Диабет и сердечно-сосудистые заболевания

В США частота диабета возрастает, что связано с увеличением доли пожилых людей, ростом распространенности ожирения и повышением доли национальных меньшинств, проживающих в нашем индустриализованном обществе западного образца. Патология крупных сосудов - ведущая причина смертности у больных с диабетом 2 типа, которые составляют значительную часть диабетиков, причем в США наблюдается значительный рост числа таких больных. Факторы риска ССЗ при диабете включают гипергликемию, артериальную гипертензию, гиперинсулинемию, дислипидемию, нарушения коагуляции, а также дисфункцию тромбоцитов и эндотелия.

Патология крупных сосудов при диабете

Патология крупных сосудов - одна из главных причин смертности при диабете 2 типа [1-8]. Высокой частоте этой патологии при диабете способствуют многие факторы. Один из них - артериальная гипертензия. Повышенное артериальное давление почти в два раза чаще встречается у людей с диабетом, чем без него [7]. В недавнем исследовании Группы по проспективному изучению диабета в Великобритании [6] подчеркивается большое значение артериальной гипертензии и хорошего контроля артериального давления у людей с диабетом 2 типа. Информация, полученная из свидетельств о смерти показывает, что в 4,4% смертей, основной причиной которых врачи считали диабет, в качестве сопутствующего заболевания указывалась также гипертоническая болезнь. В то же время, в 10% случаев с основной причиной смерти гипертонической болезни был отмечен также диабет [7-9]. До 75% связанных с диабетом сердечно-сосудистых осложнений можно отнести за счет артериальной гипертензии [7, 9]. Эти наблюдения послужили основанием для рекомендаций более активного снижения артериального давления (а именно, до < 130/85 мм рт. ст.) при сочетании диабета с повышенным давлением [9, 10]. В самом деле, активный контроль артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией и диабетом 2 типа позволяет достичь клинически значимого снижения риска смертей, обусловленных диабетом и осложнениями, связанными с диабетом, уменьшить также риск прогрессирования диабетической ретинопатии, затормозить ухудшение остроты зрения [6].

Значительный предрасполагающий фактор, который вносит большой вклад в рост распространенности диабета в индустриально развитых странах -это ожирение, особенно мужеподобное (андроидное), или висцеральное [11-15]. Висцеральная жировая ткань, располагающаяся вокруг сальника и брыжейки, относительно резистентна к антилиполитическому действию инсулина. Повышенная липолитическая активность в этой жировой массе приводит к тому, что в систему воротной вены поступает большое количество свободных жирных кислот (СЖК). Увеличивающееся в результате количество жирных кислот в кровообращении, в свою очередь, способствуют резистентности к инсулину скелетной мускулатуры из-за конкуренции между глюкозой и СЖК в цикле глюкоза - жирные кислоты. Повышенное содержание СЖК подавляет очищение крови от инсулина печенью и стимулирует гликонеогенез в этом органе [11-13]. Кроме того, повышенное воздействие СЖК на печень стимулирует синтез ее и высвобождение богатых триглициридом липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП) [4]. Из-за периферической резистентности к инсулину понижается активность связанной с эндотелием липопротеинлипазы скелетных мышц и клеток жировой ткани. Липопротеинлипаза отвечает за нормальный метаболизм богатых триглициридом ЛОНП хиломикронных частиц [17]. Таким образом, уровни триглицеридов повышаются в результате усиленного образования их в печени в сочетании с уменьшенным периферическим метаболизмом, при этом уровни липопротеидов высокой плотности уменьшаются вследствие понижения активности периферического метаболизма ЛОНП (таблица 1). Если суммировать вышесказанное, внутрибрюшное ожирение связано с повышением содержания СЖК в крови системы воротной вены, что предрасполагает к снижению очищения крови от инсулина в печени, к увеличению синтеза липопротеидов, что ведет к развитию резистентности к инсулину, т. е. к диабету 2 типа и к атеросклерозу сосудов [11, 17]. Висцеральное ожирение, резистентность к инсулину и 2 тип диабета связаны с повышением доли мелких, компактных частиц липопротеидов низкой плотности, обладающих повышенной атерогенностью и вносящих дополнительный вклад в развитие атеросклероза [18].

Роль гиперинсулинемии в развитии ССЗ при диабете

Эндогенная гиперинсулинемия, которая часто имеет место на протяжении всей жизни у некоторых людей с диабетом 2 типа, потенциально может вносить вклад в риск атеросклероза сосудов [2, 6, 7, 19-26]. В этой связи представляется важным отметить, что не существует данных об усугублении атеросклероза за счет терапии инсулином, осуществляемой для контроля уровня глюкозы. Повышенное содержание липидов в скелетных мышцах способствует резистентности к инсулину и связанной с ней гиперинсулинемии, что сходно с процессами, происходящими при висцеральном ожирении [29|.

Таблица 1. Связь патологических изменений коагуляции, фибринолиза и состава липидов при диабете с повышенным риском сердечнососудистых заболеваний
1. Повышенные уровни в плазме липопротеидов очень низкой плотности, липопротеидов низкой плотности и липопротеида(а).
2. Снижение холестерина липоротеидов высокой плотности в плазме.
3. Повышенное окисление липопротеидов.
4. Повышенное гликозилирование липопротеидов.
5. Повышенное количество мелких компактных частиц липопротеидов низкой плотности.
6. Снижение активности липопротеинлипазы.
7. Повышенные уровни в плазме факторов VII и VIII.
8. Повышенные уровни фибриногена и ингибитора 1 активатора плазминогена.
9. Увеличение числа комплексов тромбин-антитромбин.
10. Пониженные концентрации антитромбина III, протеинов С и S.
11. Пониженные концентрация активаторов плазминогена и фибринолитическая активность

Эндогенная гиперинсулинемия может способствовать атеросклерозу посредством ряда механизмов. Высокие уровни инсулина стимулируют реакции, запускающие митоз, и повышают синтез ДНК в эндотелиоцитах и в гладких мышечных клетках сосудов [20-32]. Инсулин стимулирует синтез как эндотелина, так и ингибитора активатора плазминогена [21,33 J, оба из которых являются факторами развития атеросклероза. Представляется, что значительная часть влияния инсулина на процессы роста и перестройки (ремоделирования) в сердечно-сосудистой системе происходит посредством следующих механизмов: 1) действие на рецептор инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) в эндотелиоцитах/гладких мышечных клетках сосудов (ГМКС) [30, 32]; 2) стимуляция синтеза ИФР-1 в ГМКС [31, 33] или в сердце [33, 34] (опосредованный механизм). Инсулин и ИФР-1 структурно сходны, к ним имеются общие рецепторы, которые запускают сходные цепи реакций [32]. В отличии от инсулина, который не образуется в ткани сердечно-сосудистой системы и поэтому должен пройти сквозь эндотелий прежде, чем подействовать на ГКМС или на кардиомиоциты, ИФР-1 синтезируется самими этими клетками, и он поэтому с большей вероятностью действует посредством аутокринного/паракринного механизма [30-35]. Накапливается все больше данных о том, что усиленные экспрессия и синтез ИФР-1 играют важную роль в гиперплазии мезангия и в гипертрофии левого желудочка - оба этих признака характерны для диабета [30, 35]. Таким образом, представляется вероятным, что многие атеросклеротические и пролиферативные изменения, объясняемые гиперинсулинемией, происходят посредством воздействия на рецепторы к ИФР-1: либо непосредственно самим ИФР-1, либо опосредованно высокими концентрациями инсулина [32].

Нарушения коагуляции при диабете

У больных диабетом часто наблюдается повышенная предрасположенность к коагуляции [36-38] (таблица 1). Имеет место увеличение концентраций факторов коагуляции - таких, как ингибитора 1 активатора плазминогена, фактора фон Виллебранда (von Wiliebrand), фибриногена, фактора VII и комплексов тромбин-антитромбин, особенно в связи с патологией крупных и мелких сосудов и с плохим контролем гликемии [36-42]. Уровни этих факторов, особенно фибриногена, фактора VII и комплексов тромбин-антитромбин имеют ключевое значение для сохранения первоначального матрикса сгустка после превращения фибриногена в фибрин в месте повреждения эндотелия [4]. У людей с диабетом в плазме повышен уровень липопротеидов, особенно при плохом контроле гликемии [39, 40]. Ингибируя фибринолиз, повышенные уровни липопротеида(а) способны задержать тромболизис и способствовать прогрессированию бляшки [41]. При диабете наблюдается также нарушение процесса ослабления образования сгустка, а также ослабление фибринолиза [36-43). Например, концентрации антитромбина III и протеина С у больных с диабетом снижаются, особенно при плохом контроле гликемии, причем эти концентрации возрастают при нормализации уровня глюкозы и других метаболических показателей [41-43].

Патология тромбоцитов

Агрегация и адгезия тромбоцитов обычно усилены у больных диабетом как 1, так и 2 типа [4, 7, 44, 45] (таблица 2). Эти функциональные нарушения, как представляется, связаны со значительным повышением мобилизации внутриклеточного кальция в тромбоцитах, усилением оборота фосфоинозитида и фосфориляции легких цепей миозина [45-48]. При диабете мембраны тромбоцитов обладают повышенной текучестью, что, как считается, связано с соотношением холестерина и фосфолипидов в мембранах [44].

Таблица 2. Патология функции тромбоцитов при диабете.
1. Усиление адгезии тромбоцитов.
2. Усиление агрегации тромбоцитов.
3. Уменьшение выживаемости тромбоцитов.
4. Усиление образования в тромбоцитах простаноидов-вазоконстрикторов.
5. Уменьшение образования в тромбоцитах простациклина и других расширяющих сосуды простаноидов.
6. Нарушение гомеостаза дивалентных катионов в тромбоцитах (а именно, снижение [Mg2-] и повышение [Са2+]).
7. Повышенное неферментативное гликозилирование белков в тромбоцитах.
8. Пониженное содержание в тромбоцитах полифосфоинозитида (polyphosphoinositide).
9. Пониженное содержание в тромбоцитах образования окиси азота.
10. Повышенная фосфориляция легких цепей миозина в тромбоцитах.

Другой процесс, который, вероятно, ведет к повышению агрегации тромбоцитов, - это усиление гликозилирования белков в их мембранах [49]. Кроме того, дислипидемия, сопровождающая диабет, способствует агрегации этих клеток - как прямым, так и опосредованным образом [50].

Окислительный стресс (гликооксидация)

Образование в макрофагах интимы сердечно-сосудистой системы, в ГМКС и в кардиомиоцитах реактивных веществ с кислородом/свободных радикалов способствует окислительной модификации липидов и протеинов сердца и сосудов [51-53). Окисление, которое при диабете усилено [51-53], изменяет не только содержание фосфолипидов в липопротеидах низкой плотности (ЛНП), но также нарушает аминокислотные боковые цепи анолипопротеида В, что аналогично модификации, образующейся при ацетилировании [53] (таблица 3). Вследствие этого окисленные ЛНП (окси-ЛНП) распознаются не классическими рецепторами к ЛНП, а, так называемыми, рецепторами-мусорщиками мусора" усиливается за счет окисления ЛНП. После захвата пенистыми клетками нарушается распад окси-ЛНН, что ведет к дальнейшему накоплению этих веществ в клетках. Окси-ЛНП токсичны по отношению к эндотелиоцитам, они отрицательно влияют как на их структуру, так и на их функцию [51]. Окси-ЛНП усиливают адгезию циркулирующих моноцитов к поврежденному эндотелию и миграцию этих клеток в интиму сосудов [54-56]. Окси-ЛНП также стимулируют образование хемоаттрактантов, которые повышают интенсивность такой миграции.

Гдикозилирование (неферментативное присоединение глюкозы к белкам) изменяет структуру аполипопротеида В, который служит медиатором захвата ЛНП рецепторами [53]. Поэтому гликозилирование аполипопротеида В делает частицу ЛНП более атерогснной (таблица 3). Гликооксидированные ЛНП усиливают образование пенистых клеток, агрегацию тромбоцитов и адгезию молекул к эндотелию [53]. Гликооксидированные ЛНП также обладают иммуногенными свойствами, приводя к формированию комплексов антител и липопротеидов, которые в сравнении с обычными ЛНП в большей степени стимулируют образование пенистых клеток и усиливают агрегацию тромбоцитов.

Таблица 3.Изменения метаболизма за счет гликооксидации липопротеидов низкой плотности при диабете, значение этих изменений для сосудов.
1. Гликозилирование аполипопротеина В (апоВ) при диабете усиливается.
2. Гликозилирование апоВ уменьшает способность к распознаванию ЛНП классическими рецепторами.
3. Повышенный захват и ослабление распада в макрофагах, что способствует образованию пенистых клеток.
4. Повышенное накопление/ковалентное связывание в стенках сосудов.
5. Стимуляция образования иммунных комплексов.
6. Повышенная цитотоксичность по отношению к клеткам стенок сосудов.
7. Повышенная подверженность окислительному повреждению

Таблица 4. Патология эндотелия сосудов, связанная с диабетом.
1. Повышение в плазме уровня фактора фон Виллебранда.
2. Повышенные экспрессия, синтез и концентрации в плазме эндотелина- 1.
3. Пониженное высвобождение простациклина.
4. Пониженное высвобождение эндотелием фактора релаксации и уменьшенная реактивность по отношению к NO.
5. Нарушенная фибринолитическая активность.
6. Повышенная прокоагулянтная активность эндотелиоцитов.
7. Повышенное содержание тромбомодулина на поверхности эндотелиоцитов.
8. Нарушение расщепления плазминогеном гликозилированного фибрина.
9. Повышенные уровни конечных продуктов выраженного гликозилирования.
10. Повышенное образование аниона супероксида.
11. Повышенная проницаемость сосудов.
12. Нарушенная реактивность сосудов.

Гликооксидированные ЛНП, накопленные в интиме, имеют большую способность к соединению с белками окружающего матрикса посредством поперечных связей с участием глюкозы. После образования таких связей частицы ЛНП могут подвергаться еще более значительному гликозилированию и окислению [53].

Дисфункция эндотелия

Функциональная и анатомическая патология эндотелия обычно связана с диабетом (таблица 4). Как гипергликемия, так и дислипидемия способствуют дисфункции эндотелия [56-58]. Гипергликемия приводит к уменьшению образования окиси азота (NO) в эндотелиоцитах [50, 56, 58], возможно, путем активации протеинкиназы С в этих клетках. Такие изменения приводят к повышению выработки простагландинов-вазоконстрикторов, гликозилированных белков, молекул адгезии эндотелия и факторов роста тромбоцитов и сосудов, что в сумме повышает тонус сосудов и усиливает их проницаемость, а также пролиферацию и перестройку их структуры [56-59]. Дисфункция эндотелия также включает ускоренное слущивание эндотелия капилляров [58], ослабление межклеточных соединений [57], нарушение синтеза белков, а также нарушение экспрессии и образования гликопротеидов адгезии на эндотелиоцитах [56-59]. Это способствует прикреплению моноцитов и лейкоцитов, а также их миграции через эндотелий [57]. Кроме того, гипергликемия усиливает образование матрикса в эндотелиоцитах, что может приводить к утолщению базальной мембраны [60]. Она также вызывает повышение выработки ферментов, участвующих в синтезе коллагена [60], в частности, стимулирует синтез в эндотелиальных клетках коллагена IV и фибронектина [60]. Кроме того, гипергликемия задерживает репликацию эндотелиоцитов и способствует гибели клеток, отчасти путем усиления окислительных процессов и гликозилирования (гликооксидации) [56-60].

Диабет и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) у женщин

Диабет устраняет типичные, связанные с полом различия в частоте сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [50, 61, 62] и в частоте терминальной стадии почечной патологии [63]. В популяции Framinham, включавшей людей в возрасте 50-59 лет, диабет оказался большим фактором риска у женщин, чем у мужчин [61]. После поправки на связанные с диабетом артериальную гипертензию, дислипидемию и ожирение у женщин, риск тяжелых проявлений ишемической болезни сердца при диабете оказался в 2 раза выше, чем при отсутствии диабета [64]. По данным эпидемиологического исследования, проведенного в Калифорнии, у женщин смертность выше при сочетании ССЗ и диабета, чем при отсутствии диабета [64]. После поправок на другие факторы риска ССЗ, коэффициент риска составил при диабете 2,4 для мужчин и 3,5 для женщин [62,64]. Кроме того, женщины с диабетом имеют большую вероятность умереть от инфаркта миокарда, чем мужчины с диабетом или женщины без диабета [64, 65]. Таким образом, как представляется, диабет сводит на нет ту защиту против ССЗ, которая имеется у женщин до менопаузы [50, 66-69]. Не вполне понятен тот механизм, посредством которого диабет нейтрализует защитное действие женских половых гормонов против ССЗ. Один из недавно описанных механизмов [32, 50] заключается во взаимодействии между гипергликемией и эстрадиолом в отношении регуляции выработки NO в эндотелиальных клетках. Гипергликемия уменьшает образование NO в эндотелиоцитах сосудов [32, 50], медиатором которого выступает эстрадиол, что может способствовать ускорению развития атеросклероза у женщин с диабетом.

Диабетическое сердце

У многих людей с диабетом наблюдается диабетическая кардиомиопатия [70-72]. Эта патология характеризуется диастолической дисфункцией с удлинением диастолической релаксации и цитозольным удалением кальция [71-72]. Для диабетического сердца характерен фиброз миокарда, который может быть связан с нарушенным внутриклеточным метаболизмом NO и Са2+, а также с пролиферативными процессами, обусловленными действием инсулина и/или инсулиноподобного фактора роста [32, 70]. Другие факторы, которые часто сопровождают диабет, - это артериальная гипертензия и дислипидемия; как представляется, они ускоряют развитие диабетической кардиомиопатии [4, 70]. Наличие ишемической болезни сердца также, вероятно, утяжеляют эту форму кардиомиопатии [70]. Кроме того, гипергликемия играет основную роль в прогнозе ишемической болезни при диабете [73, 74]. В этой связи, при кислородном голодании миокард переключается от аэробного метаболизма жирных кислот к анаэробному метаболизму глюкозы [4,70]. Высокий уровень гормонов стресса повышает уровни свободных жирных кислот (СЖК), которые мешают проникновению глюкозы в миоциты, что еще более усиливает ишемию [4, 70, 75]. Эти явления могут объяснить повышенную смертность диабетиков от инфаркта миокарда [70-75].

Аналогия между диабетическим гломерулосклерозом и атеросклерозом

Много сходства наблюдается между функцией, а также структурой почечного клубочка и элементов сосудистого русла [30]. Эндотелиоциты выстилают и клубочек, и сосуды, а мезангиальные клетки - это модифицированные ГМКС, они образуются от тех же клеток-предшественников [30]. Эндотелиоциты и мезангиальные клетки составляют до 85% клубочковых клеток, оба эти вида клеток вырабатывают цитокины и факторы роста, которые действуют аутокринным/паракринным путем, как и в сосудах [30]. При диабете нарушена функция эндотелиоцитов и мезангиальных клеток, что, в частности, выражается в снижении выработки и высвобождения NO, а также простагландинов-вазодилататоров [8, 30]. И NO, и простагландины-вазодилататоры ослабляют рост/перестройку, обусловленные воздействием разнообразных факторов роста - таких, как ИФР-1, ангиотензин П, фактор роста из тромбоцитов, вазопрессин и эндотелин. Поэтому действие этих факторов роста при диабетическом гломерулосклерозе чрезмерно выражено [30, 32, 76-79].

Патофизиологические изменения при гломерулосклерозе и атеросклерозе аналогичны, и включают: пролиферацию/гипертрофию мезангия, накопление пенистых клеток, изменения внеклеточного матрикса, отложение аморфного осадка и прогрессирующий склероз [30]. Патология мезангиальных клеток, в том числе, их разрастание - это отличительный признак этого процесса. Разрастание мезангиальных клеток характеризуется гипертрофией/гиперплазией и чрезмерным образованием матрикса [30, 76-79]. Разрастание мезангиальных клеток, которое приводит к диффузному межкапиллярному склерозу, обычно развивается через 5-15 лет клинического течения диабета 1 типа [30, 76]. Нодулярный межкапиллярный склероз наблюдается у -25% людей с диабетическим гломерулосклерозом [30, 76].

Базальная мембрана - это специализированный слой из внеклеточного матрикса, который состоит из протеингликанов, коллагена IV типа, ламинена (laminen) и энтактина/нитогена (entactin/nitogen), которые в совокупности составляют ячеистую структуру [30]. Она в целом действует как сито, избирательно пропуская определенные вещества. Эта функция неуклонно угасает при диабете, что приводит к прогрессирующей протеинурии [30]. Неферментативное гликозилирование коллагена IV и ламинена базальной мембраны и образование поперечных связей между ними вызывает изменение ее ультраструктуры и потерю ею избирательности в пропускной способности [30]. Накапливаются конечные продукты неферментативного гликозилирования, которые связываются с мезангиальными клетками, что ведет к повышению образования фибронектина и других структурных белков. Таким образом, гипергликемия, способствуя неферментативному гликозилированию, приводит к развитию диабетического гломерулосклероза.

Особые направления лечения ССЗ и почечной патологии при диабете

Показано, что несколько новых оральных гипогликемических препаратов влияют на ткани сердечнососудистой системы таким образом, что могут смягчать проявления диабетических ССЗ. Тиазолидиндионы (Thiazolidinediones), как продемонстрировано в ряде исследований, уменьшают пролиферацию ГМКС и сократимость стенок сосудов [21, 80, 81]. Метформин (Metformin) способствует захвату глюкозы ГМКС в сочетании с аутофосфорилированием рецепторов к инсулину и ИФР-1 [82]. Эти эффекты могут вести к преодолению резистентности сосудов к действию инсулина и ИФР-1, которая наблюдается при диабете 2 типа [32]. Один из тиазолидиндионов - троглитазон (troglitazone) устраняет задержку диастолического расслабления в модели диабетической кардиомиоаптии [72]. Однако для того, чтобы доказать, что эти препараты влияют на смертность от ССЗ при диабете, необходимо провести проспективпые контролируемые исследования заболеваемости и смертности при их использовании.

Получена интригующая предварительная информация о том, что терапия ингибиторами ангионензин-превращающего фермента (АПФ) при ССЗ и патологии почек у больных диабетом, возможно, способна привести к положительным результатам. Полиморфизм гена АПФ связывают с ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда, гипертрофией левого желудочка и диабетической нефропатией [83-85]. Показано, что ингибиторы АПФ обладают рядом защитных эффектов против пролиферации и перестройки (ремоделирования) в сердечно-сосудистой системе [86, 87]. Однако необходимы клинические исследования по влиянию ингибиторов АПФ на смертность от ССЗ, чтобы определить, реализуется ли при этом их теоретическое защитное влияние на сосуды в снижении частоты ССЗ при диабете. Ангиотензин II - это мощный стимулятор гипертрофии мезангиальных клеток [30], поэтому неудивительно, что ингибиторы АПФ подавляют этот процесс, как и прогрессирование диабетического гломерулосклероза [88]. 5-летнее клиническое испытание терапии ингибиторами АПФ при диабете 2 типа на ранних стадиях диабетической нефропатии выявило долгосрочную стабилизацию функции почек и уровня протеинурии, причем этот эффект не зависел от степени снижения артериального давления [89]. Учитывая то, что у людей с диабетом в целом более атерогенные частицы ЛНП, более низкие уровни липоротеидов высокой плотности и повышенные концентрации триглицеридов, рекомендуется, чтобы они получали терапию по схеме вторичной профилактики для снижения уровней ЛНП до <100 мг/дл [90, 91]. В терапии могут сыграть определенную роль и антиоксиданты, способные противостоять выраженному окислительному стрессу, присущему диабету. Например, пробукол (probucol), один из антиоксидантных препаратов, уменьшает окисление ЛНП при диабете 2 типа. Применение в схеме лечения в течение 4 месяцев витамина С у пожилых больных с диабетом 2 типа привело к повышению уровня глютатиона и уменьшению концентрации ЛНП [93]. Инфузия витамина С в вены предплечья при диабете 2 типа приводит к улучшению вазодилататорной функции, связанной с эндотелием [94], что, вероятно, обусловлено немедленным очищением от свободных радикалов участием меди [95]. Эти чрезвычайно интересные данные говорят о необходимости проведения долгосрочных исследований по применению антиоксидантов при ССЗ. Наконец, у больных диабетом с диагностированным сопутствующими ССЗ представляется целесообразным лечение аспирином и, в особенности, отказ от курения. В самом деле, курение - это независимый фактор риска смерти при диабете, особенно у женщин, у которых риск смерти от ССЗ в два раза выше [96].