lindord KD. Independent predictors of Liver fibrosis in patients
with non-alcoholic steatohepatitis. Hepatology 1999;30:1356-62.
6. Berkson BM. A conservative triple antioxidant approach to the treatment of hepatitis C. Combination of alhalipoic acid (thioctic acid), silymarin and selenium: tree case histories. Med Klin 1999; 15(Suppl. 3):84-89.
7. Burt AD, Mutton A, Day CP. Diagnosis and interpretation of steatosis and steatohepatitis. Semin Diagn Pat/га/1998;15:246-58.
8. James O, Day CP. Non-alcoholic steatohepatitis: another disease of affluence. Lancet 1999; 353:1634-36.
9. Kuntz E. Fatty liver - a morphological and clinical review. Med Welt 1999;50:406-13.
10. Lefkowitch JH. Hepatobiliary pathology. Curr
Opin Gastroenterol 2003;19:185-93.
11. Lumeng L, Crabb DW. Alcoholic liver disease. Curr Opin Gastroenterol 2000;16:208-18.
12. Moseley RH. Liver and biliary tract. Curr Opin Ga -stroenterol 2003;19:181-84.
13. Niemela O, Parkkila S, Yla-Herttuala S, et at. Sequential acetaldehyde production, lipid peroxi-dation and fibrogenesis in micropig model of alcohol-induced liver disease. Hepatology 1995; 22:1208-14.
14. Pessayre D, Mansouri AM, Fromenty B. Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis. Mitochondria! dysfunction in steatohepatitis. Am 1 Physiol 2002;282:193-99.
15. PrichardP, WalfR, Chapman R. Drugs for the gut. WB Saunders Company Ltd 1998:443.

www.medicusamicus.com
medi.ru